質(zhì)量風(fēng)險管理是一種科學(xué)的管理方法，常用于藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程。藥品共線生產(chǎn)是指藥品在某些工藝步驟，與其他藥品共用生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的方式。由于藥品共線生產(chǎn)的特殊性，可能會對藥品質(zhì)量帶來潛在風(fēng)險，在本文中筆者對質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品共線生產(chǎn)時的應(yīng)用進(jìn)行了深入研究，對當(dāng)前研究現(xiàn)狀進(jìn)行深入分析，以得出更加權(quán)威的結(jié)論。
一、引言
根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂），其第四十六條第1 款中指出，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有評估報告。此外，文件第十三條規(guī)定，質(zhì)量風(fēng)險管理必須采用前瞻或回顧的方式對產(chǎn)品的生命周期流程進(jìn)行把控，從審核到溝通，再到最后的控制環(huán)節(jié)，都應(yīng)當(dāng)建立一個流程；文件第十四條規(guī)定，質(zhì)量風(fēng)險評估需要評估者具備專業(yè)的科學(xué)知識和較強(qiáng)的風(fēng)險控制能力，以此來確保產(chǎn)品質(zhì)量合格；文件第十五條規(guī)定，實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險管理時使用的一切措施和方法應(yīng)當(dāng)形成文件，文件的級別應(yīng)與風(fēng)險等級相對應(yīng)。
理論上來說，各類品種共線生產(chǎn)，并不是對GMP的違背；只不過，這種生產(chǎn)模式雖可減少企業(yè)投資、優(yōu)化企業(yè)管理，卻也會帶來巨大的質(zhì)量風(fēng)險。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）自2011 年執(zhí)行以來，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)也不斷探索質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用模式，并用于風(fēng)險較高的共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估中。
二、質(zhì)量風(fēng)險管理概述
為指導(dǎo)質(zhì)量風(fēng)險識別，人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)會于2005 年發(fā)布了ICH-Q9（質(zhì)量風(fēng)險指導(dǎo)原則）；根據(jù)國際協(xié)會的定義來看，質(zhì)量風(fēng)險管理，指的是采用前瞻或回顧的方式對產(chǎn)品的生命周期流程進(jìn)行把控，從質(zhì)量風(fēng)險的評估到控制，再到通報和回顧的具有系統(tǒng)化性質(zhì)的整個流程[1]?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）中對于質(zhì)量風(fēng)險管理的定義是，在整個產(chǎn)品生命周期采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程[2]。
根據(jù)約定俗成的觀念，可以把質(zhì)量風(fēng)險管理的流程分為幾步：第一步，識別風(fēng)險；第二步，分析風(fēng)險；第三步，評價風(fēng)險；第四步，接受風(fēng)險。這幾個步驟繪成圖可以表述如下圖（圖1）。
圖1 質(zhì)量風(fēng)險管理流程
在國內(nèi)，各個制造企業(yè)對質(zhì)量風(fēng)險管理都有獨(dú)特認(rèn)知，都以自己的方式對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行管控，只不過，可以真正整個質(zhì)量風(fēng)險管理及其管理體系的制造企業(yè)并不多[3]。能將其運(yùn)用自如的企業(yè)更是鳳毛麟角。
三、質(zhì)量風(fēng)險管理常用的工具
質(zhì)量風(fēng)險管理方法包括一些正式的風(fēng)險管理工具；比如，HACCP 法，這一方法的英文名稱是HazardAnalysis Critical Control Point，中文翻譯為危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)法；FMEA 法，這一方法的英文名稱是“Failure Mode，Effect and Analysis，”中文譯為失效模式和影響分析法；而RRF 法的英文名稱是“Risk Ranking and Filtering”，中文譯為風(fēng)險排列和過濾法。
