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FDA現(xiàn)場觀察報告：FDA 483表格詳解

嘉峪檢測網(wǎng) 2022-12-05 00:57

FDA有權隨時對生產(chǎn)FDA監(jiān)管產(chǎn)品的制藥公司進行檢查，并將其意見記錄在FDA 483表格上，通?？s寫為“483”。實際上，不僅是制藥公司，臨床試驗機構、醫(yī)療設備公司、CDMO，都可能隨時受到FDA 的隨機和例行檢查。 FDA 監(jiān)管食品、藥品、疫苗、醫(yī)療器械、化妝品和煙草產(chǎn)品。一家制藥公司所能承擔的最大風險之一，就是其產(chǎn)品質(zhì)量行為遭受FDA 的質(zhì)疑。當產(chǎn)品不能在美國銷售，尤其是拳頭產(chǎn)品（blockbuster drug）遭受影響時，這家制藥公司可能瞬間陷入困頓。

當 FDA 進行檢查時，他們可以提前提醒公司，也可能突擊出現(xiàn)。檢查結束后，F(xiàn)DA 會準備一份差異清單，并將發(fā)送FDA 483表格，然后可能根據(jù)檢查觀察結果發(fā)送警告信（所以FDA 483 表格不是警告信，兩者之間既有關聯(lián)，又是有區(qū)別的）。

483 表格對于受 FDA 監(jiān)管的公司來說非常重要。一個 483表可以準確地告訴公司哪些方面需要改進或糾正，以從偏離正軌的道路上重新回歸，并保持合規(guī)性。淡化解讀483 的內(nèi)容，或者更致命的是，不認真不完整地回應483的觀察結果，可能會產(chǎn)生代價昂貴的后果。有點類似足球比賽中對于裁判的口頭警告不以為然，依舊我行我素地毫無收斂，那就離紅黃牌不遠了。

調(diào)查人員對可能違反法規(guī)的觀察結果被記錄進483。根據(jù)FDA調(diào)查人員所做觀察的數(shù)量和嚴重程度，483可能會對被檢查的制藥公司或醫(yī)療設備制造商造成嚴重后果。收入損失是明面的影響，而改進合規(guī)流程所花費的時間，以及聲譽受損則是 483 表格和警告信潛在的災難性影響。

什么是 FDA 表格 483 觀察？

FDA表格483觀察，也稱為“inspectional observation”或“483 表”（也有“缺陷報告”的意譯稱呼），是FDA檢查人員在檢查過程中發(fā)現(xiàn)的任何潛在違規(guī)行為。483 表可能與公司的設施、設備、流程、控制、產(chǎn)品、員工實踐或記錄有關。

當調(diào)查人員觀察到違反《食品藥品和化妝品法案》及相關法案的任何情況時，在檢查結束時都向接受檢查的公司管理層發(fā)出FDA 483 表格。FDA檢察人員都受過專門的培訓，以確保483表中的每一項觀察記錄都明確、具體而且重要。當觀察到任何食品、藥物、設備或化妝品的質(zhì)量問題，或者正在準備、包裝或保存可能影響質(zhì)量從而導致?lián)p害患者（用戶）健康的產(chǎn)品時，F(xiàn)DA檢查人員就會在483表格上記錄下該項觀察。

FDA 483 表格的用途是什么？

483表的目的是通知公司管理層所觀察到的負面情況。檢查結束時，調(diào)查人員將提交483 表，并與公司高級管理層討論。在收到 483 表后，公司有 15 天的時間做出回應。FDA鼓勵公司以書面形式回應483 表，列舉出他們相對應的糾正措施計劃，然后迅速實施該這些糾正措施計劃。

483 表格并不是對違規(guī)行為的最終解釋，但它們代表著公司亟待關注和解決的問題。483 表的簽發(fā)可能會使公司損失數(shù)百萬美元。 483 表可以觸發(fā)培訓、重新設計、工藝實施和其他措施。發(fā)出 483表后，F(xiàn)DA 可能會認為受監(jiān)管機構存在嚴重違規(guī)行為，此時警告信就會發(fā)出。

FDA 483 表格對機構執(zhí)法有何影響？接下來會發(fā)生什么？

FDA 表格 483 并不構成對是否違反 FD&C 法案（聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案， Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）或其任何相關法規(guī)的最終決定。 FDA 483 表格、一份稱為機構檢查報告的書面報告、現(xiàn)場收集的所有證據(jù)或文件，以及公司做出的任何回應，都將被監(jiān)管機構列入最終的考慮范疇之中。FDA在考慮了所有這些信息之后，才會確定采取何種進一步行動來保護公眾健康。FDA的執(zhí)法流程序列如圖1所示：

FDA現(xiàn)場觀察報告：FDA 483表格詳解

圖1. FDA執(zhí)法流程圖（圖片來源：eleapsoftware.com）

483 觀察的最常見原因

未完全遵循程序

制藥行業(yè)必須建立標準操作程序 (SOP) 并及時更新它們，以提供合規(guī)、保證質(zhì)量和安全的證據(jù)。 SOP 記錄必須位于中心位置并可供調(diào)查人員隨時獲取。當員工沒有得到準確或最新的書面指示時，或者如果他們沒有明確遵守書面指示，錯誤和質(zhì)量問題肯定會發(fā)生。

