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古代經(jīng)典名方，是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。2016年頒布的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》指出，“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時(shí)，可以僅提供非臨床安全性研究資料”，將古代經(jīng)典名方開發(fā)及注冊審評的法律地位進(jìn)行明確。

2018年，國家中醫(yī)藥管理局會(huì)同國家藥監(jiān)局制定《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》。2020年，國家藥監(jiān)局發(fā)布《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》，將“按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”列為3.1類新藥。后續(xù)頒布的《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（25首方劑）》《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）和《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑說明書撰寫指導(dǎo)原則（試行）》，為古代經(jīng)典名方開發(fā)提供了注冊路徑和研究指導(dǎo)，推進(jìn)其從政策引導(dǎo)向成果轉(zhuǎn)化深入。

不過，經(jīng)典名方研發(fā)中的劑量換算、本草考證、炮制方法及制劑工藝等關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍面臨諸多難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。以炮制方法為例，《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》100首中明確標(biāo)示出炮制方法的有84首，涉及91味藥材。其中，“炙法”炮制的方劑共31首，但記載炮制內(nèi)容僅為“炙”“蜜炙”或“醋炙”，未對炙法炮制的時(shí)間、火候等作出明確規(guī)定。此外，經(jīng)過千年的演化應(yīng)用，古代飲片炮制方法與現(xiàn)代方法存在較大差別，如何確定處方藥味炮制方法是經(jīng)典名方研發(fā)中的難點(diǎn)。

《指導(dǎo)原則》提出了4項(xiàng)基本原則和7項(xiàng)主要內(nèi)容。在明確古代經(jīng)典名方的處方組成、藥材基原等關(guān)鍵信息的前提下，研究的核心在于如何保證制劑與臨床使用湯劑物質(zhì)基礎(chǔ)的基本一致，從而保證有效性和安全性，這也是3.1類新藥能夠免臨床試驗(yàn)直接申報(bào)上市許可申請的基本出發(fā)點(diǎn)。在這個(gè)核心指引下，以基準(zhǔn)樣品為關(guān)鍵橋梁，加強(qiáng)藥材源頭控制，研究明確物質(zhì)基礎(chǔ)在藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、中間體和制劑之間的傳遞規(guī)律，據(jù)此建立全過程的質(zhì)量控制體系，才能保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控且與基準(zhǔn)樣品一致，才能將經(jīng)典名方成功開發(fā)為現(xiàn)代藥物制劑，發(fā)揮經(jīng)典名方新的臨床優(yōu)勢。

加強(qiáng)藥材源頭控制

經(jīng)典名方開發(fā)鼓勵(lì)使用優(yōu)質(zhì)藥材，產(chǎn)地應(yīng)在道地產(chǎn)區(qū)和/或主產(chǎn)區(qū)中選擇，一般應(yīng)針對不少于3個(gè)產(chǎn)地總計(jì)不少于15批次藥材的質(zhì)量進(jìn)行研究分析。在實(shí)際研究中，通常應(yīng)考慮全國各地臨床實(shí)際使用藥材的情況，收集多產(chǎn)地多批次的藥材進(jìn)行藥材質(zhì)量研究。例如，在“苓桂術(shù)甘湯”的研究中，通過產(chǎn)地調(diào)研，每味藥材均至少在5個(gè)產(chǎn)地采收，其中部分藥材收集30批次以上，基原、藥用部位、采收期、產(chǎn)地初加工均與古籍記載相符。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果，結(jié)合關(guān)鍵信息中產(chǎn)地考證及資源評估，兼顧產(chǎn)地多樣性，固定藥材產(chǎn)區(qū)，并在2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥材-飲片-基準(zhǔn)樣品-中間體-制劑的相關(guān)性研究結(jié)果，增加了高效液相色譜（HPLC）特征圖譜指標(biāo)和主要指標(biāo)成分的含量限度范圍，并用于處方中各味藥材的質(zhì)量控制。

