2023年4月26日，CDE化學(xué)新藥一部的老師們?cè)陂L三角分中心進(jìn)行了一場培訓(xùn)，主題是創(chuàng)新藥不同階段的溝通交流。
本文是最后的答疑環(huán)節(jié)部分，作者記錄了現(xiàn)場CDE老師與企業(yè)代表之間的對(duì)話，以饗讀者。
總結(jié)的問題類型包括：IND階段常見問題，創(chuàng)新藥變更問題，工藝相關(guān)問題，以及其它熱點(diǎn)問題。
限于作者水平，如有不詳?shù)牡胤?，?qǐng)多多批評(píng)。
問題1：申報(bào)IND時(shí)，對(duì)GMP批次的要求是什么？
A：GMP批次是不是必須申報(bào)？剛才我們老師已經(jīng)講過，就是申報(bào)IND時(shí)，臨床實(shí)行的是默認(rèn)許可60天，大家能夠預(yù)計(jì)到臨床默認(rèn)許可的時(shí)間，所以建議申報(bào)GMP批次，但不是必須。
為什么會(huì)這樣建議？我們認(rèn)為這是一個(gè)安全性的風(fēng)險(xiǎn)考量。
我們發(fā)現(xiàn)，有一些申報(bào)案例如注射類無菌制劑，IND申報(bào)中只有安全性批次，無GMP批次，然后審評(píng)員打電話問申請(qǐng)人，你們的臨床樣品打算在哪兒生產(chǎn)？申請(qǐng)人回復(fù)說，我們計(jì)劃在某某地方生產(chǎn)。
結(jié)果我們一查，這家工廠從來沒有做過無菌制劑的劑型，就是說該無菌制劑是第一次在這家工廠生產(chǎn)，而且這家工廠生產(chǎn)的樣品從來沒有在臨床上使用過。就是說，你選擇的這家工廠可以沒有生產(chǎn)過上市的制型，但退而求其次，至少這家工廠應(yīng)該生產(chǎn)過臨床使用過的樣品。
在這種情況下，我們會(huì)要求這個(gè)產(chǎn)地在生產(chǎn)開展臨床實(shí)驗(yàn)樣品之前，要完成必要的無菌驗(yàn)證。所以這個(gè)要求看似是一個(gè)GMP的要求， 其實(shí)后面反映出的是安全性的問題。所以建議類似的IND盡量提供GMP批次。
問題2：常見IND申報(bào)時(shí)，要做劑量探索，劑量也沒有確定，藥物處于研發(fā)早期，為了節(jié)約研發(fā)經(jīng)費(fèi)、節(jié)約時(shí)間、避免浪費(fèi)，是不是可以采取靈活的制劑形式申報(bào)？
A：這個(gè)做法其實(shí)是國際通行的。最簡單的國際通行做法是國外申請(qǐng)人有直接拿原料藥裝膠囊。這種做法我們也是接受的。
各公司應(yīng)根據(jù)自己的研發(fā)成本和進(jìn)度考慮，是不是一定要這么做。如果原料藥直接裝膠囊，將來商業(yè)化時(shí)，肯定不是這么做，將來還得去做制劑，做完制劑和一些必要的一期臨床，還得去做一些必要的安全性實(shí)驗(yàn)橋接。如果確實(shí)趕時(shí)間進(jìn)度，你要打算這樣做，我們審評(píng)是不反對(duì)的。但公司研發(fā)策略是不是一定要這么干，所以大家自己去考慮這個(gè)問題。
問題3：對(duì)于申報(bào)IND階段晶型的研究是怎么考慮的？
A：剛才史老師和趙老師都講到了，新藥二期進(jìn)三期，以及申報(bào)NDA的時(shí)候，都提到了對(duì)于晶型的要求。然而在報(bào)一期臨床時(shí)，晶型的要求是什么？
實(shí)話實(shí)說，不管是國外IND還是國內(nèi)的IND申報(bào)，藥學(xué)研究是隨著臨床實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)逐步完善的。
我們看到很多研究在申報(bào)一期時(shí)， 可能晶型研究做的確實(shí)不足夠。申請(qǐng)人認(rèn)為目前可能只有一種晶型，實(shí)際上隨著臨床的推進(jìn)，發(fā)現(xiàn)是有多種晶型。在這個(gè)階段，建議通過工藝來保證安全性批次和臨床批次的晶型是一致的。
我們并沒有要求在申報(bào)IND時(shí)，申請(qǐng)人一定要研究出來藥物有十幾種或二十幾種晶型。我們知道，蘇州或者上海有專門做晶型研究的公司。咱們很多這個(gè)企業(yè)花錢要去做這個(gè)研究。就是說，晶型研究中做了非常多的晶型，比如說很多的溶劑化合物，有很多的無水物。
