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嘉峪檢測網 2023-03-16 08:27
從混淆與交叉污染兩個層面，對無菌粉針劑產品共線生產的風險進行評估與分析。以產品的工藝風險評估為例，使用潛在失效模式與影響分析（FMEA）風險評估工具，對高風險點采取必要的控制措施，使得風險控制在可接受范圍內。風險評估完成后應設置風險回顧周期，以回顧風險控制措施的落實執(zhí)行情況。
Part1 引言
2010年版《藥品生產質量管理規(guī)范》提出了質量風險管理的要求，應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。
此外，根據GMP第四十六條第一款要求：應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。
針對我國目前藥品生產企業(yè)存在的多產品共線、生產設施、系統(tǒng)、設備共用的問題，ISPE基準指南7《基于風險分析的制藥產品生產》提出了“初始暴露原理”這一觀點。
初始暴露原理，即暴露/交叉污染如何產生的，應考慮以下四個基本因素：
（1）混淆，即錯誤的物料；
（2）清潔（殘留），不充分的清潔；
（3）機械轉移過程，將殘留風險從一件產品轉移到另一產品；
（4）空氣轉移，即空氣中的粉塵接觸產品、設備。這四個基本因素歸納起來便是混淆與交叉污染。
因此，本文將從混淆與交叉污染兩個層面，對無菌粉針劑產品共線生產的風險進行評估與分析。
Part2 無菌粉針劑產品共線生產風險評估的目的
根據無菌粉針劑產品的特性、工藝和預定用途等因素，無菌粉針劑產品共線生產風險評估的目的是：評估多產品無菌制劑生產使用的廠房、設施及設備共用的可行性，對多品種共線生產可能發(fā)生混淆、污染與交叉污染的風險點進行識別，提出降低混淆、污染與交叉污染風險的措施，并加以文件標準化。
另外，因根據風險評估的結果，指導藥品生產活動的相關驗證。
Part3 無菌粉針劑產品共線生產風險評估與分析
3.1 產品特性的風險分析
根據《藥品生產質量管理規(guī)范》要求，對于生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素無菌制劑），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備；生產β-內酰胺結構類的無菌制劑，必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開。
對于共線生產的無菌藥品，應對它們的產品特性進行分析和識別，從產品的劑型、性狀、活性成分、水中溶解度、LD50、致敏性以及共線生產產品之間是否有直接或間接的配伍禁忌等多方面綜合評估，選擇溶解度差、毒性及致敏性強的產品進行清潔驗證，采用合適的清潔方法，防止設備、零部件、取樣工具等之間的交叉污染。對于存在配伍禁忌的藥品，可考慮采用單獨的配液系統(tǒng)、灌裝（分裝）零部件，在清潔程序結束后應進行必要的檢驗，符合要求后才能供其他產品生產使用。
3.2 產品工藝的風險評估與分析
以無菌粉針劑產品（分裝工藝）為例，其工藝流程如圖1所示，主要的工藝點包括：原料藥的取樣、玻璃瓶的清洗干燥滅菌、膠塞的清洗滅菌、分裝及分裝工器具的清洗滅菌、鋁蓋的清洗滅菌及軋蓋、貼簽包裝，應對每一個工藝點可能產生混淆、污染與交叉污染的風險點進行識別。
圖1 無菌粉針劑產品工藝流程
對于識別的風險點，可使用風險評估工具———潛在失效模式與影響分析（FMEA）進行風險分析。FMEA認為每一個潛在失效模式的風險系數可以通過對潛在風險的嚴重性、發(fā)生的可能性和可檢測性這三個屬性進行衡量，這三個屬性的綜合評價指標則為風險系數（Risk Priority Number，簡稱為RPN），其計算方法為：風險系數（RPN）=嚴重性（S）×可能性（O）×可檢測性（D）。嚴重性、可能性、可檢測性評分標準如表1所示。
