摘 要 / Abstract
隨著醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的快速增長(zhǎng)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data,RWD）分析為藥物警戒工作帶來(lái)了新的機(jī)遇，成為傳統(tǒng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式的有益補(bǔ)充。本文通過(guò)介紹幾種主要的RWD類型，包括電子健康檔案數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)、注冊(cè)登記數(shù)據(jù)、社交媒體數(shù)據(jù)和多源整合數(shù)據(jù)的定義和常見數(shù)據(jù)庫(kù)舉例，并對(duì)各種類型數(shù)據(jù)應(yīng)用于相關(guān)藥品安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)的案例進(jìn)行分析，總結(jié)了RWD在藥物警戒中的應(yīng)用范疇、優(yōu)勢(shì)和局限性，以期為我國(guó)利用RWD開展藥物警戒活動(dòng)相關(guān)研究的探索和實(shí)踐提供參考。
With the rapid digitalization of healthcare data, the analysis of real world data(RWD) analyses has brought new opportunities for pharmacovigilance and serves as a valuable complement to traditional adverse drug reaction surveillance.This article provides an overview of the definition, database examples and case analysis of major types of RWD in pharmacovigilance, including electronic health record data, health insurance data, registry data, social media data, and multisource integrated data. It summarizes the application scope, strengths and limitations of RWD in pharmacovigilance, aiming to provide references for exploring and implementing RWD-based pharmacovigilance research and practices in China.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
真實(shí)世界數(shù)據(jù)；藥品安全性；藥物警戒；不良事件
real world data; drug safety; pharmacovigilance; adverse events
藥物警戒活動(dòng)是指對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制的活動(dòng)[1]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data,RWD）是指來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和（或）診療及保健相關(guān)的數(shù)據(jù)[2]。相較于傳統(tǒng)的藥物警戒模式，RWD在特殊群體（如兒童、老人、孕產(chǎn)婦等）、罕見事件、遠(yuǎn)期毒性等方面的藥品安全性評(píng)價(jià)中更具優(yōu)勢(shì)，RWD豐富的藥品安全性信息資源是傳統(tǒng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式的有益補(bǔ)充。本文將對(duì)幾種主要的RWD類型在藥品安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。各類型RWD的定義及常見數(shù)據(jù)庫(kù)舉例見表1。
1、電子健康檔案數(shù)據(jù)
電子健康檔案（electronic health record,EHR）是指醫(yī)務(wù)工作人員在日常臨床診療工作中所記錄的電子醫(yī)療記錄，收集了患者的人口學(xué)特征、癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查、診斷和治療及臨床結(jié)局等臨床信息。EHR豐富的臨床信息及其覆蓋的大樣本患者量為藥品安全性評(píng)價(jià)提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。得益于電子信息技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的國(guó)家和地區(qū)利用大型EHR數(shù)據(jù)庫(kù)開展藥品安全性評(píng)價(jià)。EHR在藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)方面有著廣泛應(yīng)用，如歐洲藥品管理局（EMA）的藥物流行病學(xué)和藥物警戒網(wǎng)絡(luò)中心（European network of centres for pharmacoepidemiology and pharmacovigilance, ENCe PP）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目和日本藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）的醫(yī)療信息風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行動(dòng)（medical information for risk assessment initiative, MIHARI），以及我國(guó)建立的中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（Chinese hospital pharmacovigilance system, CHPS）等均在藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中持續(xù)開發(fā)整合利用EHR數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)藥品的已知嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)、識(shí)別嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)以及非預(yù)期的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)[3]。