做了很多種晶型研究，但是我們審評(píng)員在二期進(jìn)三期或者NDA時(shí)，最關(guān)注的一定是結(jié)合工藝，結(jié)合藥物劑型，結(jié)合儲(chǔ)藏條件，看看哪些可能會(huì)導(dǎo)致晶型改變，并且這個(gè)晶型是我們要控制的，該晶型會(huì)我們特別關(guān)注。比如溶劑化物，在原料藥的精制過程中，根本不會(huì)接觸到這個(gè)溶劑。你說我有多少種溶劑化物，你做完研究放在那兒即可，我知道就行。
但是我們?cè)跍贤ǖ臅r(shí)候，我們重點(diǎn)關(guān)注的是，比如說那個(gè)可能涉及到制劑生產(chǎn)過程中有水的環(huán)境，或者涉及無定型轉(zhuǎn)晶型的。因?yàn)闊o定型是不太穩(wěn)定的形式，我們重點(diǎn)會(huì)關(guān)注這些研究。IND時(shí)，我們只會(huì)要求保持一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的晶型就夠了。
問題4：IND申請(qǐng)時(shí)，遞交一個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，是否充許？
A：這個(gè)問題剛才有提到，很多企業(yè)也有同樣的問題，我們提供一批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及一個(gè)月的加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，報(bào)IND是否可以？
原則性的建議是：提供一批的代表性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)肯定是沒有問題的。申報(bào)前安全性批次肯定會(huì)有。另外開發(fā)批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也可以用于支持，這個(gè)研發(fā)批次不一定是中試以上，或者不一定是有完整的一、二、三、六月的這種研究數(shù)據(jù)，但研究批次有一個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月檢測這數(shù)據(jù)，這些仍可以作為支持性數(shù)據(jù)。因此我們建議至少提供一批代表性批次。
第二，根據(jù)具體的產(chǎn)品來看，對(duì)于不穩(wěn)定的產(chǎn)品，申請(qǐng)人可能自已也沒有把握。但如果盲目追求IND申報(bào)，趕時(shí)間遞交資料，其實(shí)你這個(gè)產(chǎn)品的穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)是比較大的。提交上來后，我們看到這個(gè)產(chǎn)品特別不穩(wěn)定，這個(gè)時(shí)候已經(jīng)過了2個(gè)月或3個(gè)月，我們會(huì)聯(lián)系申請(qǐng)人，補(bǔ)充更多的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)?？纯催@個(gè)產(chǎn)品穩(wěn)定性如何，是否沒有安全性風(fēng)險(xiǎn)。
再補(bǔ)充一下，關(guān)注穩(wěn)定性，其實(shí)是關(guān)注產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是用來支持臨床實(shí)驗(yàn)的階段?，F(xiàn)在國內(nèi)的很多IND申報(bào)后，會(huì)有從I期完成后直接進(jìn)三期。所以要?jiǎng)討B(tài)的看穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
一般說申報(bào)注冊(cè)時(shí)可以使用一批，在早期，一些與它工藝類似的樣品的穩(wěn)定性都會(huì)有考察。因?yàn)樯暾?qǐng)人做了一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，做的時(shí)候就一批，如果這個(gè)樣品到了后續(xù)考察發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定，雜質(zhì)增加還特別多，到時(shí)申請(qǐng)人自已也會(huì)糾結(jié)這個(gè)方面的工作是否充足。所以說技術(shù)上要求是一批，但如有支持性的批次，或者小試的批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人需結(jié)合實(shí)際產(chǎn)品的情況評(píng)估一下穩(wěn)定性研究需求。
