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嘉峪檢測網(wǎng) 2023-02-11 05:58
藥廠無菌制劑車間使用的自動配料系統(tǒng)，主要由濃配罐、稀配罐、無菌儲罐、緩沖罐、管道以及 PLC 控制系統(tǒng)組成，用于無菌藥品的溶解、配制。配料系統(tǒng)是無菌制劑生產(chǎn)過程中最關(guān)鍵的工序，為下一工序提供符合要求的中間體，是產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證。文章通過對自動配料系統(tǒng)性能測試相關(guān)技術(shù)進行研究，測試設(shè)備稱重、攪拌均勻度、在線清洗（CIP）以及在線滅菌（SIP）等功能，并進行稱重、核黃素和生物挑戰(zhàn)性等檢查，考察其性能測試方法的可靠性和有效性，不斷完善系統(tǒng)自身的性能測試方法，提高無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，保障用藥安全。
藥液的配制是指灌裝前將原輔料和溶劑混合的過程，無菌制劑的產(chǎn)品分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品，而非最終滅菌產(chǎn)品作為高風(fēng)險的品種，其配制過程，則需要盡可能的采取措施，防止污染和交叉污染，采用具備自動清洗和自動滅菌功能的自動化配料系統(tǒng)進行無菌藥品的配制，可以有效降低微生物污染的風(fēng)險，符合 GMP 的要求。
無菌制劑車間的自動配料系統(tǒng)，位于車間的 C 級潔凈區(qū)，是無菌藥品生產(chǎn)過程中最關(guān)鍵工序配料所使用的設(shè)備，為下一工序提供符合質(zhì)量要求的中間體。按照無菌藥品工藝規(guī)程完成該配料過程，是產(chǎn)品質(zhì)量有保證的前提，而自動配料系統(tǒng)安裝完成后，需對該系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝、運行以及性能等測試，性能測試則作為整個過程中的重中之重。本文側(cè)重研究自動配料系統(tǒng)的性能測試方面，設(shè)計了數(shù)項測試技術(shù)，驗證其壓力保持、升降溫速度、稱重功能、攪拌功能、在線清洗（CIP）以及在線滅菌（SIP）等功能，通過測試數(shù)據(jù)結(jié)果證明該自動配料系統(tǒng)能夠按照既定工藝完成藥品的配制工序，提高了無菌藥品中間體的質(zhì)量。
Part1 自動配料系統(tǒng)描述及工作原理
自動配料系統(tǒng)主要用于藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的配制過程，主要由濃配罐、稀配罐、無菌儲罐、緩沖罐、管道以及PLC 控制系統(tǒng)組成，整套系統(tǒng)具有精密采水定容、系統(tǒng)在線CIP 和 SIP、吹干保壓等功能，系統(tǒng)的排水口具有隔斷排水裝置，防止滅菌后冷卻形成的負壓倒吸，稀配罐按工藝進行定容，經(jīng)過藥液過濾器過濾暫存罐，可以在暫存罐對其進行無菌取樣。在取得灌裝機供液信號后，將藥液經(jīng)除菌過濾器過濾后壓入緩沖罐，供灌裝機灌裝藥液。
以上自動配料系統(tǒng)的配料罐均采用不銹鋼 SUS316L，罐體設(shè)有夾套，可加熱、冷卻或保溫。內(nèi)表面采用鏡面拋光，無衛(wèi)生死角，全封閉的設(shè)計確保物料始終處在隔離狀態(tài)下。封頭均經(jīng)旋壓加工，攪拌裝置采用衛(wèi)生級機械密封，接口采用 ISO 標(biāo)準(zhǔn)快裝卡箍式，均符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備配有 CIP清洗噴頭、視鏡、法蘭式快開人孔等裝置，溶解罐、精配罐和暫存罐均配有無菌空氣呼吸器、稱重模塊。自動配料系統(tǒng)的工作原理，首先是在濃配罐進行藥液配制，然后在稀配罐按藥品工藝進行定容，藥液經(jīng)過除菌過濾器過濾至無菌儲罐（可在無菌儲罐對其進行無菌取樣），在取得灌裝機供液信號后，最終將藥液經(jīng)除菌過濾后壓入緩沖罐，供灌裝機灌裝藥液，其稀配罐和無菌儲罐均配置無菌空氣呼吸器和稱重模塊，并配有 CIP 清洗噴頭，可通過視鏡進行觀察，其法蘭式快開人孔裝置可提供物料的進入。
Part2 性能測試部分
1 材料與設(shè)備
材料與試劑：注射用水、嗜熱脂肪桿菌芽孢生物指示劑、核黃素。儀器與設(shè)備：電子秤、黑光燈、溫度驗證探頭、可見分光光度計、生化培養(yǎng)箱。
