FDA對(duì)DMF的完整性評(píng)估（Completeness Assessment，CA）是FDA對(duì)于繳費(fèi)后的DMF進(jìn)行的一個(gè)初步評(píng)估，相當(dāng)于形式審查，當(dāng)只有原料藥DMF被引用時(shí)才會(huì)引發(fā)FDA對(duì)其進(jìn)行全面的科學(xué)的評(píng)估。
那么全面的科學(xué)的評(píng)估又是如何進(jìn)行的？
FDA對(duì)于ANDA申請(qǐng)CMC部分的審評(píng)方式，包括制劑與原料藥部分，因篇幅限制，本篇文章先介紹FDA對(duì)原料藥DMF的審評(píng)方式及其所基于的問題，即FDA是基于哪些問題來對(duì)DMF文件進(jìn)行審閱的？在這之前，需先了解一下什么是基于問題的審核（QbR）及其產(chǎn)生的背景和FDA是如何運(yùn)用基于QbR的。
一、什么是基于問題的審核（QbR）?
由于仿制藥申請(qǐng)數(shù)量呈逐年上升的確實(shí)，F(xiàn)DA的審評(píng)資源也因此表現(xiàn)除明顯的不足，為了加快仿制藥的上市審評(píng)和批準(zhǔn)速度，確保仿制藥研究與評(píng)估質(zhì)量，更是為了保證仿制藥與原研藥的同質(zhì)同效性。FDA與2005年設(shè)計(jì)并提出了仿制藥質(zhì)量評(píng)估的理論體系，即基于問題的審核（Question-based Review）。QbR旨在提供標(biāo)準(zhǔn)化的審評(píng)方法，鼓勵(lì)評(píng)審人員重點(diǎn)審核資料中有重要科學(xué)上的問題的同時(shí)，可以快速地審評(píng)低風(fēng)險(xiǎn)藥物，深入審評(píng)復(fù)雜劑型，最優(yōu)地利用現(xiàn)有的資料。另一方面，QbR 審評(píng)有助于申請(qǐng)廠家了解FDA的產(chǎn)品質(zhì)量審評(píng)邏輯，提高申請(qǐng)文件的質(zhì)量。
二、 FDA如何運(yùn)用QbR審核方式的？
a. 當(dāng)申辦方申請(qǐng)文件是按照基于問題審閱的模板進(jìn)行編寫時(shí)，F(xiàn)DA審評(píng)人員在審閱DMF文件時(shí)將直接使用QbR模板對(duì)DMF文件進(jìn)行審閱。
b. 當(dāng)申請(qǐng)方申請(qǐng)文件沒有按照基于問題審閱的模板進(jìn)行編寫時(shí)，F(xiàn)DA審批人員也會(huì)參考QbR模板對(duì)DMF文件進(jìn)行過濾審閱，即重點(diǎn)關(guān)注模板中相關(guān)的問題所對(duì)應(yīng)的內(nèi)容或答案有沒有包括在DMF文件中。為了方便FDA的審閱，建議申請(qǐng)廠家在編寫文件時(shí)，參考QbR的模板。
c. FDA在審閱DMF文件的過程中，會(huì)時(shí)刻關(guān)注DMF模塊2中概述部分是否與模塊3中質(zhì)量部分有所沖突或者不一致的地方（這兩部分內(nèi)容必須保持一致）。
三、基于問題的審核（QbR format）包括哪些主要問題？
基于問題的審閱參照ICH M4Q CTD模板，問題是圍繞著申請(qǐng)文件的各個(gè)方面，具體包括以下24個(gè)方面：
1. DMF是否包含原料藥的命名、分子結(jié)構(gòu)、分子式、分子量、CAS號(hào)、藥理學(xué)分類（pharmacologicalclass）？
2. 是否包括藥物的基本物理、化學(xué)、生物特征（如有）特征？物理特征包括性狀描述、pKa, 手性、多晶型、水溶性、pH、吸濕性、熔點(diǎn)、分配系數(shù)。
3. 藥物是由誰來生產(chǎn)的？需要列出原料藥生產(chǎn)和檢測(cè)所用的各個(gè)工廠和設(shè)施，并清楚地說明各自的功能。如果工廠接受過FDA審計(jì)，需要說明最近一次審計(jì)的日期及審計(jì)結(jié)果，以及工廠是否解決了FDA在審計(jì)過程中提出的問題。
4. 產(chǎn)品工藝流程示意圖是否提供？工藝流程圖需要體現(xiàn)所有的物料、試劑、反應(yīng)條件、中控。如果有返工、再加工、備選工藝也需要體現(xiàn)。
5. 是否使用在線的監(jiān)控技術(shù)對(duì)商業(yè)生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)的工藝監(jiān)控和控制？若用的話，提供這種技術(shù)是如何開發(fā)的。
6. 起始物料是什么？如何控制起始物料質(zhì)量、合成或來源的變化以減小其對(duì)原料藥質(zhì)量的負(fù)面影響？
7. 起始物料的標(biāo)準(zhǔn)是什么？標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)是什么？
8. 生產(chǎn)所用的試劑、溶劑、催化劑等的標(biāo)準(zhǔn)是什么？這些對(duì)最終原料藥產(chǎn)品質(zhì)量有影響的物料的關(guān)鍵特性是什么？
9. 關(guān)鍵工藝參數(shù)是什么？他們是如何對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的？
10. 中控檢測(cè)方法是什么？每一項(xiàng)中控檢測(cè)可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？
11. 中間體標(biāo)準(zhǔn)是什么？
12. 是否有工藝驗(yàn)證和評(píng)估？
13. 商業(yè)工藝和控制策略是由哪些研發(fā)和放大的信息來支持的？
14. 原料藥的結(jié)構(gòu)是如何確證的？
15. 原料藥中潛在的雜質(zhì)有哪些（即，有關(guān)物質(zhì)、降解物、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）？哪些雜質(zhì)有潛在的基因毒性？
16. 原料藥的標(biāo)準(zhǔn)是什么？此標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)是什么？此標(biāo)準(zhǔn)是否包含原料藥所有的關(guān)鍵質(zhì)量特性？
17. 對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的每一項(xiàng)檢測(cè)，是否提供分析方法概述，若有必要，需要提供分析方法驗(yàn)證或確認(rèn)報(bào)告。
18. 如何將批分析結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比？提供批分析結(jié)構(gòu)的總結(jié)。
19. 商業(yè)化生產(chǎn)將采用什么樣的控制策略？商業(yè)化生產(chǎn)貫徹此控制策略依然存在的風(fēng)險(xiǎn)是什么？
20. 原料藥標(biāo)準(zhǔn)品是如何獲得、認(rèn)定的？
21. 原料藥商業(yè)化生產(chǎn)所用包裝系統(tǒng)是什么？此包裝如何能確保產(chǎn)品在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中的質(zhì)量？
22. 穩(wěn)定性可接受的標(biāo)準(zhǔn)是什么？如穩(wěn)定性可接受標(biāo)準(zhǔn)與最終產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)不同，需要提供不同的依據(jù)及合理性。
23. 原料藥復(fù)驗(yàn)期是如何制訂的？用于支持商業(yè)化生產(chǎn)包裝產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期和儲(chǔ)存條件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有哪些？如何對(duì)這些穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估？是否有發(fā)現(xiàn)的趨勢(shì)以支持復(fù)驗(yàn)期？
24. 產(chǎn)品批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性方案及其他的穩(wěn)定性承諾是否提供？
以上24個(gè)問題是FDA在審閱原料藥DMF文件過程中所關(guān)注的問題，即QbR（Question-basedReview），它是基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估理念提供的總體的框架。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