除主動(dòng)監(jiān)測(cè)外，利用EHR開展藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)研究的方法也被許多國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管部門、學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)廣泛接受。EHR的具體應(yīng)用案例如下。
1.1 對(duì)于使用司美格魯肽注射液的2型糖尿病患者的安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)[4]
研究背景：司美格魯肽注射液（Ozempic）于2017年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病患者血糖控制。FDA在2022年開展了Ozempic安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究，以分析識(shí)別新的非妊娠非腫瘤類風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。RWD數(shù)據(jù)源和方法：研究數(shù)據(jù)來(lái)源于2018～2022年FDA哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中5個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的EHR縱向數(shù)據(jù)庫(kù)，從EHR中提取患者年齡、性別、既往病史、糖尿病診斷、Ozempic和西他列?。⊿itagliptin）使用、合并用藥、臨床結(jié)局等信息進(jìn)行回顧性分析，對(duì)啟動(dòng)Ozempic和Sitagliptin治療的糖尿病患者根據(jù)傾向性評(píng)分進(jìn)行1∶1配對(duì)，利用Tree Scan軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較Ozempic和Sitagliptin兩組間不良臨床結(jié)局發(fā)生情況的均衡性，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。主要發(fā)現(xiàn)和建議：相較于Sitagliptin,Ozempic使用者惡心嘔吐及其他代謝癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。EHR數(shù)據(jù)收集的藥物使用和臨床結(jié)局等信息可以用于藥品上市后安全性評(píng)價(jià)。值得注意的是，此類藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)并沒有事先明確檢驗(yàn)假設(shè)，屬于探索分析，不能只依賴統(tǒng)計(jì)結(jié)果判斷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。藥品安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)需要綜合考慮研究設(shè)計(jì)、藥物作用機(jī)制、治療背景和治療人群等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。
1.2 維得利珠單抗上市后安全性再評(píng)價(jià)研究[5]
研究背景：維得利珠單抗（Vedolizumab）于2014年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD），但其臨床試驗(yàn)缺乏老年患者安全性研究數(shù)據(jù)。該研究的目的是評(píng)價(jià)Vedolizumab在老年IBD患者中的有效性和安全性。RWD數(shù)據(jù)源和方法：采用回顧性觀察研究設(shè)計(jì)，RWD數(shù)據(jù)來(lái)源于2015～2018年英國(guó)6家醫(yī)院老年IBD患者EHR縱向數(shù)據(jù)庫(kù)，利用標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷從EHR中收集人口學(xué)、疾病診斷和分型、既往病史和治療史、Vedolizumab治療、臨床應(yīng)答、不良事件等信息，描述分析臨床結(jié)局事件。主要發(fā)現(xiàn)和建議：74名使用Vedolizumab的老年患者中有6名（占比8%）發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的其他年齡組IBD患者相似，因此該研究認(rèn)為Vedolizumab對(duì)老年IBD患者是安全的。同臨床試驗(yàn)相比，真實(shí)世界中接受治療的患者群體更加廣泛，可能涵蓋老年人群、重病人群和妊娠婦女等。該研究利用EHR數(shù)據(jù)中豐富的臨床信息對(duì)臨床試驗(yàn)中未覆蓋的老年患者人群使用Vedolizumab的安全性進(jìn)行了分析，有效補(bǔ)充了藥品在特殊人群中安全性評(píng)價(jià)證據(jù)。
