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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-12-03 17:59
摘要：兒童用藥研發(fā)困難是全世界面臨的難題。由于兒童用藥研發(fā)難度較大、研發(fā)成本高、周期長，同時(shí)兒童用藥服藥時(shí)間周期較短，與成人用藥的市場相比，市場回報(bào)較低，加劇了企業(yè)對(duì)兒童用藥研發(fā)不活躍的狀況。為了鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)，各個(gè)國家或地區(qū)通過諸多措施鼓勵(lì)兒童用藥的研發(fā)。本研究通過對(duì)美、歐、日、中等國家及地區(qū)為加快兒童用藥上市而制定的特殊政策、發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指南進(jìn)行歸納、匯總并分析，為中國兒童用藥研發(fā)者及政府法規(guī)政策后續(xù)的制定提供借鑒及參考。
目前，我國14 歲以下的兒童約2.5 億，占比約17.95%[1]。同時(shí)，國內(nèi)各類病患中兒童患病人數(shù)比例已超過20%。由于兒科臨床試驗(yàn)的實(shí)施難度較大，導(dǎo)致兒童用藥研發(fā)困難。同時(shí)兒童用藥的給藥時(shí)間周期短，與成人用藥的市場相比，市場回報(bào)較低，加劇了企業(yè)研發(fā)兒童用藥不活躍的狀況。兒童用藥研發(fā)困難是全世界面臨的難題。為了鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)，以美國為代表的發(fā)達(dá)國家通過立法逐步建立了較為完善的兒童用藥管理制度。盡管我國兒童用藥的政策立法起步較晚，但近年來通過制定、發(fā)布諸多鼓勵(lì)措施、相關(guān)技術(shù)指南，我國兒童用藥監(jiān)管水平取得了長足的進(jìn)步。本研究通過對(duì)各個(gè)國家及地區(qū)為加快兒童用藥上市而制定的特殊政策、發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指南進(jìn)行歸納、匯總并分析，為中國兒童用藥研發(fā)者及相關(guān)政府法規(guī)政策后續(xù)的制定提供借鑒及參考。
01 我國兒童用藥的發(fā)展現(xiàn)狀
我國已上市超過 3500 種化學(xué)藥品，但兒童專用藥占比卻不足10%[2]，許多藥品說明書上沒有兒童使用劑量，臨床實(shí)踐中很大部分是通過成人劑量折算出兒童使用劑量，安全性隱患較大，兒童專用藥匱乏的問題尤為突出。主要表現(xiàn)在以下幾方面。
首先，兒童藥品的規(guī)格和劑型少。截至2021 年2 月，我國共有157 790 個(gè)國產(chǎn)和進(jìn)口藥品，國產(chǎn)和進(jìn)口兒童專用藥數(shù)量約有3 334 個(gè)，僅占2.11%，兒童用藥遠(yuǎn)不能滿足治療需求[3]。其次，由于缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前兒童常用藥和市場上的常見藥品中，關(guān)于兒童用藥的用法、用量、藥物不良反應(yīng)等說明資料少，有關(guān)兒童用法、用量大都是在說明書中簡單提及“兒童按公斤體重或遵醫(yī)囑”，導(dǎo)致兒童用藥在臨床實(shí)際使用過程出現(xiàn)“劑量靠猜，分藥靠掰”的現(xiàn)狀。此外超說明書用藥、藥物濫用等現(xiàn)象也普遍存在，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加，對(duì)用藥兒童患者身心帶來未知的安全性風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅兒童用藥安全。
造成上述問題的原因是多方面的[4]。從市場角度來講，兒童用藥開發(fā)周期長、用藥劑型口味等都有特殊要求、生產(chǎn)和研發(fā)成本高、只針對(duì)兒童群體因而市場容量相對(duì)于成人藥物較小、投資回報(bào)率低。從藥物研發(fā)角度來講，兒童用藥又面臨著臨床試驗(yàn)實(shí)施難度大、對(duì)輔料有特殊的安全性要求等障礙，進(jìn)一步加重了兒童專用藥匱乏的情形。尤其是兒童用藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施，面臨著巨大的挑戰(zhàn)，一是由于倫理挑戰(zhàn)、研究方法、受試者招募難等因素，得不到足夠數(shù)量的樣本，尤其是血樣采集困難且樣品量少，使得開展兒童臨床試驗(yàn)的難度大幅增加。