建立飲片炮制工藝規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

飲片炮制規(guī)格需系統(tǒng)梳理古今發(fā)展脈絡(luò)，明晰歷代主流炮制方法，根據(jù)其炮制目的選取與其原方本意最接近的炮制方法執(zhí)行。如《金匱要略》中記載的苓桂術(shù)甘湯中使用的是甘草，而后世部分版本如《千金翼方》等記載的苓桂術(shù)甘湯中使用的是甘草（炙）。古籍資料顯示，使用蜜對藥材進(jìn)行炮制約在唐宋時(shí)期出現(xiàn)，而將其應(yīng)用于甘草并廣泛使用可能在明清時(shí)期?！督饏T要略》成書于漢代，根據(jù)記載當(dāng)時(shí)很可能并沒有對甘草進(jìn)行蜜制的方法，所以《千金翼方》記載的苓桂術(shù)甘湯中使用的甘草（炙），極大可能并不是如今所用的蜜炙甘草，而是炒甘草。結(jié)合臨床醫(yī)家對于生、炙甘草藥性的認(rèn)識(shí)及應(yīng)用，炒甘草和蜜炙甘草均有補(bǔ)脾益氣、燥濕祛痰止咳、調(diào)和諸藥的功效，分析其“散痰飲”功效會(huì)減弱。因此，依據(jù)《金匱要略》苓桂術(shù)甘湯中甘草的記載及苓桂術(shù)甘湯的臨床應(yīng)用，確定苓桂術(shù)甘湯中使用不經(jīng)蜜制及炒制的甘草飲片，與2020年公布的《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》一致。

藥材經(jīng)過炮制成為飲片，飲片的質(zhì)量直接關(guān)系到基準(zhǔn)樣品和復(fù)方制劑的質(zhì)量。為了更好地了解飲片與藥材之間的相關(guān)性，了解炮制工藝對飲片質(zhì)量的影響，通常以確定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的不少于15批次的藥材進(jìn)行飲片制備，通過建立指標(biāo)成分含量測定項(xiàng)、指紋/特征圖譜，并結(jié)合法定標(biāo)準(zhǔn)形成處方飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研究過程中，需要特別關(guān)注指標(biāo)選擇對體現(xiàn)關(guān)鍵工藝過程的重要意義。例如，熟地黃在炮制的過程中，梓醇成分會(huì)發(fā)生分解，同時(shí)產(chǎn)生新的化學(xué)成分，通過建立藥材及飲片的指紋圖譜，可以明確地辨識(shí)出藥材炮制前后的成分變化，也能用來判斷熟地黃炮制工藝的批間一致性；對于含糖量較高的藥材，在炮制過程中，常伴隨5-羥甲基糠醛的產(chǎn)生，通過對該成分的控制，也可以反映出飲片炮制工藝的規(guī)范性及質(zhì)量的一致性。

重視基準(zhǔn)樣品的“四性”

基準(zhǔn)樣品充分體現(xiàn)了經(jīng)典名方的物質(zhì)基礎(chǔ)，具備傳承性、追溯性、代表性和一致性四個(gè)方面的特性。傳承性是指基準(zhǔn)樣品的制備方式，需要與考證后的傳統(tǒng)制備工藝一致；追溯性是指其制備全過程，從藥材、飲片至基準(zhǔn)樣品的制備，均嚴(yán)格控制，有章可循；代表性是指基準(zhǔn)樣品充分體現(xiàn)了古代經(jīng)典名方臨床應(yīng)用的物質(zhì)特點(diǎn)；一致性是指復(fù)方制劑物質(zhì)基礎(chǔ)與基準(zhǔn)樣品要保持基本一致。在明確關(guān)鍵信息的前提下，須經(jīng)過充分研究藥材、飲片質(zhì)量，以古法為依據(jù)優(yōu)化基準(zhǔn)樣品制備工藝，并建立能反映以上“四性”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證基準(zhǔn)樣品穩(wěn)定、質(zhì)量可控。

《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》中苓桂術(shù)甘湯用法用量為“以水1200毫升煎煮，煮取600毫升，分三次溫服”，但無詳細(xì)工藝制法的表述?？稻壦帢I(yè)在《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》基礎(chǔ)上，結(jié)合具體情況，研究確定了炮制、前處理、煎煮、濾過、濃縮、干燥等制備方法和工藝參數(shù)，工藝穩(wěn)定可控。

康緣藥業(yè)在研究制備甘姜苓術(shù)湯基準(zhǔn)樣品時(shí)，飲片按照《中國藥典》四部通則中藥材和飲片取樣法取樣，按照分層隨機(jī)化分組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，排除人為因素對樣品質(zhì)量影響，制備30余批次基準(zhǔn)樣品研究確定干膏率范圍。在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，結(jié)合適應(yīng)癥、處方組成、制備工藝、藥用物質(zhì)的理化性質(zhì)，在深入研究的基礎(chǔ)上根據(jù)30余批次基準(zhǔn)樣品的實(shí)際情況，制定了基準(zhǔn)樣品的性狀；針對各藥味可被水提取的化學(xué)成分，建立了以對照藥材及對照品為參考的所有處方藥味的薄層鑒別項(xiàng)；依據(jù)基準(zhǔn)樣品在不同極性溶劑中浸出物的量及批間差異，建立具有控制意義的醇溶性浸出物；在全譜化學(xué)成分分析結(jié)果基礎(chǔ)上建立具有控制意義的指紋圖譜及含量測定項(xiàng)，對指紋圖譜中的共有峰進(jìn)行了指認(rèn)，并采用相似度不低于0.9進(jìn)行控制。含量測定限度范圍除1批次離散偏大外，均符合±30%的技術(shù)指導(dǎo)要求；對離散的1批次進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥材含量較15批次藥材平均結(jié)果稍偏大，故加強(qiáng)了藥材的含量控制。

