2 0 0 0 年起， 歐盟著手對經(jīng)分散審批程序（DCP）和互認(rèn)審批程序（MRP）的藥品質(zhì)量狀況進(jìn)行市場監(jiān)督抽檢。該抽檢計劃最初由歐盟官方檢驗實驗室主要協(xié)作網(wǎng)（GEON）自發(fā)組織，經(jīng)過多年實踐，逐步形成了以歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）為核心的過程管理體系，以歐盟醫(yī)藥管理局首腦協(xié)作組（HMA）為核心的風(fēng)險管控路徑，有效促進(jìn)了各成員國檢驗與執(zhí)法體系的互聯(lián)共享。截至2021年，歐盟共完成抽檢DCP/MRP品種14500余個。作為集中審批藥品（CAPs）抽檢的重要補(bǔ)充，DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢旨在對歐盟全境DCP/MRP藥品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險監(jiān)測，與我國省級藥品抽檢功能定位相似。因此，研究DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢策略，對進(jìn)一步完善我國省級藥品抽檢管理機(jī)制，探索國抽與省抽統(tǒng)籌管理模式，具有一定借鑒意義。
一、法規(guī)框架
歐盟議會和理事會頒布的相關(guān)指令，是DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢的主體法規(guī)框架。其中，《關(guān)于人用藥品的歐盟法典》和《獸用藥品歐盟法典》，要求各成員國藥品監(jiān)管部門對上市后藥品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督檢查；同時，規(guī)定各級官方檢驗實驗室（OMCL）建立協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)，確保檢驗結(jié)果共享互認(rèn)。在此基礎(chǔ)上，歐盟逐步確立了DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢機(jī)制?；谥黧w法規(guī)框架要求，歐盟制定了DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢的管理程序。一是《DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢協(xié)作規(guī)范》，介紹了DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢工作原則、主要流程，以及組織管理框架。二是《基于風(fēng)險的市場監(jiān)督檢驗網(wǎng)絡(luò)協(xié)作規(guī)范》，對上市后藥品的質(zhì)量風(fēng)險來源進(jìn)行分類，并提出了基于GEON的抽樣與檢驗風(fēng)險管理策略。三是《打擊藥品犯罪協(xié)定》與《藥品質(zhì)量安全犯罪與假劣藥品處置合作規(guī)范》，建立了各成員國協(xié)同防控質(zhì)量風(fēng)險的管理機(jī)制。為保證檢驗結(jié)果的有效互認(rèn)與準(zhǔn)確性，歐盟還要求承檢實驗室應(yīng)符合官方實驗室質(zhì)量管理體系規(guī)范，并制定了相應(yīng)的質(zhì)量管理指南。
二、組織結(jié)構(gòu)與抽檢過程管理
DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢以EDQM和HMA為核心，基于DCP/MRP藥品檢驗數(shù)據(jù)庫（以下簡稱數(shù)據(jù)庫）和互聯(lián)溝通系統(tǒng)（CTS）進(jìn)行（圖1）。其中，EDQM作為DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢秘書處，主要負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)庫的管理維護(hù)、抽樣與檢驗過程管理、檢驗結(jié)果匯總。HMA作為各成員國藥品管理部門的綜合協(xié)作組織，主要負(fù)責(zé)對發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行綜合防控。數(shù)據(jù)庫為抽檢計劃與數(shù)據(jù)管理的主要平臺，主要提供抽檢計劃與數(shù)據(jù)儲存、質(zhì)量風(fēng)險信息匯總報送，以及在線制圖與數(shù)據(jù)統(tǒng)計功能。在使用權(quán)限方面，主要分為兩級，各承檢的官方檢驗實驗室具有1級權(quán)限，可直接對數(shù)據(jù)進(jìn)行報送修改；各成員國藥品監(jiān)管人員、藥物警戒研究人員、GMP/GDP檢查員等具有CTS訪問權(quán)限的用戶具有2級權(quán)限，只能對數(shù)據(jù)進(jìn)行瀏覽。此外，EDQM要求各承檢OMCLs設(shè)置抽檢聯(lián)系人，以“點對點的方式”通過數(shù)據(jù)庫報送抽檢計劃與檢驗結(jié)果。
三、風(fēng)險處置與轉(zhuǎn)化應(yīng)用