3.1 HACCP 法介紹
HACCP 法指的是一種利用合理手段對藥品生產(chǎn)的過程進(jìn)行控制，以識別其來自生物、物理、化學(xué)等領(lǐng)域的危害的評估藥品質(zhì)量風(fēng)險的系統(tǒng)方法。對可能存在危害的工序進(jìn)行分析，識別CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）之后，以CCP 為依托，建立與之相關(guān)的關(guān)鍵限制，對所有的偏離過程進(jìn)行監(jiān)控，一旦發(fā)生偏離，立即采取措施進(jìn)行糾正，值得注意的是，糾正措施要形成文件；此外，還須監(jiān)視最終結(jié)果。HACCP 法在國際上也是通用的，憑借其科學(xué)性、靈活性、預(yù)防性、前瞻性等特征，這一方法對監(jiān)控CCP 的關(guān)鍵點(diǎn)及設(shè)置與CCP 相關(guān)的關(guān)鍵限值有著巨大作用，它可以讓人更為直觀地了解風(fēng)險；據(jù)此看來，這一管理工具確實(shí)可以實(shí)現(xiàn)對風(fēng)險進(jìn)行定性分析的同時也能進(jìn)行定量分析。
3.2 FMEA 法介紹
FMEA 法主要是用來分析故障因果；其評估風(fēng)險的對象是“失效”，基于流程圖或者因果關(guān)系圖，便可以對設(shè)計或生產(chǎn)中的故障或潛在故障進(jìn)行分析，找出故障可能帶來的危害，利用與之對應(yīng)的處理措施解決危害，以避免風(fēng)險發(fā)生。
FMEA 與HACCP 一樣，也極具前瞻性，將其應(yīng)用于生產(chǎn)過程中，可以分析出生產(chǎn)失效相對應(yīng)的“風(fēng)險分?jǐn)?shù)”，基于此，風(fēng)險等級便可確定，根據(jù)等級，對風(fēng)險進(jìn)行排序，以便進(jìn)行定量分析。
3.3 RRF 法介紹
RRF 法可以用來排列風(fēng)險因素并將之一一比較，利用定性定量分析法，對各類風(fēng)險因素進(jìn)行反復(fù)評價，得出因素權(quán)重。使用RRF 法，可以分解每一個風(fēng)險問題，將其中的風(fēng)險因素全部列出，根據(jù)其屬性進(jìn)行合并，賦予其風(fēng)險分值，以此作為風(fēng)險等級劃分的依據(jù)，基于風(fēng)險分級，人們便可以進(jìn)行政策性決策，也可以管理風(fēng)險。風(fēng)險排列不是利用RRF列表，就是利用“低/ 中/ 高或1-3”的矩陣圖或者，主要是方便全面進(jìn)行定性定量分析。
四、三種工具在藥品共線生產(chǎn)評估的應(yīng)用
4.1 HACCP 法的應(yīng)用
ICHQ 9 中推薦人們使用HACCP 法，據(jù)說這一方法的應(yīng)用能夠確保產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量可靠性；相較于其它方法，這是一種具備主動預(yù)防性的方法；HACCP 法結(jié)構(gòu)化較為明顯，使用HACCP 法，不僅可以對風(fēng)險進(jìn)行有效識別并評估，還可以對其進(jìn)行預(yù)防和控制；在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)及投入生產(chǎn)并使用時，使用HACCP 法也可以評估產(chǎn)品帶來的危害。
基于HACVP 法，研究者劉智勇等人[4] 使用風(fēng)險管理工具分析了抗腫瘤類及激素類化學(xué)藥品與普通藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險，并對風(fēng)險因素進(jìn)行等級劃分，研究后最終得出的結(jié)論是，藥物若要采用階段性生產(chǎn)模式進(jìn)行共線生產(chǎn)，必須對所有風(fēng)險因素進(jìn)行綜合考察，經(jīng)數(shù)據(jù)實(shí)證之后，制定措施來控制產(chǎn)品共線生產(chǎn)帶來的污染風(fēng)險，將風(fēng)險控制在可控范圍內(nèi)，便可以進(jìn)行生產(chǎn)。
HACCP 法目前用于共線生產(chǎn)的評估在國內(nèi)還并不多見，但是有些研究者已經(jīng)將其應(yīng)用于藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險分析中了。