確保制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致

如何做到復(fù)方制劑既保持古代經(jīng)典名方的“原汁原味”，又符合現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展及現(xiàn)狀，是古代經(jīng)典名方開發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是業(yè)界討論和爭議的焦點(diǎn)。筆者認(rèn)為，采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，以基準(zhǔn)樣品為核心，對藥材、飲片、中間體、制劑開展相關(guān)性研究，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，建立全過程控制體系，是突破這一難點(diǎn)的可行路徑。根據(jù)研究實(shí)踐，可從以下幾個(gè)方面開展研究。

一是工藝設(shè)計(jì)要保持與傳統(tǒng)制備工藝基本一致。采用水煎煮作為提取工藝進(jìn)行研究和產(chǎn)業(yè)化放大；對于古方中列明的先下、后下、文火、武火的，則需要仔細(xì)開展工藝設(shè)計(jì)和參數(shù)優(yōu)化，找尋差異化內(nèi)容，使注冊申報(bào)工藝能夠充分體現(xiàn)古方煎煮的特點(diǎn)，真正做到“原汁原味”；對于含有以揮發(fā)性成分為主要活性成分藥味的經(jīng)典名方，在復(fù)方制劑研究時(shí)，也應(yīng)從“一碗湯”的角度進(jìn)行制劑制備方案的制定，若從基準(zhǔn)樣品中能夠檢測到揮發(fā)性成分，且滿足檢出限的，應(yīng)在制劑工藝研究中，設(shè)計(jì)揮發(fā)油單獨(dú)提取的工藝，并經(jīng)過制劑技術(shù)加入，更好地重現(xiàn)基準(zhǔn)樣品的物質(zhì)組成。

二是注重全過程質(zhì)量傳遞規(guī)律研究。采用多成分含量測定、指紋/特征圖譜等理化指標(biāo)，評價(jià)大生產(chǎn)批次藥材、飲片、中間體、制劑的相關(guān)性，并與基準(zhǔn)樣品對應(yīng)工藝過程進(jìn)行對比，說明質(zhì)量傳遞的一致性，根據(jù)研究結(jié)果確定藥材、飲片、中間體、制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和質(zhì)控指標(biāo)，合理確定其指標(biāo)的波動(dòng)范圍。

三是加強(qiáng)制藥過程工藝參數(shù)精細(xì)化控制。隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，多功能提取設(shè)備的應(yīng)用大大提高了生產(chǎn)效率。如果簡單地以常用煎煮條件進(jìn)行生產(chǎn)和工藝控制，可能難以做到和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量基本一致。研究表明，在基準(zhǔn)樣品工藝基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代制藥裝備的性能特點(diǎn)，圍繞關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通過系統(tǒng)的工藝參數(shù)放大研究，對制藥過程參數(shù)進(jìn)行精細(xì)控制，進(jìn)而確定制劑制備工藝，能夠保證質(zhì)量均一、穩(wěn)定，并與基準(zhǔn)樣品的物質(zhì)基礎(chǔ)基本一致。

在國家藥品監(jiān)管部門和中醫(yī)藥界的共同努力下，越來越多的研究單位和制藥企業(yè)正在布局和開展對古代經(jīng)典名方的開發(fā)。隨著相關(guān)研究的持續(xù)推進(jìn)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的積累，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過程質(zhì)量控制理念將會(huì)在古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑產(chǎn)業(yè)化中得到更多的重視和應(yīng)用?；诠πС煞秩旱娜^程質(zhì)量控制模式以及智能制造技術(shù)將助力古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制水平的提升，實(shí)現(xiàn)在現(xiàn)代制藥技術(shù)體系下生產(chǎn)出與經(jīng)典名方物質(zhì)基礎(chǔ)、臨床功效基本一致的中藥復(fù)方制劑，進(jìn)一步弘揚(yáng)古代經(jīng)典名方的臨床價(jià)值，使古代經(jīng)典名方在現(xiàn)代展現(xiàn)出新的生命力，推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展。