加之我國兒童多為獨(dú)生子女，且臨床試驗(yàn)受試者的保障機(jī)制尚不完善，絕大多數(shù)父母不愿意將孩子作為臨床試驗(yàn)受試者，同時(shí)又受限于研究者的經(jīng)驗(yàn)等，導(dǎo)致招募到兒童尤其是低齡兒童患者難上加難；二是兒童這一群體本身具有特殊生理特點(diǎn)：隨著生長發(fā)育，生理機(jī)能變化大，且機(jī)體各個(gè)器官系統(tǒng)功能尚未成熟。同一藥物在兒童人群體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為不僅與成人不同，而且不同年齡段之間的兒童，由于其生長、發(fā)育顯著差異，在疾病和機(jī)體方面也表現(xiàn)出差異。因此需要針對(duì)不同年齡段兒童開發(fā)專用的劑型和規(guī)格，這進(jìn)一步加劇了兒童臨床試驗(yàn)的復(fù)雜程度和實(shí)施難度。
基于以上情況可見，國家需要從藥品監(jiān)管層面出臺(tái)兒童用藥相關(guān)鼓勵(lì)措施和技術(shù)指南，以降低兒童用藥的開發(fā)成本、加快兒童用藥的上市速度。
02 各國加快兒童用藥上市的相關(guān)舉措
2.1 美國加快兒童用藥上市的相關(guān)舉措
2.1.1 立法
美國為了獲取更多的數(shù)據(jù)支持兒童用藥，先后制定了兩部兒童用藥相關(guān)法律：《兒科研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act，PREA)和《最佳兒童醫(yī)藥品法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA)[5-6]。在2012 年，這兩部兒童用藥法律已被《FDA 安全與創(chuàng)新法案》授權(quán)長期有效。在這之后，根據(jù)《FDA安全與創(chuàng)新法案》的相關(guān)條款，研究者應(yīng)在新藥研制的早期階段就遞交兒童用藥的初期研究計(jì)劃(initial Pediatric Study Plans，iPSP)，這一條款旨在研制成人用新藥的同時(shí)，盡早考慮未來能否適用于兒童，并根據(jù)計(jì)劃同步開展兒童用藥試驗(yàn)[7]。自兒童用藥相關(guān)法案立法至2022 年6 月，已有996 種藥品的說明書新增了兒童用藥信息[8]，成效顯著。
此外，依據(jù)《FDA 食品安全現(xiàn)代化法》(Food And Drug Administration Moderization Act，F(xiàn)DAMA)規(guī)定，兒童適應(yīng)證新藥的獨(dú)占期為6 個(gè)月[9]。并依據(jù)BPCA，美國國會(huì)對(duì)其中的兒童適應(yīng)證獨(dú)占權(quán)條款(505A)做了以下重要修改，以進(jìn)一步激勵(lì)兒童用藥的開發(fā)。
①已過專利期藥物(off-patent)的兒童適應(yīng)證研究也適用于激勵(lì)范圍。
② FDA 聯(lián)手國家衛(wèi)生研究院(National Institution of Health，NIH)指導(dǎo)兒童用
藥的開發(fā)，由NIH 定期更新需要進(jìn)一步研究的兒童用藥或兒童適應(yīng)證的“優(yōu)先目錄”。
③開展新生兒研究項(xiàng)目。
④成立兒科治療辦公室(Office of Pediatric Therapeutics)，負(fù)責(zé)倫理和藥物上市后的安全性問題。
⑤要求兒科研究結(jié)果向公眾公開。
截至2007 年，NIH 合計(jì)搜集了6 批兒童用藥優(yōu)先目錄[10]，之后沒有再更新過。
2.1.2 設(shè)置兒童用藥專屬審評(píng)機(jī)構(gòu)
2.1.2.1 兒科治療辦公室
根據(jù) BPCA 的要求，美國國會(huì)批準(zhǔn)成立了兒科治療辦公室，以保證兒童可獲得創(chuàng)新的、安全及有效的藥物[11]。在法律授權(quán)下，兒科治療辦公室的主要職責(zé)包括以下方面。①與FDA 的科學(xué)專家合作，幫助確保兒童用藥研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施符合當(dāng)前的科學(xué)原則，為醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)、審查和決策提供信息。②幫助確保兒童只參加科學(xué)必要且符合倫理的臨床研究。③與國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，幫助確保世界各地的兒童參與符合國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，以免不必要地重復(fù)兒科臨床試驗(yàn)。