問題5：第一，申報(bào)IND時(shí)，化學(xué)合成的反應(yīng)步驟，有沒用明確的要求？第二，申報(bào)IND時(shí)，對(duì)基因毒性雜質(zhì)包括亞硝胺雜質(zhì)的要求是不是明確的？
A：IND階段是一個(gè)探索性研究，對(duì)合成步驟數(shù)沒有明確要求。但申請(qǐng)人在評(píng)估時(shí)，比如采用了短的合成步驟，選擇的起始物料有多個(gè)手性中心或者引入的毒性雜質(zhì)比較多，或者是起始物料的含量比較低，雜質(zhì)的含量比較高，這個(gè)時(shí)候雖然起始物料不要求過多的研究，但由于步驟短，起始物料帶入的雜質(zhì)對(duì)這個(gè)品種的風(fēng)險(xiǎn)是非常高的，背后考量的問題還是安全性問題。
第二個(gè)問題，關(guān)于致突變雜質(zhì)和亞硝胺雜質(zhì)，這幾年關(guān)注度非常高，也有一些指導(dǎo)原則。我們?cè)诔跗谠O(shè)計(jì)的時(shí)候，有些步驟會(huì)產(chǎn)生亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，盡量的早點(diǎn)規(guī)避比較好。如果是生產(chǎn)過程中有亞硝胺產(chǎn)生的話，建議還是要進(jìn)行控制。
另外，在IND臨床開始前，對(duì)于致突變雜質(zhì)做的不太夠，我們會(huì)同時(shí)要求臨床實(shí)驗(yàn)啟動(dòng)前完成的這些評(píng)估與研究，也就是說致突變雜質(zhì)研究控制是在啟動(dòng)臨床實(shí)驗(yàn)前完成。這個(gè)是要保證受試者的安全性。
關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)，除了國內(nèi)發(fā)布的一個(gè)亞雜胺雜質(zhì)的技術(shù)要求，我們建議大家在二期進(jìn)三期和NDA的時(shí)候，看看那個(gè)技術(shù)要求的后面有一些參考法規(guī)的索引，包括EMA的指南。
記得我們以前有一個(gè)是二期進(jìn)三期的溝通交流案例，原料藥的結(jié)構(gòu)與國外有一個(gè)類似的例子。我們知道工藝的設(shè)計(jì)完全可以避免亞硝胺，但是申請(qǐng)人可能是由于一些成本的原因，采用了國外的路線。記得當(dāng)時(shí)我們的評(píng)審意見非常明確，只要能夠避免，那應(yīng)當(dāng)避免。當(dāng)然，申請(qǐng)人說這個(gè)我們可以去控制。我們的建議是能避免就避免，而不是去控制。
問題6：最近發(fā)布的關(guān)于加快創(chuàng)新藥上市許可申請(qǐng)工作的規(guī)范，對(duì)于治療罕見病創(chuàng)新藥，在各階段發(fā)起溝通需求，可以采用1類會(huì)議這樣的一個(gè)形式，但其實(shí)指南上是有適用階段的。請(qǐng)問老師對(duì)于這個(gè)適用階段的解讀？
A：對(duì)于罕見病用藥，因?yàn)樗容^特殊。涉及到批次問題，和批量的大小問題。我們知道一些罕見病用藥，包括國外上市的，可能一年生產(chǎn)的批次是有限的。這里面涉及到很多的問題，所以在NDA之前這個(gè)溝通是肯定有必要的。然后建議在關(guān)鍵臨床前也要進(jìn)行一次溝通。在那個(gè)階段，可以開始討論將來的批量大小。因?yàn)楹币姴∷幬锞褪菨M足未被滿足的臨床用藥，可能說這個(gè)患者人群不大，但是它的社會(huì)意義是非常大的，所以加速推進(jìn)這一類藥物的研究、注冊(cè)和上市是有巨大的社會(huì)意義，我們會(huì)去努力做這事情。
補(bǔ)充問題：在IND前的階段這類藥物是否一定需要交流？
A：IND之前的溝通不是取決于藥物是否用于罕見病。我們強(qiáng)調(diào)IND前的溝通不是必須的，我們要把有限的資源和精力，放到特別重要的事情。比如有一些特別性質(zhì)的原料藥，或者特別的劑型，出于不確定性，可以提出溝通交流。IND前的溝通不取決于是否用于罕見病。