表1 嚴重性、可能性、可檢測性評分標準
通過計算風險系數，對風險等級高的風險點制定必要的控制措施，使風險降低至可接受范圍。風險系數接受標準：RPN≤10。
對于無菌粉針劑產品共線生產各工藝點的風險評估，其風險系數評估結果如表2所示。
表2 無菌粉針劑產品共線生產各工藝點的風險系數評估結果
對于風險等級高的風險點，首先應制定必要的風險控制措施，然后進行二次FMEA分析，二次FMEA分析的殘余風險應在可接受范圍內，對于采取的風險控制措施應進行必要的文件標準化，使制定的風險控制措施落實到位。二次風險系數評估結果如表3所示。
表3 無菌粉針劑產品共線生產各工藝點的二次風險系數評估結果
3.3 公用設備、設施及人/物流的風險分析
3.3.1 空調系統(tǒng)的風險分析
利用空調系統(tǒng)，可以使空氣的濕度、溫度、潔凈級別及壓差達到所需狀態(tài)。空調系統(tǒng)在共線生產中，應對新風、回風、排風系統(tǒng)及布局進行風險分析。
（1）由于回風和排風系統(tǒng)中可能會引入飄在空氣中的藥粉，所以在風險評估時應重點考慮排風口及新風口位置是否靠得太近，從而引起污染與交叉污染；
（2）帶有回風的房間在取樣、生產不同產品時，應有足夠的自凈時間，以防止引起污染與交叉污染；
（3）潔凈室室內壓力應保持高于外部壓力，可通過調節(jié)回風量和排風量進行壓差調整，確保潔凈室壓差符合要求，防止物料及人員進出時，由于氣流倒吸引起污染與交叉污染。
3.3.2 人/物流的風險分析
對于生產區(qū)域的人/物流，應規(guī)定合理的流向，兩者應合理區(qū)分，防止混淆、污染與交叉污染的產生。
若潔凈區(qū)不同生產線的工作衣集中清洗，在不同生產線工作時，工作衣存在交叉污染的風險；同一潔凈區(qū)不同生產線的物流通道若相同，則可能存在混淆的風險。
3.3.3 其他公用系統(tǒng)的風險分析
其他公用系統(tǒng)包括純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、氮氣系統(tǒng)。其主要風險點為：
（1）循環(huán)型公用系統(tǒng)，使用過程中若產生負壓，可能通過系統(tǒng)引起交叉污染；
（2）單向正壓系統(tǒng)，在停機、開機過程中可能引起交叉污染；
（3）負壓系統(tǒng)，在停機過程中可能引起交叉污染。
因此，無菌粉針劑生產企業(yè)應該確保各公用系統(tǒng)在使用過程中均為正壓，純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)的送水輸送泵應該采用由回水壓力反饋信號控制的變頻驅動，保證在用水高峰時段系統(tǒng)能夠保持正壓狀態(tài)。
Part4 風險回顧
在完成風險評估后，應當設置風險回顧周期，主要回顧風險控制措施的落實執(zhí)行情況：有無違反可接受限度的情況發(fā)生；有無影響原來控制措施落實的因素，如設備變更、控制系統(tǒng)變更對原有控制措施產生影響；控制措施落實是否引入新的風險。如在生產活動中有相關偏差產生，應立即進行事件回顧。
Part5 結語
無菌粉針劑產品共線生產的風險評估應包括產品特性的風險分析，產品工藝的風險評估與分析，公用設備、設施及人/物流的風險分析，通過風險評估，對多品種共線生產可能發(fā)生混淆、污染與交叉污染的風險點進行識別，并提出降低混淆、污染與交叉污染風險的措施，從而確保產品質量及用藥安全。
參考文獻
[1] 藥品生產質量管理規(guī)范：衛(wèi)生部令第79號[A].
[2] 賈曉艷，秦淑亮.淺析多產品共線的風險評估[J].機電信息，2013（29）：18-21
來源：制藥工藝與裝備
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