④協(xié)調(diào) FDA 的兒科咨詢委員會(huì)(pediatric advisory committee，PAC)，以獲得有關(guān)兒科研究的科學(xué)、臨床、技術(shù)和政策問題的獨(dú)立專家建議。⑤協(xié)調(diào)PAC 對(duì)某些面向兒童銷售的醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行兒童安全審查。⑥通過鼓勵(lì)和支持FDA 的醫(yī)療產(chǎn)品中心，促進(jìn)為新生兒和嬰兒開發(fā)安全有效的醫(yī)療產(chǎn)品。⑦與整個(gè)機(jī)構(gòu)合作，認(rèn)定罕見兒科疾病，以鼓勵(lì)開發(fā)針對(duì)罕見兒科疾病的新醫(yī)療產(chǎn)品。
兒科治療辦公室每個(gè)月與歐洲、日本、加拿大和澳大利亞等國家的相關(guān)部門召開兒童用藥審評(píng)會(huì)議，通過國際合作解決兒科臨床試驗(yàn)和安全性問題，進(jìn)一步提升兒童用藥的研發(fā)成功率。
2.1.2.2 兒科咨詢委員會(huì)(PAC)
PAC 是2004 年應(yīng)國會(huì)要求設(shè)立的，是FDA 正式的咨詢委員會(huì)之一。PAC在一系列事項(xiàng)上對(duì)FDA 提供建議[12]，包括：新藥上市許可、新生物制品上市許可和其他法規(guī)要求的兒科研究；兒科研究的優(yōu)先次序，兒科臨床試驗(yàn)的倫理、設(shè)計(jì)及分析；某些兒童用藥標(biāo)簽的修訂等；根據(jù)BPCA 或PREA，評(píng)估產(chǎn)品的不良事件報(bào)告及其他安全性問題，處理FDA 管理產(chǎn)品的其他兒科問題或者爭議；審查兒童參與的研究等。
2.1.2.3 兒科審評(píng)委員會(huì)(Pediatric Review Committee，PeRC)
PeRC 是根據(jù)2007 年《食品藥品管理修正案》(Food and Drug AdministrationAmendments Act，F(xiàn)DAAA)要求成立的，由藥品和生物制品審評(píng)機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)，為FDA關(guān)于兒童用藥審評(píng)的質(zhì)量與一致性提供支持。PeRC 負(fù)責(zé)評(píng)估的范圍包括[13]：兒童用藥研究書面請(qǐng)求；根據(jù)書面請(qǐng)求進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果；確定是否推薦授予獨(dú)占期；與其他審評(píng)部門協(xié)商評(píng)估兒童用藥研究計(jì)劃及其延期或者豁免申請(qǐng)；為公開兒童用藥研究及標(biāo)簽變更的某些信息提供咨詢等。PeRC 每周都召開高效率的咨詢會(huì)議，為兒童用藥的有關(guān)信息(如兒童用藥的研發(fā)計(jì)劃、評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)方案)提供咨詢意見。
2.1.3 設(shè)立兒童用藥優(yōu)先審評(píng)通道
為了加快藥品上市，F(xiàn)DA 制定了一系列的政策，并出臺(tái)了相關(guān)指南。針對(duì)新藥和生物制品上市申請(qǐng)(NDA 和BLA)的策略包括：快速通道、突破性療法、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)4 種情況。
其中優(yōu)先審評(píng)相關(guān)指南中明確規(guī)定：按照505A 要求的兒科研究報(bào)告提出的標(biāo)簽說明，變更補(bǔ)充申請(qǐng)屬于優(yōu)先審評(píng)審批的情形[14]，這進(jìn)一步加快了兒童用藥上市審評(píng)審批的進(jìn)度。
2.1.4 出臺(tái)技術(shù)指南
截至2022 年6 月，F(xiàn)DA 已出臺(tái)兒童用藥相關(guān)指南24 個(gè)(見表1)，涵蓋了藥物研發(fā)各環(huán)節(jié)，以指導(dǎo)兒童用藥的臨床開發(fā)。
2.1.5 強(qiáng)化兒童用藥上市后監(jiān)管
FDA 開創(chuàng)性地將兒童用藥上市后監(jiān)管與市場獨(dú)占鼓勵(lì)政策綁定，在鼓勵(lì)兒童用藥開發(fā)的同時(shí)，強(qiáng)化兒童用藥的上市后監(jiān)管。該制度要求額外獲得6 個(gè)月市場獨(dú)占期的兒童用藥，必須在獲得獨(dú)占權(quán)起1 年內(nèi)向FDA 報(bào)告所有不良反應(yīng)信息，以加強(qiáng)兒童用藥的上市后監(jiān)管[15]。