問題7：請(qǐng)問在IND時(shí)是否能直接用原料藥來做毒理試驗(yàn)？
A：這個(gè)問題可以通過溝通交流的途徑和藥理毒理部討論一下，因?yàn)閷?duì)于我們來說，需要藥理毒理評(píng)估暴露的風(fēng)險(xiǎn)。
變更相關(guān)問題：
問題8：附條件批準(zhǔn)上市藥品在二期溝通時(shí)，提出在上市申請(qǐng)審評(píng)期間做生產(chǎn)廠地的變更，請(qǐng)問是否可行？
A：首先我們不建議在上市審評(píng)期間做生產(chǎn)廠地變更。不管是一類藥、二類藥、三類藥還是四類藥，確實(shí)在審評(píng)期間有一個(gè)提交變更的通道，但根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，審評(píng)期間發(fā)生重大變更時(shí)，上市申請(qǐng)是要撤回的。
在審評(píng)期間我們?cè)试S申請(qǐng)人提交申請(qǐng)人名稱的變更，還有一些非重大變更確實(shí)有這樣一個(gè)申請(qǐng)通道，但建議這類變更盡可能的在第一輪審評(píng)結(jié)束前提出來。
可有的申請(qǐng)人在我們第一輪審評(píng)的發(fā)補(bǔ)都出來，甚至在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝信息都復(fù)核結(jié)束了。這個(gè)時(shí)候遞交一個(gè)變更申請(qǐng)，涉及到一些重大和非重大的變更。那站在CDE的角度，審評(píng)員應(yīng)該怎么來處理這些變更呢？真的很難。我們跟申請(qǐng)人溝通，如果一定要進(jìn)行重大變更，建議在上市后再遞交，在上市審評(píng)期間只受理一些微小的變更。
如果說非要進(jìn)行一些微小變更，建議在提交上市申請(qǐng)后要盡早提出。在第一輪審評(píng)期間，CDE會(huì)對(duì)遞交的變更情況，同時(shí)綜合第一輪審評(píng)意見，有針對(duì)性對(duì)不足的地方提出發(fā)補(bǔ)意見。
回到廠地變更，我們不建議去做。不管你是附條件批準(zhǔn)，還是正常的申請(qǐng)，為什么？因?yàn)榇蠹蚁胍幌?，廠地變更涉及到很多的技術(shù)問題。新廠地樣品的制備，重新做工藝驗(yàn)證，重新做一些必要的驗(yàn)證樣品穩(wěn)定性考察等等，涉及到比較多的工作，甚至還涉及到注冊(cè)核查重啟。
所以如果出現(xiàn)廠地變更等這類重大變更，我們建議重新進(jìn)行上市申請(qǐng)申報(bào)。我想提這個(gè)問題的企業(yè)可能是有外資企業(yè)的背景，因?yàn)樗幬镉锌赡芤言趪馀鷾?zhǔn)，在國內(nèi)申報(bào)時(shí)，國外上市后再發(fā)生變更。這種情況下，在申報(bào)前要協(xié)商好申報(bào)策略，在中國需要用哪個(gè)產(chǎn)地來申報(bào)。
問題9：在新藥的Ib和二期，原料藥和制劑增加生產(chǎn)場地，是否可以經(jīng)評(píng)估后認(rèn)為質(zhì)量可以對(duì)比就直接用于臨床？還是說報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)獲批之后才能用于臨床？
A：個(gè)人建議增加生產(chǎn)廠地的變更，還是報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。監(jiān)管單位是從風(fēng)險(xiǎn)來考慮這個(gè)問題。很多人會(huì)說交補(bǔ)充申請(qǐng)，會(huì)延遲臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。從法規(guī)來說，我們并沒有說補(bǔ)充申請(qǐng)必須批準(zhǔn)之后才能去做臨床。大家知道，現(xiàn)在補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)瓌t上也是60天批準(zhǔn)，我們部門應(yīng)該是百分之百會(huì)完成。所以大家對(duì)這個(gè)批準(zhǔn)時(shí)間是有預(yù)期的。第二，有一些研究，如果現(xiàn)在沒有法規(guī)去明確規(guī)定的時(shí)候，你往前推定的時(shí)候，申請(qǐng)人自己要評(píng)估一下風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樵黾右粋€(gè)生產(chǎn)廠地，比如像注射劑，或涉及到一些特殊制劑的話，其實(shí)也不是一件小的事情。所以建議還是建議要申報(bào)一下。