隨著醫(yī)院信息系統(tǒng)的建設(shè)和完善，EHR數(shù)據(jù)庫(kù)所收集的健康和疾病診療相關(guān)內(nèi)容不斷擴(kuò)充、質(zhì)量不斷提升，其豐富的臨床信息和多樣化的患者人群數(shù)據(jù)為開展藥品安全性實(shí)時(shí)主動(dòng)監(jiān)測(cè)和藥品上市后安全性評(píng)價(jià)提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。EHR數(shù)據(jù)用于藥物警戒工作具有以下優(yōu)勢(shì)：覆蓋患者群體廣泛，除收集一般患者信息外，還包括兒童、老年人、孕產(chǎn)婦、共病患者等特殊群體的信息；覆蓋豐富的醫(yī)療保健信息，在日常的臨床診療實(shí)踐中收集了詳細(xì)的患者疾病特征、治療和檢查等臨床信息；覆蓋長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，可用于評(píng)估遠(yuǎn)期臨床結(jié)局。但EHR數(shù)據(jù)也具有局限性：由于是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)源分散、缺乏整合，易發(fā)生失訪的情況；各醫(yī)療機(jī)構(gòu)間醫(yī)療實(shí)踐和數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大；相較于住院病歷，門診病歷多存在診療信息記錄不完整的情況；存在適應(yīng)癥偏倚和渠道偏倚等。
2、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)
醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)是為了滿足醫(yī)療保險(xiǎn)支付方對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的支付和報(bào)銷的管理需求所收集的醫(yī)療保險(xiǎn)記錄，主要涵蓋了患者的疾病診斷和治療、處方藥等編碼和簡(jiǎn)單描述及相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用信息。常見的醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)有美國(guó)老年和殘障健康保險(xiǎn)（Medicare）和醫(yī)療補(bǔ)助（Medicaid）數(shù)據(jù)庫(kù)、日本的全國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)(National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Checkups,NDB)，以及我國(guó)的城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)和城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)等。醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)是以人群為基礎(chǔ)收集的參保人員在不同診療機(jī)構(gòu)和不同時(shí)間的就診和治療信息，是藥品安全性評(píng)價(jià)常用數(shù)據(jù)源之一。
筆者以戈利木單抗上市后安全性監(jiān)測(cè)[6]為例介紹醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的具體應(yīng)用。
研究背景：戈利木單抗是一種單克隆抗體，于2009年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。該研究的目的是比較戈利木單抗和其他非生物系統(tǒng)療法（nonbiologic systemic,NBS）治療風(fēng)濕病的安全性。RWD數(shù)據(jù)源和方法：采用觀察性研究設(shè)計(jì)，RWD數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)Optum醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，利用其醫(yī)療和藥品保險(xiǎn)索賠信息提取患者性別、年齡、既往病史、風(fēng)濕病診斷、治療、臨床轉(zhuǎn)歸和不良事件等數(shù)據(jù)。從Optum數(shù)據(jù)庫(kù)中識(shí)別2009～2014年接受戈利木單抗治療的風(fēng)濕病患者作為研究對(duì)象，并根據(jù)傾向性評(píng)分按照1∶4比例與接受NBS治療的患者進(jìn)行配對(duì)，通過(guò)系列治療組間比較、配對(duì)組間比較、巢式病例對(duì)照分析以及敏感性分析，比較兩組患者抑郁癥及其他不良臨床結(jié)局的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。主要發(fā)現(xiàn)和建議：研究共納入1337例戈利木單抗治療患者和4227例NBS治療的傾向性評(píng)分配對(duì)患者，并未發(fā)現(xiàn)戈利木單抗治療會(huì)增加抑郁癥及其他不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究屬于藥品上市后針對(duì)事先定義的不良臨床結(jié)局開展的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，利用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)識(shí)別大樣本的用藥患者及對(duì)照組患者，并通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幬锪餍胁W(xué)研究設(shè)計(jì)和多種統(tǒng)計(jì)分析方法控制混雜和偏倚的影響，從而提高研究結(jié)果的可靠性。
醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)收集了以一般人群為基礎(chǔ)的醫(yī)療保險(xiǎn)索賠相關(guān)信息，在藥品上市后安全性評(píng)價(jià)研究中有著廣泛應(yīng)用。同其他類型的RWD相比，醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)在藥物警戒工作中具有以下優(yōu)勢(shì)：醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)覆蓋的人群樣本量通常較大，研究人群的代表性和結(jié)果的外推性較好；用藥信息較完整，可以縱向長(zhǎng)時(shí)間收集用藥、隨訪和結(jié)局變量數(shù)據(jù)，包括開始使用研究藥品的情況、藥品治療中斷的情況、同期其他藥品的使用情況以及其他疾病診斷和不良事件信息等，從而評(píng)價(jià)藥品的近期和遠(yuǎn)期安全性；數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化較好。醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)也有局限性，如僅收集醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋人群信息，不能完全代表全人群特征；僅收集有限的診療信息，而未收集患者癥狀、體征以及非保險(xiǎn)報(bào)銷范圍內(nèi)的診療操作等信息，不能對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確分層；可能存在漏診和錯(cuò)分病例，難以對(duì)診斷信息進(jìn)行驗(yàn)證；混雜因素和協(xié)變量信息較少，很多重要的混雜因素都未被測(cè)量收集等。