2.2 歐洲加快兒童用藥上市的相關(guān)舉措
2.2.1 立法
2007 年1 月27 日，歐盟針對(duì)兒童用藥設(shè)立《兒童用藥管理?xiàng)l例》(The PediatricRegulation，PR)。根據(jù)該條例，自2008 年7 月26 日起，所有新藥申請(qǐng)必須提交兒童用藥研發(fā)計(jì)劃(Pediatric Investigation Plan，PIP)，自2009 年1 月26 日起，新適應(yīng)證、新處方、新劑型的補(bǔ)充申請(qǐng)也必須包括兒童用藥研制計(jì)劃[16]。
PIP 的基本要求與美國的iPSP 相一致。歐盟要求申請(qǐng)者在成人的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)束就遞交PIP，以促使兒童藥物研發(fā)計(jì)劃從一開始就成為整個(gè)藥物研發(fā)計(jì)劃的一部分。并且要求在提交上市申請(qǐng)前，與歐洲藥品管理局(EMA)進(jìn)一步溝通PIP 的實(shí)施情況。
完成了兒童研究的新藥通過集中程序申請(qǐng)?jiān)跉W盟上市，即使兒童研究的結(jié)果未達(dá)到預(yù)期設(shè)定，該藥物獲批上市后均可獲得額外補(bǔ)充的6 個(gè)月的專利保護(hù)期[17]。EMA 旨在通過該措施鼓勵(lì)更多的新藥開展兒童研究。即使是藥物專利已過期，仍然適用該鼓勵(lì)措施。
同時(shí) EMA 還通過減免兒童用藥上市后1 年之內(nèi)的相關(guān)申請(qǐng)的費(fèi)用，進(jìn)一步鼓勵(lì)企業(yè)開展兒童相關(guān)研究活動(dòng)。
2.2.2 設(shè)置兒童用藥專屬評(píng)審機(jī)構(gòu)
EMA 內(nèi)部設(shè)立了具有專業(yè)知識(shí)和能力的科學(xué)委員會(huì)以評(píng)估用于兒童的藥品研發(fā)，即兒科委員會(huì)(Pediatric Committee，PDCO)。與人用藥品委員會(huì)(Committeefor Medicinal Products for Human Use，CHMP)一樣，PDCO 直接隸屬于EMA。
PDCO 主要負(fù)責(zé)兒科研究計(jì)劃的科學(xué)評(píng)估和批準(zhǔn)，以及相關(guān)的豁免和延期。PDCO 需要考慮參與研究的兒童患者或整個(gè)兒科人群潛在的重要治療利益，包括否決不必要的研究。此外，還要避免因兒科人群的研究導(dǎo)致延誤醫(yī)藥產(chǎn)品用于其他人群的許可時(shí)間[18]。PDCO 主要職責(zé)包括以下方面。①評(píng)估收到的任何醫(yī)藥產(chǎn)品的PIP，決定豁免和延期，并提出意見。②評(píng)估上市許可申請(qǐng)是否符合商定的PIP 和生成的任何數(shù)據(jù)，對(duì)藥物的質(zhì)量、安全性或者療效給出意見。③建立對(duì)兒科人群研究有專長的研究者與研究中心的歐洲網(wǎng)絡(luò)，為EMA 提供科學(xué)支持和建議。④協(xié)助制定與實(shí)現(xiàn)《兒科藥品管理?xiàng)l例》目標(biāo)有關(guān)的文件。⑤應(yīng)EMA 局長或歐盟委員會(huì)的要求，就與兒童用藥相關(guān)的任何問題提供建議。⑥在審評(píng)藥品時(shí)，PDCO 應(yīng)考慮到擬定的任何研究是否有望滿足兒科人群的治療需求和(或)為其帶來顯著的治療益處。在會(huì)議討論時(shí)，PDCO 應(yīng)盡力達(dá)成科學(xué)共識(shí)；如果無法達(dá)成這樣的共識(shí)，則應(yīng)通過符合大多數(shù)成員立場的意見。該意見應(yīng)提到不同的立場及其依據(jù)的理由，并向公眾公布。⑦PDCO 在咨詢歐盟委員會(huì)、各個(gè)成員國以及有關(guān)方面之后，列出兒科人群不同適應(yīng)證治療需求的藥品清單[19]，并定期更新，以促使企業(yè)能發(fā)現(xiàn)拓展業(yè)務(wù)的機(jī)會(huì)。
2.2.3 聯(lián)合多方機(jī)構(gòu)開展兒科行動(dòng)計(jì)劃
2018 年3 月份，EMA 和歐盟委員會(huì)聯(lián)合制定了兒科行動(dòng)計(jì)劃，以促進(jìn)兒童用藥的開發(fā)[20]，并在2020 年進(jìn)行了更新。這一計(jì)劃包括5 個(gè)主題領(lǐng)域：確定兒科醫(yī)療需求；加強(qiáng)決策者的合作；確保及時(shí)完成PIP；改進(jìn)PIP 申請(qǐng)的處理；提高兒童用藥的透明度。通過在不同主題開展的一系列活動(dòng)促進(jìn)兒童用藥的開發(fā)。具體計(jì)劃的實(shí)施見表2。