問題10：一般是在關(guān)鍵臨床之前進(jìn)行溝通交流，如有重大變更的話，在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)之前是否一定要完成？比如有時(shí)可能在關(guān)鍵臨床之前，可能有一些重大變更是做不完，那么在關(guān)鍵臨床期間，有一些數(shù)據(jù)是在發(fā)生一些重大變更之后產(chǎn)生的，這些數(shù)據(jù)也會(huì)用于支持關(guān)鍵臨床。對(duì)于這些臨床數(shù)據(jù)，老師是怎么來看待？
A：在創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更指南中，明確提到在創(chuàng)新藥的研究過程中，尤其是后期發(fā)生的重大變更，可能對(duì)于制劑的質(zhì)量，以及它的體內(nèi)行為影響可能會(huì)比較大。所以說，建議申請(qǐng)者在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前就把變更研究做的比較透徹。但并沒有規(guī)定在關(guān)鍵臨床之前，所有變更一定要完成。
指導(dǎo)原則的要求實(shí)際對(duì)于申請(qǐng)人，是盡量避免減少以后的這個(gè)不必要的橋接研究。當(dāng)然，這也是跟品種有關(guān)。一些特殊的品種，我們建議關(guān)鍵臨床樣品要與商業(yè)化是保持一致的。
可以分享一個(gè)例子，大概在半年前，我們溝通交流遇到了一個(gè)特殊的案例。在三期臨床期間，一個(gè)緩釋注射制劑，它的批量只放大了0.5倍，比如說從4000瓶放大到6000瓶，只是在同一個(gè)工廠換了一個(gè)車間，設(shè)備略有差異，批量放大了0.5倍。
在溝通交流時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)放大后樣品的體外釋放有一些差異。當(dāng)時(shí)我們就不放心，雖然我們是藥學(xué)部分，但是我們強(qiáng)烈建議做一個(gè)BE比對(duì)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果做下來生物不等效。
所以，這個(gè)重大變更，到底是在三期前做完，還是說三期做的同時(shí)去變，并沒有說強(qiáng)制不行，但是作為研究的主體，自己要評(píng)價(jià)一下這個(gè)變更是不是會(huì)對(duì)三期臨床樣品造成一些特別大的影響，尤其影響到體內(nèi)療效的行為。如果單純只是雜質(zhì)譜的不同，倒好橋接。
我們最擔(dān)心的是一些可能引起一些體內(nèi)暴露的不同，因?yàn)樗鼉蓚€(gè)三期同時(shí)在做，臨床使用包括了兩種樣品，其中一種就是批量放大那批樣品。我想風(fēng)險(xiǎn)是自己的，所以我們并沒有禁止，所以這個(gè)中間到底怎么去推進(jìn)，申請(qǐng)人根據(jù)自己品種的特點(diǎn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最后來做決定。
問題11：非臨床批次制劑和臨床批次制劑對(duì)比，它們的生產(chǎn)工藝和劑型都有變更，可否通過它們的體外藥學(xué)研究對(duì)比，用非臨床批次的相關(guān)研究數(shù)據(jù)來支持藥物的IND申請(qǐng)？API的產(chǎn)地、供應(yīng)商，還有制劑的關(guān)鍵輔料，以及生產(chǎn)工藝和劑型都有變更。
A：如果您覺得這個(gè)安全性風(fēng)險(xiǎn)可控，就可以往前走。但是如果這其中的變化這么大，是不是安評(píng)試驗(yàn)暴露充分？然后是否能支持給定的臨床批次，不會(huì)帶來這個(gè)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，那你可以往前走。