2 測試方法
壓力保持效果測試
壓力保持效果測試，是為了確認(rèn)自動化配料系統(tǒng)在運行或者停止的狀態(tài)下，對其進行加壓，使系統(tǒng)內(nèi)部和外部環(huán)境完全隔離，測試其壓力保持的效果，看是否能杜絕交叉污染和安全隱患。
（1）測試步驟：①手動對配料系統(tǒng)進行加壓至 0.15 MPa～0.20 MPa（采用壓縮空氣加壓）；②加壓完成后，確認(rèn)所有排污閥門、過濾器閥門等處于關(guān)閉狀態(tài)；③記錄各閥門壓力傳感器上的初始壓力；④待時間經(jīng)過 24 h 以上，記錄各個閥門上壓力表讀數(shù)。
（2）判定標(biāo)準(zhǔn)：保壓應(yīng)能持續(xù) 24 h 以上，壓力應(yīng)能持續(xù)保持正壓，且壓力變化值應(yīng)不能超過 0.04 MPa。
（3）試驗結(jié)果：壓力保持測試結(jié)果如表 1 所示。
由表 1 可以看出，罐體經(jīng)過三次 24 h 的壓力保持測試，壓力變化值均未超過 0.04 MPa 的標(biāo)準(zhǔn)值，說明該配料系統(tǒng)在規(guī)定時限內(nèi)能保持正壓，能有效防止外界污染氣體進入該系統(tǒng)造成污染的后果，該測試方法有效。
濃配罐升降溫速度及恒溫效果測試
在系統(tǒng)自動模式下運行過程中，通過濃配罐罐體夾套升降溫測試，考察其溫度是否在要求范圍內(nèi)，檢查其升降溫以及恒溫效果是否符合要求。
（1）測試步驟。①濃配罐采集注射用水 300 L，模擬工藝溶解步驟，攪拌 80 min；②對罐體夾套通入蒸汽，記錄初始溫度及罐體溫度達到 80℃的時間；③罐體維持 80℃，記錄通入蒸汽保持罐體 80℃的時間；④對罐體通入冷凍水，記錄罐體從 80℃下降到 60℃的時間。
（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。罐體應(yīng)能保持工藝所需溫度（80℃）30 min；罐體升溫、降溫所需時間應(yīng)小于 30 min。
（3）試驗結(jié)果。升降溫速度及恒溫效果檢查結(jié)果如表 1 所示。
由表 1 可以看出，罐體的升降溫速度均在合格范圍內(nèi)，且罐體能保持工藝所需溫度，說明罐體升降溫及恒溫性能測試符合要求。
稱重功能測試
通過采用標(biāo)準(zhǔn)砝碼對稀配罐進行稱量準(zhǔn)確度測試，考察其稱重偏差是否在合格范圍內(nèi)。
（1）測試步驟：①對稀配罐稱重模塊數(shù)值調(diào)零；②在稀配罐內(nèi)逐個增加標(biāo)準(zhǔn)砝碼（每個 20 kg）至 120 kg，并從顯示屏讀出每次稱重模塊累計重量；③取讀數(shù)與砝碼累加重量進行比較，計算稱重偏差。
（2）判定標(biāo)準(zhǔn)：稱重偏差應(yīng)≤±0.5%。
（3）測試結(jié)果：稱重功能測試結(jié)果如表 2 所示。
通過三次測試數(shù)據(jù)表明，稀配罐稱重測試數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)砝碼之間偏差均在合格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，測試方法有效、準(zhǔn)確。
攪拌均勻度測試
藥液配制過程中，由于藥液有粘稠性，不同的攪拌速度下其溶解過后均勻度也不盡相同，為了考察濃配罐的攪拌均勻度，可以設(shè)置不同的轉(zhuǎn)速，如 75%、100%、125%，以相似性質(zhì)的物料代替藥液加入至濃配罐中，待攪拌均勻后，可在罐內(nèi)不同部位取樣檢測，通過考察攪拌均勻性，來檢測該攪拌系統(tǒng)是否達到攪拌均勻的要求。
（1）檢測方法如下。
①于濃配罐內(nèi)加入 3 kg 牛血清蛋白，并加入 300 L 注射用水稀釋成每 1 mL 含 10 mg 的溶液。
②分別設(shè)置轉(zhuǎn)速 45 r/min、60 r/min 和 75 r/min 進行攪拌，各攪拌 20 min。
③攪拌結(jié)束后，分別于罐體內(nèi)部的上、中、下層以及每層的左、中、右各取一個點的樣品進行蛋白質(zhì)含量檢查，并計算蛋白質(zhì)含量 RSD 值。
（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。
在罐體不同攪拌速度下，不同位置各個取樣點蛋白質(zhì)含量 RSD 應(yīng)≤2.0%。
（3）試驗結(jié)果。
蛋白質(zhì)含量測試結(jié)果如表 3 所示。