對于抽檢發(fā)現(xiàn)的一般性技術(shù)與方法學(xué)問題，OMCLs通過檢驗協(xié)作網(wǎng)絡(luò)或DCP/MRP審評的組織協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)—人用與獸用藥品分散與互認(rèn)審批協(xié)作組（CMDh/CMDv），反饋給參與該品種審評的藥品管理機(jī)構(gòu)；對于發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)問題，則發(fā)送給EDQM下設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)管理部門。
針對檢出的假劣藥品，各成員國按照《藥品質(zhì)量安全犯罪與假劣藥品處置合作規(guī)范》，建立由藥品管理部門、警察執(zhí)法部門、司法機(jī)關(guān)組成的單點聯(lián)系工作組（SPOCs）。工作組中每個部門都應(yīng)設(shè)置一位決策聯(lián)系人，定期組織聯(lián)系會議、協(xié)同處置假劣藥品。決策聯(lián)系人應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)背景和資深管理執(zhí)法經(jīng)驗。對于涉及多個國家的風(fēng)險品種，各成員國通過HMA執(zhí)法人員工作組（WGEO）進(jìn)行綜合協(xié)調(diào)，并以SPOCs的方式設(shè)置國際協(xié)調(diào)聯(lián)系人，進(jìn)行聯(lián)合執(zhí)法、制定風(fēng)險控制措施（圖2）。
隨著抽檢數(shù)據(jù)與風(fēng)險信號的積累，基于發(fā)現(xiàn)的問題，GEON分別對特定品種進(jìn)行市場監(jiān)測研究（MSS）與潛在假劣藥品市場監(jiān)測研究（MSSIP），促進(jìn)抽檢研究結(jié)果進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。其中，MSS主要選取在歐盟不同成員國可能出現(xiàn)質(zhì)量差異的品種進(jìn)行比較分析，并將提升行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建議反饋至EDQM標(biāo)準(zhǔn)管理部門。總結(jié)近5年EDQM年度報告，除2020年受疫情影響外，完成MSS的數(shù)量基本在2項以上，提示抽檢研究成果轉(zhuǎn)化鏈條較為穩(wěn)定，形成了良性反饋與循環(huán)。
2 0 1 2 年，基于《打擊藥品犯罪協(xié)定》，歐盟各成員國OMCLs通過GEON組織MSSIP專項研究，旨在充分評估疑似存在假劣藥品的供應(yīng)鏈風(fēng)險狀況。截至2022年，各成員國OMCLs共完成5項研究，分別涉及合成代謝類固醇、勃起功能障礙治療藥物、減肥藥品以及未被WHO統(tǒng)一命名的藥物活性成分（“non-INN”APIs）。與MSS不同的是，MSSIP的樣品來源范圍更廣。在由各成員國OMCLs或藥品管理部門直接抽取樣品的基礎(chǔ)上，MSSIP還接受來自醫(yī)生、患者以及執(zhí)法機(jī)關(guān)認(rèn)為存在質(zhì)量風(fēng)險的樣品。隨機(jī)抽樣與靶向收樣相結(jié)合的研究模式，有助于最大范圍收集風(fēng)險信號，更為系統(tǒng)全面地評估供應(yīng)鏈安全狀況。
四、評價與思考
法規(guī)體系：基于管理通則，實現(xiàn)了CAPs年度抽檢與DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢風(fēng)險管理體系的有機(jī)統(tǒng)籌依托《關(guān)于人用藥品的歐盟法典》與《獸用藥品歐盟法典》這一法規(guī)基礎(chǔ)，歐盟DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢相關(guān)的制度體系主要可分為四個方面：一是過程管理規(guī)范，《DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢協(xié)作規(guī)范》介紹了DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢的工作原則與組織框架，并對計劃制定、樣品抽取、檢驗結(jié)果評估與反饋等方面，提出了總體性的指導(dǎo)要求；二是風(fēng)險管理通則，EDQM通過制定《基于風(fēng)險的市場監(jiān)督檢驗網(wǎng)絡(luò)協(xié)作規(guī)范》，對境內(nèi)上市后的CAPs與DCP/MRP藥品質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行統(tǒng)一歸納、分類，在對GEON提出抽樣與檢驗風(fēng)險管理策略的基礎(chǔ)上，也為HMA組織制定品種遴選風(fēng)險評估模型，實現(xiàn)CAPs年度抽檢與DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢風(fēng)險管理體系的有機(jī)統(tǒng)一，提供制度基礎(chǔ)與管理建議；三是假劣藥品處置要求，歐盟于2008年制定《藥品質(zhì)量安全犯罪與假劣藥品處置合作規(guī)范》，并在2010年簽署了《打擊藥品犯罪協(xié)定》，提出了綜合防控假劣藥品風(fēng)險的主體要求，為建立橫跨多個國家、多個部門的執(zhí)法協(xié)調(diào)機(jī)制提供了制度基礎(chǔ)。因此，可參考?xì)W盟經(jīng)驗，統(tǒng)籌挖掘國家與省級藥品抽檢數(shù)據(jù)，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行綜合分類，制定統(tǒng)一的風(fēng)險評估指導(dǎo)通則與量化模型，從制度體系上進(jìn)一步促進(jìn)國抽與省抽風(fēng)險管理體系有機(jī)融合。