如果這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)很大，那你們可能也不能放心。就是重點(diǎn)評(píng)估一下安全性批次和臨床批次之間的暴露和安全性風(fēng)險(xiǎn)，抓住這個(gè)核心點(diǎn)去評(píng)估。
雜質(zhì)相關(guān)問題：
問題12：在指導(dǎo)原則上，對(duì)于晚期腫瘤藥品，它的雜質(zhì)如是代謝產(chǎn)物，可以制定更高充許的限度。但是法規(guī)上并沒有明確制定多少限度，請(qǐng)問老師怎么解讀這個(gè)法規(guī)？
A：對(duì)晚期腫瘤藥物中的雜質(zhì)，按照ICH S9，可以按一般雜質(zhì)來控制致突變雜質(zhì)。申請(qǐng)人也應(yīng)基于工藝中對(duì)于這類雜質(zhì)的清除能力，建議更加嚴(yán)格的進(jìn)行控制。剛才也提到，對(duì)晚期腫瘤的藥物，在臨床實(shí)驗(yàn)期間也開展了其他的不是晚期腫瘤適應(yīng)癥的臨床實(shí)驗(yàn)。申請(qǐng)人需要重新按照ICH M7的控制策略來對(duì)潛在潛在致突變雜質(zhì)進(jìn)行控制。
同時(shí)補(bǔ)充到，不僅僅是晚期腫瘤藥品，對(duì)于一般的適應(yīng)癥藥物，屬于代謝物雜質(zhì)的限度也可以放寬。限度略放寬，但是也不能放寬的很多。為什么？因?yàn)橛幸粋€(gè)藥品質(zhì)量的控制，不能說控制雜質(zhì)到10%。最后整個(gè)制劑的含量不符合通常的一些認(rèn)知。所以只是說可能比其他的不是代謝物的雜質(zhì)可以放寬，還是要結(jié)合制劑質(zhì)量控制的要求去做應(yīng)該要做的控制。
工藝相關(guān)問題：
問題13：美國申請(qǐng)時(shí)的驗(yàn)證批是可以上市銷售的。中國申請(qǐng)時(shí)的驗(yàn)證批，是否有類似的計(jì)劃？
A：這個(gè)是管理問題，需要有相關(guān)的管理部門來回答。
問題14：想問一個(gè)關(guān)于起始物料的問題，這個(gè)藥是一個(gè)化學(xué)藥，正在做I期臨床，它的起始物料是一個(gè)全合成的多肽?？紤]到這個(gè)生產(chǎn)成本，想在三期臨床前把起始物料改成發(fā)酵工藝。按照ICH Q11的指南及雜質(zhì)研究的原則，我們還需要考慮哪些問題？
A：如果是全合成改為基因工程的工藝，那可能就是要?dú)w入生物制品管理。因?yàn)槲覀冎?，像基因工程做的藥物，改成合成的藥物，這是兩類藥物，可能要報(bào)不同的審評(píng)部門。
現(xiàn)在很多的肽還是化學(xué)部在管，因?yàn)槭腔瘜W(xué)合成得到。您要這么改的話，可能就屬于生物制品部管理。因?yàn)楣に囀峭耆灰粯拥?。因?yàn)楣に嚨牟煌鋵?shí)導(dǎo)致這個(gè)雜質(zhì)譜完全不一樣。所以公司要從整體去討論決策一下。
問題補(bǔ)充：老師，剛剛可能沒說清楚，我說的是起始物料，起始物料準(zhǔn)備在三期由全合成改變發(fā)酵工藝。
A：對(duì)于起始物料是全合成工藝，通常會(huì)要求它前面的合成步驟也納入到GMP步驟的管理。我們認(rèn)為如果前面步驟不納入監(jiān)管是有風(fēng)險(xiǎn)的。除非這個(gè)起始物料的肽是一個(gè)已經(jīng)上市的原料藥的肽，可以作為起始原料。其他情況下，我們會(huì)要求步驟前移，就是從保護(hù)氨基酸開始，把這個(gè)肽的全合成步驟納入工藝中。
如果這個(gè)階段要變更起始物料工藝的話，那么發(fā)酵也要納入這一段的工藝。因?yàn)榘l(fā)酵和全合成的雜質(zhì)譜是不一樣的。所以它的研究要做清楚，才能往下走。同時(shí)因?yàn)殡s質(zhì)譜的變化比較大，建議在三期開始前完成這個(gè)變更。
問題15：關(guān)于PPQ的問題，我們的藥物做全球同步申報(bào)，然后想加速上市。但我們這個(gè)驗(yàn)證批的方案已經(jīng)出來，驗(yàn)證的結(jié)果還沒有出來。根據(jù)最新的創(chuàng)新藥附條件批準(zhǔn)指導(dǎo)原則，可以先交這個(gè)驗(yàn)證方案，然后再交驗(yàn)證數(shù)據(jù)。想確認(rèn)一下這樣的操作現(xiàn)在是不是可以？如果這個(gè)是可以的話，注冊(cè)檢驗(yàn)的時(shí)候，又要求使用商業(yè)批，針對(duì)這種情況，怎么辦？
A：其實(shí)你第二個(gè)問題已經(jīng)給了你答案了，所以第一個(gè)問題我不給你明確的回答。