于泳等[5] 通過在氯雷他定片劑質(zhì)量控制中引入HACCP 風(fēng)險管理工具，對其配料、制粒、總混、壓片、內(nèi)外包裝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行了危害分析，找出了關(guān)鍵控制點(diǎn)，建立了關(guān)鍵限值。作者認(rèn)為HACCP 法可以用來分析氯雷他定片劑生產(chǎn)帶來的質(zhì)量風(fēng)險，也可以用來分析濕顆粒法生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險，這一方法的簡便易行性，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地執(zhí)行新版GMP，有效提高產(chǎn)品質(zhì)量安全水平有很大的幫助。
經(jīng)過實(shí)證分析與理論研究相結(jié)合之后，研究者陳芳[6] 發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑的質(zhì)量風(fēng)險管理也可以使用HACCP 法，HACCP 是一個高效的質(zhì)量風(fēng)險管理工具，在食品領(lǐng)域，HACCP 帶來的管理效益和經(jīng)濟(jì)效益是有目共睹的；將HACCP 體系應(yīng)用于中藥材生產(chǎn)及中藥注射劑臨床領(lǐng)域，對整個生產(chǎn)周期內(nèi)的已知風(fēng)險都具有可控性。
4.2 FMEA 法的應(yīng)用
2012 年孫秋瑩等[7] 對天津天士力之驕藥業(yè)有限公司注射用益氣復(fù)脈（凍干）、注射用丹參多酚酸、注射用鹽酸地爾硫卓的中藥西藥混合共線情況做了評估研究，并將質(zhì)量風(fēng)險管理的方法應(yīng)用其中，使用了FMEA 的方法，識別出了風(fēng)險點(diǎn)，并對風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行了一系列風(fēng)險降低措施，由此帶來的好處是，偏差報告量有明顯減少，公司防控共線生產(chǎn)風(fēng)險的水平明顯提高。
這個方法也為藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估提供了一個完整的思路。
基于FMEA 與共線生產(chǎn)風(fēng)險管理的關(guān)系問題，研究者安廣峰等[8]（2015）對其風(fēng)險管理工具的應(yīng)用進(jìn)行了深入研究，希望能為藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險管理盡一份綿薄之力；在其看來，F(xiàn)MEA 作為一款風(fēng)險管理工具，確實(shí)簡單易用，只需要產(chǎn)品數(shù)據(jù)或工藝數(shù)據(jù)，便可以實(shí)現(xiàn)評估目標(biāo)，只不過，利用這一管理工具獲得的風(fēng)險屬性賦值主觀性較強(qiáng)。
即使這樣，應(yīng)用FMEA 風(fēng)險管理工具，也可以在風(fēng)險發(fā)生之前便確保風(fēng)險可控性，避免帶來損失；與其它風(fēng)險分析工具相較而言，F(xiàn)MEA 可以實(shí)現(xiàn)對質(zhì)量風(fēng)險的最終防控。
2016 年張玲非等[9] 對中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風(fēng)險管理進(jìn)行了探討，主要介紹了中藥共線生產(chǎn)風(fēng)險評估的基本流程和重點(diǎn)評估內(nèi)容。研究認(rèn)為，應(yīng)先識別中藥共線生產(chǎn)可能帶來的各種污染，再逐一分析生產(chǎn)中的潛在風(fēng)險；之后，利用FMEA 工具進(jìn)行風(fēng)險評價，評估所有存在關(guān)聯(lián)且已被確認(rèn)的危害因素的危害性。
蘇杰等[10] 通過質(zhì)量風(fēng)險管理工具失效模式與影響分析(FMEA) 應(yīng)用在南京某制藥有限公司固體制劑共線生產(chǎn)過程，這個公司靈芝孢子粉固體膠囊劑和消癌平固體膠囊制劑共用了部分設(shè)備；使用FMEA 法對共線生產(chǎn)風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行了識別，并建立了風(fēng)險控制措施。研究認(rèn)為FMEA 法有效地減小了固體制劑共線生產(chǎn)過程中的諸多風(fēng)險。但是也存在一定的局限性，評估人員對生產(chǎn)流程的評估都具有主觀性，方法也不適用于所有生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險評估。
以上可以看出，F(xiàn)MEA 作為分析產(chǎn)品共線的風(fēng)險，雖存在一定局限性，但是仍不失為一個好的工具。目前業(yè)界主要用于評估中藥，西藥等共線生產(chǎn)的情況，對生物制品的共線生產(chǎn)研究較少。
2014 年張健[11] 以質(zhì)量風(fēng)險評估工具作為評估質(zhì)量風(fēng)險和制定風(fēng)險防控方案的基礎(chǔ)，以此來評估疫苗生產(chǎn)原液中的質(zhì)量風(fēng)險，基于此，建立了評估疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險的方案，得出了控制其質(zhì)量風(fēng)險的辦法。
