前言
化藥口服固體制劑的工藝步驟中，混合工藝的粉體混合均勻度是工藝考察中的關(guān)鍵步驟，混合均勻度的合格與否直接影響制劑的質(zhì)量，如何使混合物料的混合均勻度滿足生產(chǎn)需求，確保每個(gè)單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，是實(shí)現(xiàn)成品含量均勻的前提。
1、常用混合設(shè)備比較
目前在國(guó)內(nèi)使用率比較高的混合設(shè)備主要有三類，分別是方錐型混合機(jī)、V-型混合機(jī)、雙錐型混合機(jī)，在2022.02.18由CDE發(fā)布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中也根據(jù)不同設(shè)備給出了明確的混合取樣示意圖。
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混合機(jī)類型
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工作原理
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設(shè)備特點(diǎn)
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適用范圍
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不足之處
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填充系數(shù)
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混合取樣點(diǎn)
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方錐型混合機(jī)
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混合時(shí)旋轉(zhuǎn)軸線同混合料斗的中心線偏離一個(gè)α角，混合料斗內(nèi)物料在自重的作用下，進(jìn)行著物料間的擴(kuò)散、流動(dòng)與切向運(yùn)動(dòng)。
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混合通過(guò)在單臂上進(jìn)行三維空間運(yùn)動(dòng)，產(chǎn)生強(qiáng)烈翻轉(zhuǎn)和高速切變，易清洗，無(wú)積料。
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適用于固體粉末或顆粒的混合
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①不能實(shí)現(xiàn)精細(xì)化混合。
②由于設(shè)備限制不易做大。
③設(shè)備復(fù)雜笨重，設(shè)備造價(jià)高昂。
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50-80%
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11個(gè)
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V-型混合機(jī)
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利用混料機(jī)二圓柱筒長(zhǎng)度不相等,形成不對(duì)稱的原理,當(dāng)混料機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)物料從分解到組合,從組合到分解,分解組合相互進(jìn)行,使物料達(dá)到非常均勻的混合效果
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90 度夾角，兩個(gè)桶是一長(zhǎng)一短，沒(méi)有機(jī)械擠壓和強(qiáng)烈磨損,能保持物料顆粒完整.桶體內(nèi)外死角,可避免物料交叉污染。
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適用于固體與固體混合，固體與液體混合，液體與液體混合
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①微觀上粉體不易充分混合均勻。
②有重力舉升運(yùn)動(dòng)，所以耗電量高。
③有拋砸運(yùn)動(dòng)，會(huì)破壞粉體形狀。
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30-50%
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10個(gè)
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雙錐型混合機(jī)
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空間呈交叉，又互相垂直，且分別由Y型萬(wàn)向聯(lián)接的主、從動(dòng)軸支承混合桶運(yùn)動(dòng)，被混合物料在頻繁和迅速的翻動(dòng)作用下，進(jìn)行著物料間擴(kuò)散，流動(dòng)與剪切，使物料由各自狀態(tài)達(dá)到互相摻雜。
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實(shí)現(xiàn)了混合桶在X-Y-Z三維空間作多方向運(yùn)動(dòng)，混合效果好，混合時(shí)間短，混合均勻度高達(dá)99%以上
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適用于固體粉末或顆粒的混合
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①不能實(shí)現(xiàn)精細(xì)化混合。
②混合效率較低，混合時(shí)間較長(zhǎng)。
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50-80%
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10個(gè)
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▲ 圖1-混合取樣示意圖
2、 混合工藝考察要點(diǎn)
每個(gè)工藝都不是獨(dú)立的，制劑生產(chǎn)是一個(gè)連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程，一個(gè)工序接著一個(gè)工序。需要理解混合的基本目的，及對(duì)上下游的要求和影響。如果混合的中控指標(biāo)如混合均勻度出了問(wèn)題了，我們一方面要從工藝步驟和物料的屬性查找原因，同時(shí)還要從顆粒的制備方式，從它的上游查找原因。還要關(guān)注混合這一步的中控參數(shù)對(duì)于下游如壓片的影響，這樣考慮才會(huì)比較全面。
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工藝
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混合步驟
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考察工藝參數(shù)
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混合后考察項(xiàng)目
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直壓工藝
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只有一個(gè)混合步驟
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混合時(shí)間和混合轉(zhuǎn)速