我們確實(shí)是鼓勵(lì)創(chuàng)新，但是鼓勵(lì)創(chuàng)新是在我們的程序上，在我們很多的工作機(jī)制上。注冊(cè)管理辦法其實(shí)有一些明確規(guī)定，咱們不管是國產(chǎn)或進(jìn)口都要按注冊(cè)管理辦的要求。
問題16：問一個(gè)新技術(shù)范疇的問題，連續(xù)化生產(chǎn)可能對(duì)于國際上來講是相對(duì)比較成熟的技術(shù)，對(duì)于創(chuàng)新藥的連續(xù)化生產(chǎn)，是否需要與審評(píng)中心進(jìn)行溝通？
A：首先我認(rèn)為連續(xù)化制造是不能叫很成熟，連續(xù)化制造是一個(gè)系統(tǒng)集成的多種高技術(shù)整合在一起的系統(tǒng)的技術(shù)。目前FDA可能批準(zhǔn)的，也就是不到十款這類藥吧。
基于目前的認(rèn)知，我不認(rèn)為說連續(xù)制造已經(jīng)發(fā)展到了像簡單的壓片這種技術(shù)成熟階段。我們知道，從物料進(jìn)料的開始。連續(xù)化制造就開始自動(dòng)，天平要非常精密，因?yàn)椴恍枰偻ㄟ^人工稱量。天平需要把精密的數(shù)據(jù)及時(shí)反饋到系統(tǒng)中收集。
我們?nèi)ツ暝陂_專家會(huì)的時(shí)候，專家跟我們反映，這個(gè)天平能夠達(dá)到這個(gè)精度自動(dòng)測定數(shù)據(jù)自動(dòng)反饋的，這個(gè)天平還要從國外去購買。所以我想這個(gè)過程里面，涉及到非常多的系統(tǒng)反饋，它是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)整合。所以我們強(qiáng)烈建議申請(qǐng)者來和我們溝通。今年Q13指南，關(guān)于連續(xù)制造，現(xiàn)在進(jìn)入IWG實(shí)施培訓(xùn)階段了。
其它熱點(diǎn)問題：
問題17：我們是一個(gè)放射性的藥物，在二期進(jìn)三期，提供關(guān)鍵批次的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)，因?yàn)槲覀兩婕暗缴习倥?，能否提供一個(gè)批次范圍？
A：這個(gè)問題非常好。我們很高興看到國家局發(fā)布了鼓勵(lì)放射性藥物研究的一個(gè)工作意見，其中提到對(duì)于有臨床價(jià)值的放射性創(chuàng)新藥會(huì)給予更多的優(yōu)惠政策。確實(shí)像您說的，批量可能大概一個(gè)批次也就十幾個(gè)制劑單位，或者二十幾個(gè)制劑單位，批次會(huì)非常多。所以創(chuàng)新藥要把握放射性藥物的特點(diǎn)，放射性藥物批次非常多，而且很多放射性藥物不會(huì)完全等完成檢驗(yàn)后再放行，檢驗(yàn)完后可能就沒有放射性了。所以，把握放射藥的特點(diǎn)，對(duì)于放射性仿制藥也是一樣的處理。
我們審批的時(shí)候，不會(huì)局限于只做三批?？赡芤峁└嗟呐?，二期進(jìn)三期溝通，可以匯總一下目前用于臨床批次的這些數(shù)據(jù)。這些批次數(shù)據(jù)的匯總對(duì)研究者和審評(píng)員都是有好處的。
問題18：對(duì)于小規(guī)格制劑，晶型該怎么控制？
A：這個(gè)問題比較泛泛。從我的理解來說，小規(guī)格制劑首先想到的第一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是，晶型不同，可能會(huì)對(duì)生產(chǎn)的制劑的混合均勻性的風(fēng)險(xiǎn)，然后也不能忽視晶型的變化可能會(huì)對(duì)這個(gè)生物利用度的一些影響。
舉一個(gè)例子，以前工作里面有碰到過一個(gè)應(yīng)該是骨化醇類的制劑，它是軟膠囊，沒有晶型的問題，但是我記得印象特別深刻，因?yàn)?微克和2微克的制劑，和原研做下來是生物不等效的。
就是說不要想象說因?yàn)槎际擒浤z囊，都是油溶液，沒有這個(gè)影響吸收的明顯過程，就是因?yàn)樗翘貏e小的微量制劑，和原研對(duì)比做下來是不等效的，所以臨床上不能說1微克吃兩粒能替代2微克吃一粒，這是我們的一些建議。
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