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摘要

 

目的：

 

建立纈沙坦片溶出度的測(cè)定方法。

 

方法：

 

以磷酸鹽緩沖液（pH 值6.8）1 000 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，經(jīng)30 min 時(shí)取樣，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法在250 nm 處測(cè)定吸光度，按外標(biāo)法計(jì)算纈沙坦片的溶出度。通過(guò)耐用性、濾膜吸附實(shí)驗(yàn)、線性與范圍、溶液穩(wěn)定性、精密度試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)等試驗(yàn)研究，對(duì)纈沙坦片的溶出方法進(jìn)行驗(yàn)證。

 

結(jié)果：

 

該溶出方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果良好。纈沙坦溶液質(zhì)量濃度在1.61～17.71 mg·L-1內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=3.17×10-2x-0.6×10-3，r=0.999 9；方法的回收率、精密度、重復(fù)性符合要求，供試溶液在12 h 內(nèi)穩(wěn)定。

 

結(jié)論：

 

本方法能準(zhǔn)確測(cè)定纈沙坦片的溶出度，控制纈沙坦片的質(zhì)量。

 

關(guān)鍵詞

 

藥劑學(xué)；溶出度；漿法；紫外-可見(jiàn)分光光度法；纈沙坦片；驗(yàn)證

 

正文

 

纈沙坦是由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)的降壓藥，口服藥品包括40、80、160、320 mg 四種規(guī)格，纈沙坦是一種高選擇性Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體（AT1 受體）拮抗劑，具有良好的抗高血壓作用，其通過(guò)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）特異性阻斷達(dá)到控制血壓的效果，其降血壓療效和耐受性已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證明[1-2]。

 

口服固體制劑的溶出行為的考察是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。在仿制藥研發(fā)中，溶出度試驗(yàn)為處方及工藝的開(kāi)發(fā)提供方向，也是預(yù)測(cè)仿制藥生物等效性的有效手段，還是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的重要手段之一[5]。

 

由于纈沙坦在水中溶解度小，溶出是限制其體內(nèi)吸收的主要過(guò)程，所以建立溶出度的測(cè)定方法，使其準(zhǔn)確反映產(chǎn)品質(zhì)量，有利于控制和提高纈沙坦仿制藥質(zhì)量，提升其體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率。

 

作者主要對(duì)160 mg 規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行溶出度的方法學(xué)研究，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請(qǐng)尊重勞動(dòng)成果，注明來(lái)源于凡默谷公眾號(hào)。

 

1 儀器與材料

 

UV2300 紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（上海天美科學(xué)儀器有限公司），RC8MD 溶出儀（天大天發(fā)科技有限公司），XSE205 電子天平、FE-20 pH 計(jì)（梅特勒-托利多儀器有限公司）。

 

纈沙坦片（規(guī)格160 mg，華北制藥股份有限公司，批號(hào)XS1405001、XS1405002、ZS1405003)，纈沙坦對(duì)照品,（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100651-201203)，纈沙坦參比制劑(規(guī)格160 mg，瑞士諾華制藥有限公司，批號(hào)B8292YX)。

 

磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉（分析純，北京化工廠），水為純化水（華北制藥股份有限公司）。

 

2 方法與結(jié)果

 

2.1 溶出度方法的確定

 

纈沙坦片收載于《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版二部及《美國(guó)藥典》USP39 版[6-9]中，兩者規(guī)定的溶出度檢測(cè)方法均為以磷酸鹽緩沖液（pH 值6.8）1 000 mL 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，經(jīng)30 min 時(shí)取樣，照紫外分光光度法在250 nm 處測(cè)定吸光度，按外標(biāo)法計(jì)算溶出度[8-9]。

 

可見(jiàn)，該方法為大家所公認(rèn)，所以纈沙坦片的溶出度研究仍采用該方法。

 

2.1.1 溶出介質(zhì)的制備

 

pH 值6.8 磷酸鹽緩沖液：取磷酸二氫鉀3.60 g 和磷酸氫二鉀三水合物5.37 g，加水適量振搖使溶解，加水稀釋至1 000 mL，搖勻，即得。

 