通過測試數(shù)據(jù)表明，45 r/min 轉(zhuǎn)速下，蛋白質(zhì)含量 RSD為 4.53%，結(jié)果不符合測試要求，但 60 r/min 和 75 r/min 轉(zhuǎn)速下，含量 RSD 分別為 1.98%和 1.41%，結(jié)果符合要求，說明設(shè)備可采用 60 r/min 的速度進行攪拌，此攪拌速度下藥液可充分?jǐn)噭颉?/span>
在線清洗（CIP）檢測
通過在罐體內(nèi)部噴灑核黃素，啟動自動配料系統(tǒng)進行噴淋沖洗，采用黑光燈（365 nm）進行觀察是否有明顯黃色熒光，來考察自動配料系統(tǒng)經(jīng)過自動清潔程序后，是否清潔完全，無異物殘留。
（1）檢測方法。
①取核黃素適量，配成 0.2 g/L 的溶液，分別噴灑于濃配罐、稀配罐、過濾器、緩沖罐內(nèi)表面，并確保罐體內(nèi)表面可被均勻噴灑；
②用黑光燈（365 nm）進行檢查，確定有明顯的黃色熒光；
③待罐體干燥 1h 后，啟動自動配料系統(tǒng)在線清洗（CIP）程序，清洗后，用黑光燈進行檢查。
（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。
按在線清潔程序進行清潔后，設(shè)備內(nèi)部在黑光燈下應(yīng)無熒光。
（3）試驗結(jié)果。
在線清洗（CIP）測試結(jié)果如表 4 所示。
通過檢測數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過自動配料系統(tǒng)在線清洗過后，均無觀察到熒光存在，說明系統(tǒng)清潔完全，可按既定清潔程序進行清洗罐體。
在線滅菌（SIP）檢測
由于無菌產(chǎn)品的特殊性，自動配料系統(tǒng)在經(jīng)過配液、清洗過后，需要對系統(tǒng)進行在線滅菌（SIP）操作，以去除微生物，防止微生物的滋生影響藥品質(zhì)量。設(shè)置系統(tǒng)滅菌溫度121℃，滅菌 30 min，采用溫度驗證探頭對自動配料系統(tǒng)滅菌程序進行監(jiān)測，并進行生物挑戰(zhàn)性試驗，可確保系統(tǒng)經(jīng)過在線滅菌程序后，證實充分殺死細菌，保障藥品生產(chǎn)過程。
（1）檢測方法。
①采用無線溫度探頭與有線溫度探頭結(jié)合的方式，將探頭放置于罐體及管路不同位置，且溫度探頭盡可能安放在低溫點。
②取嗜熱脂肪桿菌芽孢生物指示劑放置于溫度探頭位置處進行生物挑戰(zhàn)性試驗。
③啟動在線滅菌程序，并對溫度進行監(jiān)測。
（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。
①溫度探頭溫度均≥121℃。
②最低 F0 值應(yīng)≥12。
③生物指示劑陽性對照試驗應(yīng)呈正反應(yīng)。
④滅菌后的生物指示劑經(jīng)過培養(yǎng)后應(yīng)呈負反應(yīng)（即無菌、培養(yǎng)基無顏色變化）。
（3）試驗結(jié)果。
在線滅菌殺滅細菌測試結(jié)果如表 6 所示。
通過測試數(shù)據(jù)表明，系統(tǒng)在線滅菌過程后，各檢測點溫度均大于 121℃，滅菌 F0 值均大于 12，且生物挑戰(zhàn)性試驗結(jié)果均為負反應(yīng)，說明系統(tǒng)性能檢測合格，符合驗收要求，通過該測試項目，可以準(zhǔn)確反映系統(tǒng)滅菌效果，為下一批次產(chǎn)品的生產(chǎn)提供無菌保障。
Part3 結(jié)論
通過對自動配料系統(tǒng)性能測試技術(shù)的研究，其測試結(jié)果完全符合要求，證明了該測試技術(shù)的可靠性和有效性，并由此說明該性能測試方案是合乎日常生產(chǎn)實際的。然而，系統(tǒng)的性能測試方法通常不止上述這幾項測試方法，技術(shù)人員還可以從中開發(fā)更多測試項目，完善自動配料系統(tǒng)的性能測試方法，從而發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)運行過程中存在的問題，減少由于系統(tǒng)自身問題存在的缺陷，保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。
參考文獻
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[3] 馬義嶺，郭永學(xué)，王云寶，等.制藥設(shè)備與工藝驗證[M].北京: 化學(xué)工業(yè)出版社，2019.
來源：制藥工藝與裝備
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