張威[12] 使用FMEA 法對疫苗企業(yè)下游工藝共線生產(chǎn)進(jìn)行了風(fēng)險分析，確定了可在不同流程進(jìn)行共線生產(chǎn)的疫苗共4 種；隨著共線生產(chǎn)風(fēng)險防控水平的提升，企業(yè)生產(chǎn)成本得以降低，共線生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險管理流程進(jìn)一步完善。
4.3 RRF 法的應(yīng)用
RRF 法用于藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險管理的研究較少。
2013 年田英娜[13] 對口服固體制劑生產(chǎn)過程采用RRF 法進(jìn)行風(fēng)險評估。利用RRF 法對風(fēng)險進(jìn)行了定性分析和定量分析，對口服固體制劑的生產(chǎn)風(fēng)險內(nèi)容及其控制措施進(jìn)行簡單介紹，制定風(fēng)險定期回顧機(jī)制；最后，完善風(fēng)險評估表，形成與之對應(yīng)的評估報告。相關(guān)研究表明，利用RRF 法進(jìn)行定性分析，可以將口服固體制劑的生產(chǎn)風(fēng)險等級確定，根據(jù)等級制定相對應(yīng)的防范措施，可以把風(fēng)險控制在可控范圍內(nèi)。
與HACCP 法和FMEA 法比較，RRF 法在風(fēng)險評估定量分析方面優(yōu)勢不大。
五、共線生產(chǎn)風(fēng)險評估工具推薦
經(jīng)過對質(zhì)量風(fēng)險管理幾種工具的研究現(xiàn)狀比較可以看出，目前對藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估中較常使用的風(fēng)險評估工具主要是FMEA 法和HACCP 法。
HACCP 法側(cè)重于對危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)的識別，可用于藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量風(fēng)險識別和關(guān)鍵控制點(diǎn)建立。從較宏觀入手進(jìn)行風(fēng)險評估時，使用此方法較好，也有利于建立一整套質(zhì)量風(fēng)險關(guān)鍵控制點(diǎn)。
也有少數(shù)企業(yè)或研究者將HACCP 法用于藥品共線風(fēng)險評估，但是筆者認(rèn)為其評估由于從單一危害展開，不免會遺漏一些共線生產(chǎn)時的具體風(fēng)險，因此不推薦使用。
使用FMEA 法進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估具有較大優(yōu)勢，具體如下：
第一是從模塊切入，對幾大失效模塊分別探究其失效模式，因此細(xì)節(jié)不會遺漏，而共線生產(chǎn)情況非常復(fù)雜，需要對很多細(xì)節(jié)進(jìn)行關(guān)注；第二由于風(fēng)險評估小組成員是來自各相關(guān)部門的專業(yè)人員，在風(fēng)險識別時會更科學(xué)全面；第三是FMEA 可以選擇定量評估，定量評估會對嚴(yán)重性，可能性，可檢測性分別賦值，乘積算得RPN 值，這樣對風(fēng)險等級的判定和風(fēng)險可接受的判定更為直觀明確；第四是風(fēng)險控制措施是針對所有的失效模式的風(fēng)險點(diǎn)提出的，措施更加科學(xué)合理，可執(zhí)行。這些措施對復(fù)雜的共線生產(chǎn)的質(zhì)量管理是至關(guān)重要的。
六、小結(jié)
針對不同的風(fēng)險評估情況選擇更加科學(xué)的風(fēng)險評估工具才能使藥品質(zhì)量風(fēng)險得到更好的識別和控制。評估藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險，制定與之對應(yīng)的控制措施，是保證共線生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。
本文對近幾年業(yè)內(nèi)共線生產(chǎn)風(fēng)險評估的研究進(jìn)行了初步探討，并認(rèn)為不論是中藥，化學(xué)藥品，還是生物制品，其共線生產(chǎn)必須進(jìn)行風(fēng)險評估。使用FMEA 工具進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估是較好的選擇，評估時對于風(fēng)險識別會更加全面，制定的控制措施的會更具針對性和科學(xué)性。
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