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混合均勻度、堆密度和振實(shí)密度
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干法制粒
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預(yù)混合和總混
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混合時(shí)間和混合轉(zhuǎn)速
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混合均勻度、堆密度、振實(shí)密度
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濕法制粒
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預(yù)混合和總混
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混合時(shí)間和混合轉(zhuǎn)速
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混合均勻度、干燥失重、堆密度和振實(shí)密度
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1）混合轉(zhuǎn)速
混合轉(zhuǎn)速是混合均勻度的關(guān)鍵工藝參數(shù)，混合需要選擇適宜的混合轉(zhuǎn)速，轉(zhuǎn)速過(guò)低時(shí)，物料在物料表面滑動(dòng)，如物料間的差異較大易出現(xiàn)離析現(xiàn)象;當(dāng)轉(zhuǎn)速過(guò)高時(shí)，物料受離心力的作用較大，隨轉(zhuǎn)筒一起轉(zhuǎn)動(dòng)，因此幾乎不產(chǎn)生混合作用。
例如某一片劑，在總混階段，混合轉(zhuǎn)速分別選擇10rpm,15rom,20rpm混合，考察混合轉(zhuǎn)速，觀察混合后的粉體狀態(tài)，加入潤(rùn)滑劑20rpm混合5分鐘后打開(kāi)混合桶蓋可以明顯觀察到硬脂酸鎂物料，說(shuō)明在加入硬脂酸鎂后混合轉(zhuǎn)速過(guò)快，并沒(méi)有達(dá)到混合作用。
2）混合時(shí)間
物料的混合時(shí)間應(yīng)適宜，混合時(shí)間過(guò)短，物料混合不充分，但由于物料混合的同時(shí)也存在離析現(xiàn)象(即逆混合現(xiàn)象)，所以混合時(shí)間也不宜太長(zhǎng)?；旌蠒r(shí)間和混合轉(zhuǎn)速共同決定了混合均勻性的合格與否。
例如，某一片劑，采用直壓工藝，考察混合時(shí)間，在混合轉(zhuǎn)速為12r/min時(shí)，分別在10分鐘，25分鐘和35分鐘取樣，考察混合均勻度結(jié)果如下，根據(jù)RSD比較可以看出，混合時(shí)間10分鐘時(shí)間太短，導(dǎo)致物料混合不均勻。
3、混合均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
每個(gè)取樣點(diǎn)檢測(cè)一個(gè)樣品，計(jì)算所有樣品的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定。
B：如果 RSD > 5.0％，則測(cè)定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)的另外 2 份樣品）的混合均勻度。
剩余樣品的混合均勻度檢測(cè)：測(cè)定每個(gè)取樣點(diǎn)的其他混合樣品，計(jì)算所有樣品的 RSD，所有單值在均值的±10.0%（絕對(duì)）以內(nèi)。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測(cè)定（至少測(cè)定 20 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè) 7 個(gè)劑量單位）；
B：如果 RSD > 5.0％，則進(jìn)行調(diào)查，以確定變異性是否是由產(chǎn)品/工藝問(wèn)題或取樣/分析誤差引起的。如果高 RSD 歸因于取樣/含量測(cè)定誤差，則進(jìn)行中控劑量單位均勻度（至少測(cè)定 20 個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測(cè) 7 個(gè)劑量單位）；如果高 RSD 歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)的原因，混合均勻性則是不可接受的。
4、影響物料混合均勻度的因素
1）物料因素
物料顆粒的大小與粒度的分布、顆粒的形狀、粗糙度、松密度、靜電荷、水分含量、脆碎性、流動(dòng)性等。這些性質(zhì)都有可能影響物料混合均勻性。
（1）物料混合順序。原輔料之間的物料特性相差比較大的，要根據(jù)實(shí)際情況，根據(jù)用量和粒度等經(jīng)試驗(yàn)考察后來(lái)決定物料加入的先后順序。
（2）原料與輔料比例相差大。主藥量與輔料量相差懸殊時(shí)，一般不易混勻。此時(shí)應(yīng)采用等量遞加法進(jìn)行預(yù)混合以確?；旌暇鶆?。
（3）原料與輔料顆粒粒徑相差大。原料顆粒大小與輔料相差懸殊時(shí)，也很容易造成混合不均勻。此時(shí)應(yīng)將主藥和輔料分別進(jìn)行粉碎，過(guò)80目篩，使各成分的顆粒都比較小并力求一致，以便均勻混合。
（4）物料顆粒表面過(guò)于光滑。顆粒的形態(tài)如果比較復(fù)雜或表面比較粗糙，會(huì)使得顆粒間的摩擦力較大，一旦混勻就不易再分離；但是如果顆粒的表面很光滑，則易在混合后的工藝過(guò)程中相互分離，難以保持其均勻的狀態(tài)。
（5）靜電作用。含量均勻度差，很多時(shí)候都是由于靜電導(dǎo)致的。發(fā)生靜電可能與輔料有關(guān)，也可能與儀器或者環(huán)境有關(guān)。如微晶纖維素可以引發(fā)靜電，可嘗試直接不用或降低用量或改用其他型號(hào)。如果不能更換輔料，可以增加濕度。濕度大，則不會(huì)產(chǎn)生靜電?；蛘呖梢允褂弥鲃┒趸杌蛘哂仓徭V消除靜電。
（6）成分丟失。生產(chǎn)過(guò)程中，由于設(shè)備表面吸附某種成分、過(guò)濾袋泄漏或者物料發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象，可導(dǎo)致成分丟失，不易混勻。遇到結(jié)塊的物料，可提前過(guò)篩進(jìn)行預(yù)處理。
2）工藝因素
混合工藝包括物料在容器內(nèi)的配比量、占混合機(jī)體積的比率、混合時(shí)間、混合轉(zhuǎn)速等。這些參數(shù)都需要我們?cè)趯?shí)際操作中去摸索，才能找到一個(gè)適用的混合工藝。
3）操作因素
操作因素主要包括取樣操作錯(cuò)誤和分析檢測(cè)錯(cuò)誤，取樣操作中有可能由于取樣器的設(shè)計(jì)和操作、取樣技術(shù)、靜電荷、以及配方中物料的物理性狀等取樣錯(cuò)誤，要盡量避免這類錯(cuò)誤的發(fā)生。分析錯(cuò)誤可能包括以下幾點(diǎn)：稀釋錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)品制備不合適、稱量錯(cuò)誤、容器皮重錯(cuò)誤、或者瓶子和蓋子混錯(cuò) (樣品混合)。
5、小結(jié)
固體制劑的混合均勻度是產(chǎn)品的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是對(duì)于小規(guī)格產(chǎn)品。影響粉末的混合均勻度有多方面因素，在混合工藝開(kāi)發(fā)階段研究要多層次、全方位的進(jìn)行試驗(yàn)，為后續(xù)的壓片填充工藝奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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