計劃管理：建立互評機(jī)制，提高抽檢的靶向性與協(xié)作性、集約監(jiān)管資源按程序要求，DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢基于DCP/MRP藥品檢驗數(shù)據(jù)庫，建立了計劃在線互評制度。承檢OMCLs完成計劃制定后，會上傳至數(shù)據(jù)庫內(nèi)公示。根據(jù)互評意見，OMCLs可隨時對抽檢計劃進(jìn)行調(diào)整，從而避免重復(fù)、過度抽檢，充分利用監(jiān)管資源。此外，通過與CTS建立信息溝通渠道，實現(xiàn)了CAPs抽檢與DCP/MRP藥品市場監(jiān)督抽檢數(shù)據(jù)的互聯(lián)互通，促進(jìn)數(shù)據(jù)挖掘、利用的統(tǒng)籌管理。目前，雖然我國已對省級藥品抽檢結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一的管理、分析與利用，但尚未從國家層面建立統(tǒng)一的計劃管理平臺。建議參考?xì)W盟經(jīng)驗，將管理端口前移，依托國家藥品抽檢信息系統(tǒng)建立省抽計劃統(tǒng)一上傳模塊與互評機(jī)制，協(xié)同管理國抽與省抽計劃，促進(jìn)監(jiān)管資源高效利用。
檢驗管理：制定統(tǒng)一的檢驗質(zhì)量管理體系，可為綜合利用抽檢結(jié)果提供技術(shù)支撐歐盟對于檢驗質(zhì)量的管理，主要基于兩個層面：一個是基礎(chǔ)層面，官方實驗室質(zhì)量管理體系規(guī)范，對歐盟全境藥品檢驗實驗室提出了最基礎(chǔ)也最為重要的管理要求；另一個是執(zhí)行細(xì)則，根據(jù)GEON的過程管理特點，EDQM制定了較為完備的質(zhì)量管理指南，從細(xì)節(jié)上對檢驗過程中的質(zhì)量保障、樣品登記流轉(zhuǎn)、檢驗分析、結(jié)果研判與上報進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)。統(tǒng)一的質(zhì)量管理要求，為不同藥品質(zhì)量監(jiān)測或檢驗項目的結(jié)果互認(rèn)與統(tǒng)籌分析利用提供了技術(shù)支撐。因此，基于歐盟經(jīng)驗，可在資格認(rèn)證的基礎(chǔ)上，制定藥品抽檢質(zhì)量管理體系指導(dǎo)原則，逐步提高抽檢檢驗質(zhì)量管理體系的針對性，促進(jìn)基層藥品檢驗機(jī)構(gòu)整體專業(yè)水平進(jìn)一步提升。
風(fēng)險處置：建立單點聯(lián)系工作組，有助于形成執(zhí)法標(biāo)準(zhǔn)一致的假劣藥品管控體系依托《藥品質(zhì)量安全犯罪與假劣藥品處置合作規(guī)范》與《打擊藥品犯罪協(xié)定》，歐盟建立了覆蓋全境的假劣藥品風(fēng)險處置體系。每個成員國的處置單元，通過WGEO 進(jìn)行綜合協(xié)調(diào)，并以SPOCs的模式進(jìn)行溝通合作，聯(lián)合執(zhí)法并制定風(fēng)險控制措施。在處置單元內(nèi)部，由藥品管理部門、警察執(zhí)法部門、司法機(jī)關(guān)組成的SPOCs，定期組織聯(lián)席會議，研討假劣藥品協(xié)同處置方式。這樣“由點及面”的工作模式，促使各成員國形成一致的執(zhí)法標(biāo)準(zhǔn)，對境內(nèi)假劣藥品進(jìn)行有效管控。建議參照歐盟模式，從法規(guī)政策入手，統(tǒng)一風(fēng)險處置標(biāo)準(zhǔn)，以點對點的方式建立由藥品注冊、標(biāo)準(zhǔn)管理、稽查執(zhí)法、公安司法等組成的風(fēng)險處置工作組，從而進(jìn)一步提高風(fēng)險信號挖掘與控制能力。
轉(zhuǎn)化應(yīng)用：多元化的樣品來源途徑與國際化的檢驗協(xié)作體系，有利于充分監(jiān)測供應(yīng)鏈體系歐盟主要進(jìn)行了兩方面專項研究：一是市場監(jiān)測研究，旨在比較同一品種在不同成員國之間的質(zhì)量差異，進(jìn)而為標(biāo)準(zhǔn)提升提供建議；二是潛在假劣藥品市場監(jiān)測研究，主要根據(jù)問題線索評估供應(yīng)鏈?zhǔn)欠翊嬖诩倭铀幤凤L(fēng)險。在樣品來源方面，專項研究不光從市場直接抽取樣品，還接受醫(yī)務(wù)工作者、患者與執(zhí)法人員寄送的樣品，針對性地擴(kuò)大了監(jiān)測范圍；在承檢機(jī)構(gòu)方面，積極與歐盟外的檢驗實驗室合作研究。因此，建議我國在探索國抽與省抽統(tǒng)籌新模式的過程中，結(jié)合監(jiān)管實際積極擴(kuò)大樣品來源，比如對常見的網(wǎng)售藥品進(jìn)行抽檢；并且在設(shè)置抽檢專項時，進(jìn)一步拓展國際合作，以充分評估海外供應(yīng)鏈質(zhì)量安全。
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