2.2.4 加強(qiáng)兒童藥品上市后的藥物警戒
2006年，歐盟制定了《兒童用藥藥物警戒指南》(Conduct of pharmacovigilancefor medicines used by the pediatric population)[21]。該指南要求藥品上市許可持有人及監(jiān)管部門對(duì)已上市兒童適應(yīng)證藥物、兒童適應(yīng)證相關(guān)的臨床試驗(yàn)及超適應(yīng)證應(yīng)用于兒童人群的藥物進(jìn)行藥物警戒。2009 年5 月，在歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫(EudraVigilance)的技術(shù)上，歐盟針對(duì)兒童安全用藥的監(jiān)管啟動(dòng)了兒童用藥警戒行動(dòng)[22]。
2.3 日本加快兒童用藥上市的相關(guān)舉措
與歐美不同，日本并沒有針對(duì)兒童用藥制定專門的法律。但日本厚生勞動(dòng)省(Ministry of Heath, Labour, and Welfare，MHLW)通過其他激勵(lì)措施如設(shè)立兒童用藥監(jiān)管小組、征集臨床急需兒童用藥并制定急需兒童用藥研發(fā)程序等一系列措施，促進(jìn)臨床試驗(yàn)并激勵(lì)制藥企業(yè)對(duì)兒童用藥開展研發(fā)與生產(chǎn)。
2.3.1 設(shè)立兒童用藥監(jiān)管小組
日本 MHLW 先后組織成立了“針對(duì)衛(wèi)生保健急需的未獲批準(zhǔn)藥品和標(biāo)簽外用藥開展調(diào)查的研究小組”及“兒童用藥療法研討會(huì)”，用于加快急需兒童用藥品種的上市速度，提高兒童用藥可及性[23]。
其中，前者是由未獲批準(zhǔn)藥品研究小組與兒童用藥研究小組重組而成。兒童用藥研究小組的任務(wù)是將藥物擴(kuò)展應(yīng)用于兒童，并收集日本和其他地區(qū)的標(biāo)簽外藥物使用數(shù)據(jù)，同時(shí)要求制藥公司對(duì)于批準(zhǔn)的兒童用藥進(jìn)行修訂和外包裝的修改說明。該小組還致力于收集和評(píng)估兒童用藥有效性和安全性的信息、針對(duì)兒科處方藥開展研究、為衛(wèi)生專家提供資料以改善兒童用藥環(huán)境。
MHLW 設(shè)立的“兒童藥物療法研討會(huì)”是根據(jù)國外特別是美國、歐洲等國家已被批準(zhǔn)且用于目前無法治療和預(yù)防的重大疾病的兒科治療的相關(guān)藥物采集的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)組織討論、形成報(bào)告后指導(dǎo)兒童用藥生產(chǎn)廠家進(jìn)行相應(yīng)適應(yīng)證的補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，從而讓此類藥品用于兒童重大疾病的預(yù)防和治療。
2.3.2 制定急需兒童用藥研發(fā)程序
MHLW 設(shè)立了臨床急需藥品特殊研發(fā)審批程序，其中針對(duì)臨床急需的兒童用藥品種，設(shè)定專門途徑，以激勵(lì)兒童用藥研發(fā)企業(yè)進(jìn)行開發(fā)，促進(jìn)臨床急需兒童用藥盡早上市。該程序先是由MHLW 急需藥物研究小組根據(jù)相關(guān)界定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床急需兒童用藥征集品種進(jìn)行評(píng)估，符合條件的將被納入臨床急需兒童用藥范圍。對(duì)于該范圍內(nèi)的藥物，MHLW 會(huì)要求未批準(zhǔn)藥物的相關(guān)申請(qǐng)者(如跨國藥企在日本的子公司)對(duì)在日本的未批準(zhǔn)藥物進(jìn)行開發(fā)研究，或者要求在日本上市的標(biāo)簽外適應(yīng)證藥物所有者對(duì)標(biāo)簽外適應(yīng)證進(jìn)行開發(fā)研究。如果在日本沒有相關(guān)申請(qǐng)者，則由MHLW 招募臨床試驗(yàn)申辦方開展臨床研究開發(fā)。
2.3.3 延長兒童用藥數(shù)據(jù)保護(hù)時(shí)間