2.1.2 對(duì)照溶液的制備

 

取纈沙坦對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加溶出介質(zhì)溶解并制成每1 mL 中約含16 μg 的溶液。

 

2.1.3 供試溶液的制備

 

取溶出介質(zhì)1 000 mL，置于溶出杯中，共6 杯。

 

設(shè)定溫度為37 ℃，開(kāi)啟儀器。取供試品6 片，分別投入6 個(gè)溶出杯中，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，啟動(dòng)儀器，計(jì)時(shí)，經(jīng)30 min 取樣，取樣體積為5 mL，立即過(guò)濾，精密量取澄清濾液適量，用溶出介質(zhì)稀釋制成每1 mL 約含纈沙坦16 μg的溶液，即得。

 

2.1.4 測(cè)定方法

 

照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在250 nm 處測(cè)定供試與對(duì)照溶液的吸光度，按照外標(biāo)法以吸光度計(jì)算溶出度。

 

2.1.5 結(jié)果判定

 

計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%。

 

2.2 溶出度的檢測(cè)方法研究

 

2.2.1 線性關(guān)系考察

 

取纈沙坦對(duì)照品約8 mg，置于250 mL 量瓶中，用pH 值6.8 磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照儲(chǔ)備液；精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液1、2、4、6、8、10 和11 mL，分別置于20 mL量瓶中，加pH 值6.8 磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為線性溶液。

 

纈沙坦溶液質(zhì)量濃度在1.61～17.71 mg·L-1 內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=3.17×10-2x-0.6×10-3，r=0.9999，Y 軸截距為100%響應(yīng)值的0.012%，不大于2.0%，響應(yīng)因子的RSD 值為1.8%，不大于2.0%，結(jié)果見(jiàn)表1。

 

 

2.2.2 精密度試驗(yàn)

 

按“2.1.2”條配制1 份纈沙坦對(duì)照溶液，連續(xù)測(cè)定6 次，吸光度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.11%，說(shuō)明精密度良好，結(jié)果見(jiàn)表2。

 

 

2.2.3 濾膜吸附試驗(yàn)

 

取溶出液適量，分別采用過(guò)濾和離心的方式進(jìn)行處理后測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出度。取溶出液適量，采用轉(zhuǎn)速為4 000 r·min 離心5 min，取上清液用溶出介質(zhì)稀釋成每1 mL 約含纈沙坦16 μg的溶液，作為高速離心法制備溶液。

 

另取溶出液適量，經(jīng)0.45 μm 濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)稀釋成每1 mL 約含纈沙坦16 μg 的溶液作為濾膜過(guò)濾液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在250 nm 處測(cè)定供試溶液與對(duì)照溶液的吸光度。

 

過(guò)濾法和高速離心法結(jié)果基本一致，說(shuō)明濾膜對(duì)本品無(wú)吸附，結(jié)果見(jiàn)表3。

 

 

2.2.4 回收率試驗(yàn)

 

配制限度濃度（16 mg·L-1）的50%、80%和110%的供試溶液各3 份，分別測(cè)定其含量，將實(shí)測(cè)值與理論值比較，計(jì)算回收率。稱(chēng)取混合空白輔料16 mg，共9 份，分別置于1 000 mL 量瓶中，分成3 組，每組3 份，稱(chēng)取纈沙坦對(duì)照品約8.0、12.8 和17.6 mg 各3 份，精密稱(chēng)定，分別置上述1 000 mL 量瓶中，加pH 值6.8 磷酸鹽緩沖液溶解，過(guò)濾。

 

照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在250 nm處測(cè)定吸光度。本品平均回收率為99.6%，結(jié)果在98.0%～102.0%之間，9 個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）為0.6，小于2.0%，說(shuō)明本法回收率良好，準(zhǔn)確度高，結(jié)果見(jiàn)表4。

 

 

2.2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

 