對差異或故障的調(diào)查不力

需要徹底生產(chǎn)過程中的各類偏差 (deviations)，并記錄這些調(diào)查的結果。如果公司無法確定造成變差或者OOS的根本原因（root causes），而且沒有進行充分記錄，則 FDA 認為其內(nèi)部調(diào)查不完整。未能調(diào)查質(zhì)量事件可能會給制藥公司帶來各種后果。

缺少書面程序

FDA 的483觀察中經(jīng)常會記錄制藥公司缺少書面程序的問題。公司沒有遵循有關監(jiān)管行業(yè)的經(jīng)驗法則，也就是記錄所做的，按照記錄規(guī)定行為。許多公司都在管理和控制書面程序的問題上出現(xiàn)紕漏，因為這可能非常耗時并且需要付出額外的努力。如果各種偏差沒有得到及時、充分和有效的記錄，就不可能查明根本原因并采取適當?shù)募m正和預防措施（CAPA）。

數(shù)據(jù)完整性問題

數(shù)據(jù)完整性已成為生命科學行業(yè)的普遍問題。 FDA 和 WHO 最近發(fā)布了他們的數(shù)據(jù)完整性指南。這是一個常見問題，但很容易消除。FDA 在過去一年的檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性問題超過 125 次，例如數(shù)據(jù)在計算機系統(tǒng)中不安全的問題。公司必須保護電子或物理記錄。

清潔、消毒和維護

調(diào)查過程中經(jīng)常觀察到制造設施中的清潔問題。正確清潔和消毒設備對于獲得優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品至關重要。如果沒有制定和遵守設備的調(diào)整、清潔和其他維護計劃，F(xiàn)DA 可以提出意見。

環(huán)境監(jiān)測

許多公司沒有認真對待環(huán)境監(jiān)測，尤其是制造設施。但 FDA 對此非常重視，并希望對無菌設施進行環(huán)境監(jiān)測。必須在設施的所有分類區(qū)域制定和實施適當?shù)沫h(huán)境監(jiān)測計劃。環(huán)境監(jiān)測必須按照預定的時間間隔進行，并且這個監(jiān)測本身也應該受到監(jiān)測。

如何解決這些問題？

· 定期進行預防性模擬審核，以了解組織需要關注的重點。

· 遵循 CAPA（糾正和預防措施）計劃。此過程遵循模擬或真實檢查，以解決任何不合格情況的根本原因。

· 保持最新和準確的 SOP（標準操作程序）。 SOP旨在實現(xiàn)效率、質(zhì)量輸出和性能一致性，同時減少溝通不暢和不遵守行業(yè)法規(guī)的情況。

· 相應地保護和備份數(shù)字和物理記錄。

· 對制造設施和質(zhì)量控制實驗室中發(fā)生的每一次不合規(guī)格、不合趨勢、事件偏差或故障的事件進行調(diào)查。每個失敗的批次或測試都要徹底調(diào)查根本原因，即使該批次未放行分發(fā)時也應如此。

· 保持所有設施和設備的適當清潔、衛(wèi)生和維護。

· 執(zhí)行適合行業(yè)的環(huán)境監(jiān)測。

收到 FDA 483 表觀察后該怎么做

如果收到了 FDA 483 表觀察，需要高度重視小心處理。在檢察員離開機構之前，必須與檢查員一起審查該文件。應該透徹理解觀察結果，以及需要的改正措施。

在檢查員離開之前，應務必：

· 了解所記錄的觀察結果并確保其準確性

· 了解 FDA 發(fā)出觀察背后的更廣泛的信息

· 識別并討論觀察中的任何錯誤

· 提問

· 展示對適用法規(guī)的認識

· 必要時咨詢法律顧問

公司應在 15 天內(nèi)發(fā)送書面回復，否則 FDA 將無需在決定后續(xù)行動時考慮公司的回復。提交書面回復后，F(xiàn)DA 將審查 483 表觀察結果、企業(yè)檢查報告和回復。FDA將使用此信息來確定要采取的進一步行動。

警告信

在簽發(fā) 483 表格且檢查員完成機構檢查報告后，監(jiān)管機構可能會發(fā)出警告信 (這并不取決于公司是否做出書面回復，當然不做書面回復可能會收到警告信)。當發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量存在嚴重違規(guī)行為時，上級主管部門在審查完意見后可以發(fā)出警告信。警告信明確表示，公司必須采取行動糾正問題，并為該組織的行為方式提供了指示和時間表。

FDA 483 表格和警告信有什么區(qū)別？

483 表格是通知公司可能存在違規(guī)行為的通知，而警告信是該通知的嚴重升級。公司必須在收到 483 表和警告信后 15 天內(nèi)應以書面形式回復 FDA。

483表格不是對違規(guī)行為的最終裁定，它們是需要緊急解決的問題，而警告信是當質(zhì)量和合規(guī)性被認為不可接受時發(fā)出的官方缺陷信。并非所有 483 項觀察結果都會產(chǎn)生警告信，但公司必須做出回應并且必須愿意遵守 FDA 規(guī)定。

來源：藥研

FDA現(xiàn)場觀察報告：FDA 483表格詳解

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