日本《藥事管理法》規(guī)定新藥獲批上市后，需要在規(guī)定的再審查周期內(nèi)開展相應(yīng)的研究，藥品再審查結(jié)束后，仿制藥申報(bào)者只需驗(yàn)證藥品規(guī)格及試驗(yàn)方法，并進(jìn)行穩(wěn)定性、生物等效性等試驗(yàn)即可。再審查制度相當(dāng)于給予新藥市場獨(dú)占權(quán)。對(duì)于能夠提供證據(jù)標(biāo)簽顯示符合兒童年齡群體治療的產(chǎn)品，提供了6 個(gè)月到8 年的市場獨(dú)占權(quán)。日本(2000 年12 月第1324 號(hào)醫(yī)療器械通告)規(guī)定：因?yàn)樗幤吩賹彶檫^程中可能需要開展專項(xiàng)調(diào)查和臨床研究，申請(qǐng)兒童用藥劑量研究批準(zhǔn)，或藥品批準(zhǔn)后申請(qǐng)將藥品用于兒童而收集兒童用藥信息時(shí)，可一定程度上延長注冊(cè)有效期(再審查周期可能會(huì)延長至最長不超過10 年)[24—25]。
2.3.4 加強(qiáng)兒童用藥上市后用藥安全管理
為保證兒童的用藥安全，日本規(guī)定所有的學(xué)校都要設(shè)有專門的“學(xué)校藥劑師”。學(xué)校藥劑師有其重要的職責(zé)，包括：①針對(duì)在校兒童的突發(fā)病癥服藥進(jìn)行專業(yè)的指導(dǎo)并記錄用藥情況；②對(duì)學(xué)校保健室的藥品進(jìn)行日常安全管理并定期更新；③對(duì)學(xué)校衛(wèi)生進(jìn)行定期檢查與日常管理；④對(duì)實(shí)驗(yàn)室有毒藥物進(jìn)行妥善處理與保管。學(xué)校藥劑師同樣是經(jīng)過國家統(tǒng)一考試來確定的[26]。
2.4 中國加快兒童用藥上市程序的相關(guān)舉措
鼓勵(lì)開發(fā)兒童用藥一直是我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)長期以來的重點(diǎn)工作。近年來，我國越來越重視兒童用藥問題，國家政府部門已出臺(tái)一系列政策與規(guī)章，鼓勵(lì)兒童用藥的研發(fā)，加快適用于兒童的藥品上市。
2.4.1 中國加快兒童用藥上市的相關(guān)鼓勵(lì)措施
早在 2013 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局就開始呼吁并鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)研制兒童藥物。2014 年由原衛(wèi)生計(jì)生委、原國家食品藥品監(jiān)督管理局等六部委聯(lián)合制定了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，通過政府加強(qiáng)政策扶持，加快國內(nèi)兒童用藥審批，提高兒童用藥研發(fā)創(chuàng)新積極性[27]。
隨著中國藥品監(jiān)管改革的不斷深入以及《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》等上位法的修訂，我國更是將鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批的激勵(lì)措施寫入上位法中，并將“鼓勵(lì)兒童藥研發(fā)”部署為2022 年藥品注冊(cè)管理重點(diǎn)工作[28]。
2.4.2 成立兒童用藥專項(xiàng)領(lǐng)導(dǎo)小組
2021 年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(Center for Drug Evaluation，NMPA，以下簡稱“CDE”)組建兒童用藥專項(xiàng)領(lǐng)導(dǎo)小組，同時(shí)籌備組建了由各業(yè)務(wù)部門骨干組成的專項(xiàng)工作小組，深入科研單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)一線調(diào)研，全面了解兒童用藥實(shí)際需求和研發(fā)難點(diǎn)，針對(duì)研發(fā)中的實(shí)際困難進(jìn)行溝通指導(dǎo)，協(xié)調(diào)各方共同推動(dòng)兒童用藥研發(fā)進(jìn)程。
2.4.3 出臺(tái)兒童用藥開發(fā)相關(guān)技術(shù)指南
目前 CDE 已針對(duì)兒童用藥發(fā)布了12 項(xiàng)兒童用藥專項(xiàng)指導(dǎo)原則，涵蓋了藥代動(dòng)力學(xué)、藥物臨床試驗(yàn)、成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒童人群、真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)、藥學(xué)開發(fā)、臨床藥理、說明書撰寫等方面。相關(guān)技術(shù)指南一經(jīng)發(fā)布，CDE 就及時(shí)組織宣貫講座，為兒童用藥開發(fā)企業(yè)答疑解惑，通過全方位技術(shù)指導(dǎo)，促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)，加快產(chǎn)品上市。