取供試品適量，以pH 值6.8 磷酸鹽緩沖液1 000 mL 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，依法操作，經(jīng)30 min 時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，濾液于室溫條件下放置，于0、1、2、4、6、10 和12 h精密量取濾液適量，用溶出介質(zhì)稀釋制成每1 mL 含16 μg 的溶液后取樣測(cè)定。照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在250 nm 處測(cè)定吸光度。

 

結(jié)果供試溶液室溫放置的吸光度的RSD 值為0.22%，不大于2.0%。說(shuō)明此溶液在室溫條件下12 h 內(nèi)穩(wěn)定，結(jié)果見(jiàn)表5。

 

 

2.2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

 

取樣品6 片，按照“2.1”條中的溶出度方法測(cè)定，每杯樣品分別取樣6 次，分別過(guò)濾測(cè)定，各片樣品溶出度6 次測(cè)定結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均不大于2.0%，說(shuō)明方法重復(fù)性良好，結(jié)果見(jiàn)表6。

 

 

2.2.7 中間精密度試驗(yàn)

 

由不同分析人員，不同時(shí)間使用不同的儀器對(duì)同一批樣品進(jìn)行測(cè)試，樣品溶出度平均結(jié)果的偏差不大于5.0%，說(shuō)明方法中間精密度良好，結(jié)果見(jiàn)表7。

 

 

2.2.8 耐用性試驗(yàn)

 

2.2.8.1 溶出條件的耐受性試驗(yàn)

 

考察溶出介質(zhì)體積的變化約±5%，溶出溫度變化±0.5 ℃、轉(zhuǎn)速相對(duì)值變化±5 r·min-1，進(jìn)行測(cè)定時(shí)溶出度的變化情況。

 

耐用性各條件項(xiàng)下的溶出數(shù)據(jù)的RSD 值為0.42%，小于2.0%，耐用性良好，結(jié)果見(jiàn)表8。

 

 

2.2.8.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的耐用性試驗(yàn)

 

改變本品的檢測(cè)波長(zhǎng)（250±2）nm，照紫外-可見(jiàn)分光光度法進(jìn)行測(cè)定，耐用性各條件項(xiàng)下的溶出數(shù)據(jù)的RSD 值為0.185%，小于2.0%，耐用性良好，結(jié)果見(jiàn)表9。

 

 

2.2.9 溶出均一性試驗(yàn)

 

取自制樣品（批號(hào)XS1405001）6 片，根據(jù)“2.1”條中的溶出度方法，分別在5、10、15、20、30 和45 min 取樣，測(cè)定各樣品的溶出曲線，確定其溶出均一性。樣品在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出RSD 分別為1.8%、1.1%、1.0%、0.94%、0.93%和0.81%，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表10。

 

 

結(jié)果表明，在pH值6.8 介質(zhì)中的本品溶出批內(nèi)均一性良好。

 

2.2.10 溶出重現(xiàn)性試驗(yàn)

 

取中試樣品XS1405001、ZS1405002、ZS1405003 三批次供試品及上市品B8292YX，每批取6 片，于5、10、15、20、30 和45 min 時(shí)吸取溶出液適量，測(cè)定溶出量，結(jié)果表明產(chǎn)品溶出重現(xiàn)性良好，與上市品相似。

 

 

3  結(jié)論

 

在《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版二部及《美國(guó)藥典》USP39 中，纈沙坦片均采用紫外可見(jiàn)分光光度法測(cè)定溶出度。

 

作者根據(jù)兩藥典規(guī)定的溶出條件，采用紫外分光光度法建立了纈沙坦片溶出度的體外分析方法，并系統(tǒng)的進(jìn)行了方法學(xué)研究，驗(yàn)證結(jié)果表明，該方法專(zhuān)屬性、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確度、耐用性均符合要求，為體外溶出度的檢測(cè)提供科學(xué)合理的試驗(yàn)方法。

 

參考文獻(xiàn)

 

詳見(jiàn) 中國(guó)藥劑學(xué)雜志 2019 年9 月第17 卷 第5 期