2.4.4 跨部門合作開展已上市藥品說明書中兒童用藥信息規(guī)范化增補(bǔ)工作
CDE 與國家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京兒童醫(yī)院)簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，設(shè)立“上市藥品說明書中兒童用藥信息規(guī)范化項(xiàng)目”，利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)資源，采用真實(shí)世界研究方法，集中臨床專家力量，根據(jù)審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，研究制定建議修訂說明書的品種清單和具體修訂內(nèi)容，解決臨床用藥的燃眉之急。這項(xiàng)工作已取得顯著成效。2021 年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，批準(zhǔn)2 批共計(jì)8 個(gè)品種的藥品說明書增補(bǔ)兒童用藥信息，其中3 種為臨床常用的精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥，5 種為抗腫瘤藥[29]。此舉也是國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新監(jiān)管手段，以兒科臨床需求為導(dǎo)向，在充分論證的基礎(chǔ)上，采用前沿研究方法，基于兒科臨床實(shí)際用藥數(shù)據(jù)和合理利用真實(shí)世界證據(jù)，對(duì)已上市藥品說明書增加兒童用藥信息，確保臨床合理安全用藥。
2.4.5 對(duì)臨床急需的境外兒童罕見病新藥加快審評(píng)審批
2018 年6 月20 日，國務(wù)院常務(wù)會(huì)議確定，有序加快境外已上市新藥在境內(nèi)的上市審批。對(duì)治療罕見病的藥品和防治嚴(yán)重危及生命疾病的部分藥品簡化上市要求，可提交境外取得的全部研究資料等直接申報(bào)上市，監(jiān)管部門分別在3 及6個(gè)月內(nèi)審結(jié)。截至2022 年6 月30 日，已有53 個(gè)臨床急需境外新藥快速獲批上市，其中21 個(gè)產(chǎn)品獲批應(yīng)用于兒科患者，大大滿足了兒童罕見病患者的用藥需求。例如，2018 年批準(zhǔn)依庫珠單抗注射液用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和非典型溶血尿毒癥綜合征(aHUS)的兒童及成人患者；諾西那生鈉注射液于2019 年獲批用于治療5q 脊髓性肌萎縮癥患者；2020 年上市的阿加糖酶α 注射用濃溶液用于α-半乳糖苷酶A 缺乏癥(法布雷病)患者的長期酶替代治療；2021年獲批的布羅索尤單抗注射液適用于治療成人和1 歲以上兒童患者的X 連鎖低磷血癥(XLH)；同年達(dá)妥昔單抗β 注射液被批準(zhǔn)用于治療≥12 月齡的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者；2022 年通過了環(huán)孢素乳狀滴眼液用于治療4 歲及以上兒童和青少年的嚴(yán)重春季角結(jié)膜炎的上市申請(qǐng)。
2.4.6 藥品加快上市程序助力兒童用藥上市速度
新的《藥品注冊(cè)管理辦法》中明確有突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序、特別審批程序4 種藥品加快上市程序，從不同階段、不同方式加快具有臨床價(jià)值的藥品上市速度，其中優(yōu)先審評(píng)審批程序中更明確了符合兒童生理特征的兒童用藥藥品新品種、劑型和規(guī)格可以申請(qǐng)使用優(yōu)先審評(píng)審批程序 。對(duì)于納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的兒童用藥上市許可申請(qǐng)由常規(guī)許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限的200 個(gè)工作日縮短為130 個(gè)工作日，并在核查、檢驗(yàn)和核準(zhǔn)通用名環(huán)節(jié)，予以優(yōu)先安排，審評(píng)過程中可以滾動(dòng)提交技術(shù)資料，這些措施大幅鼓勵(lì)了企業(yè)研發(fā)兒童用藥的熱情，滿足了兒童用藥臨床需求。近年來，在利好政策的鼓勵(lì)下，兒童用藥納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的比例逐年增加，如圖1 所示，新《藥品注冊(cè)管理辦法》發(fā)布前年均有13%的優(yōu)先審評(píng)審批品種為兒童用藥，2020 年與2021 年兒童用藥優(yōu)先審評(píng)審批程序品種占比增長到了22%和40%，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、鎮(zhèn)痛及麻醉科用藥、抗腫瘤藥、呼吸系統(tǒng)及抗過敏藥的兒童用藥納入占全部優(yōu)先審評(píng)審批程序兒童用藥的50%(圖2)。
截至 2022 年6 月30 日，國家藥品監(jiān)督管理局已附條件批準(zhǔn)69 個(gè)品種，其中有5 個(gè)兒童用藥，分別為治療X 連鎖低磷血癥(XLH)的布羅索尤單抗注射液，以及抗腫瘤藥依馬利尤單抗注射液、普拉替尼膠囊、硫酸拉羅替尼膠囊、硫酸拉羅替尼口服溶液。已納入突破性治療藥物程序的279 個(gè)品種中有9 個(gè)兒童用藥，主要涉及三類藥物：抗腫瘤藥、抗病毒感染藥物、血液系統(tǒng)疾病藥物[重型再生障礙性貧血(SAA)、慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)、A 型血友病]，CDE 對(duì)納入突破性治療藥物程序的藥物優(yōu)先配置資源開展溝通交流，并加強(qiáng)對(duì)藥物研發(fā)過程中的指導(dǎo)，使企業(yè)少走彎路。
經(jīng)過不懈努力，我國兒童用藥藥品注冊(cè)申請(qǐng)和審評(píng)審批數(shù)量穩(wěn)步上升，研發(fā)上市時(shí)間明顯縮短。2021 年，全年共有47 個(gè)兒童用藥獲批上市，其中14 個(gè)產(chǎn)品通過優(yōu)先審評(píng)審批程序獲批，獲批數(shù)量明顯高于往年[30]。
03 關(guān)于我國后續(xù)兒童藥品相關(guān)政策的思考
中美歐日均針對(duì)兒童用藥匱乏且安全隱患多的挑戰(zhàn)制定了諸多鼓勵(lì)研發(fā)的措施。這些措施也快速起效，推動(dòng)了兒童用藥的研發(fā)。我國兒童用藥的研發(fā)目前還處于起步階段。為了進(jìn)一步鼓勵(lì)兒童用藥的研發(fā)，減少兒童用藥的安全隱患，同時(shí)結(jié)合我國國情，對(duì)國內(nèi)兒童用藥政策方面有以下幾點(diǎn)思考：
3.1 加強(qiáng)對(duì)兒童用藥研發(fā)的鼓勵(lì)力度
中美歐日均通過對(duì)兒童用藥給予額外的專利延長或數(shù)據(jù)保護(hù)等措施，延長兒童用藥的市場獨(dú)占期。我國對(duì)新藥實(shí)施專利補(bǔ)償?shù)闹贫纫言谧钚滦抻喌膶＠ㄖ羞M(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。建議后續(xù)探索通過專利延長或數(shù)據(jù)保護(hù)等制度對(duì)兒童創(chuàng)新藥給予一定的市場保護(hù)，以進(jìn)一步激發(fā)企業(yè)對(duì)兒童用藥的研發(fā)熱情。
3.2 強(qiáng)化兒童用藥上市后監(jiān)管
我國并未針對(duì)兒童用藥制定特殊的上市后監(jiān)管政策。而實(shí)際上，兒童作為特殊用藥人群，受臟器發(fā)育尚未完全等因素影響，對(duì)藥物更敏感、耐受性較差，更應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。因此針對(duì)兒科適應(yīng)證的藥品尤其是新藥，應(yīng)加強(qiáng)上市后監(jiān)管特別是不良反應(yīng)報(bào)告，可借鑒美國或日本的政策，將兒科適應(yīng)證新藥的上市后監(jiān)管與市場獨(dú)占鼓勵(lì)政策相結(jié)合，在獲批上市后的數(shù)據(jù)保護(hù)期內(nèi)，所有兒科適應(yīng)證新藥應(yīng)開展上市后安全性研究，并在年報(bào)中匯報(bào)研究結(jié)果。
3.3 統(tǒng)一兒童用藥說明書中關(guān)于不良反應(yīng)相關(guān)內(nèi)容
探索以兒童適應(yīng)證藥品為試點(diǎn)，建立藥品不良反應(yīng)信息公示平臺(tái)，并依據(jù)該平臺(tái)數(shù)據(jù)，建立年度兒童用藥的說明書修訂體系。統(tǒng)一仿制藥與參比制劑或原研制劑的說明書中關(guān)于不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等安全性信息，以進(jìn)一步提升兒童用藥的用藥安全。
來源：Internet
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