3、注冊(cè)登記數(shù)據(jù)
注冊(cè)登記是指一個(gè)有組織的系統(tǒng)，利用標(biāo)準(zhǔn)的方法收集具有某種特定疾病、狀況或者暴露人群的臨床和其他數(shù)據(jù)。注冊(cè)登記研究是藥品注冊(cè)決策中重要的RWD來(lái)源，其利用觀察性方法系統(tǒng)收集特定人群患者的個(gè)體健康相關(guān)信息，大致分為疾病注冊(cè)登記、患者（醫(yī)療服務(wù)）注冊(cè)登記以及產(chǎn)品注冊(cè)登記三大類。其中，患者注冊(cè)登記研究是指納入登記的患者均暴露于某些特定醫(yī)療保健服務(wù)的一類注冊(cè)登記研究，如北美Corrona（已于2021年更名為Cor Evitas）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者注冊(cè)登記研究和我國(guó)的急性心肌梗死注冊(cè)研究等。產(chǎn)品注冊(cè)登記研究是指納入登記的患者均暴露于某種特定醫(yī)療產(chǎn)品（單藥或某一類藥品）的一類注冊(cè)登記研究。在藥品安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)中，患者注冊(cè)登記和產(chǎn)品注冊(cè)登記是常用的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)來(lái)源。
筆者以阿達(dá)木單抗安全性評(píng)價(jià)[7]為例介紹注冊(cè)登記數(shù)據(jù)的具體應(yīng)用。
研究背景：阿達(dá)木單抗于2002年首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療RA等疾病。該研究的目的是評(píng)價(jià)阿達(dá)木單抗在美國(guó)人群中治療RA的長(zhǎng)期安全性。RWD數(shù)據(jù)源和方法：采用觀察性研究設(shè)計(jì)，RWD數(shù)據(jù)來(lái)源于Corrona的RA患者注冊(cè)登記數(shù)據(jù)庫(kù)。Corrona建立于2001年，定期從RA患者和風(fēng)濕科醫(yī)生處收集疾病診療、臨床轉(zhuǎn)歸、不良事件及患者報(bào)告結(jié)局等信息和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。該研究從Corrona數(shù)據(jù)庫(kù)識(shí)別2008～2017年使用阿達(dá)木單抗的RA患者，收集其人口學(xué)、RA診斷和治療、既往病史和治療史以及嚴(yán)重感染、腫瘤、心衰等不良事件信息，描述分析阿達(dá)木單抗治療的遠(yuǎn)期安全性。主要發(fā)現(xiàn)和建議：該研究對(duì)2798例接受阿達(dá)木單抗治療的RA患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療后嚴(yán)重感染的發(fā)病率為1.86/100人年，其中治療后第一年的發(fā)病率遠(yuǎn)高于一年后的發(fā)病率。與之前的研究相比，該研究并未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。Corrona患者注冊(cè)登記系統(tǒng)覆蓋美國(guó)全國(guó)范圍的RA患者，利用該數(shù)據(jù)庫(kù)所識(shí)別的RA患者代表性較好，其長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)可有效用于藥品的遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)，并且研究結(jié)果具有很好的外推性。
注冊(cè)登記研究的開展能夠有組織地、系統(tǒng)地在較大范圍內(nèi)收集符合條件的患者的疾病診療、隨訪、臨床轉(zhuǎn)歸信息，甚至包括某些特定疾病和健康量表測(cè)量的患者報(bào)告結(jié)局等內(nèi)容，信息完整性以及數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化程度均較好，是藥品安全監(jiān)測(cè)和上市后安全性評(píng)價(jià)的重要數(shù)據(jù)來(lái)源。注冊(cè)登記數(shù)據(jù)在藥物警戒工作中的優(yōu)勢(shì)在于：患者樣本量大且涵蓋患者人群廣泛，包括老人、兒童和孕產(chǎn)婦等特殊人群，具有較好的患者代表性、較大的樣本量和較高的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能。注冊(cè)登記研究利用標(biāo)準(zhǔn)化方式收集數(shù)據(jù)，定期隨訪和評(píng)估疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重情況，數(shù)據(jù)質(zhì)量相對(duì)較高，不良事件信息更加詳細(xì)、系統(tǒng)和完善。此外，隨著時(shí)間的推移，醫(yī)療實(shí)踐不斷改善，通過(guò)注冊(cè)登記研究可以觀察患者臨床結(jié)局在不同診療時(shí)期的變化趨勢(shì)。而注冊(cè)登記研究也存在局限性，包括僅有針對(duì)部分特定疾病的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)，建立注冊(cè)登記研究成本較高；存在渠道偏倚等選擇偏倚，存在信息偏倚和未測(cè)量的混雜因素，不能直接進(jìn)行因果推斷；隨訪時(shí)容易發(fā)生失訪和信息缺失的情況，可能會(huì)對(duì)罕見不良事件的評(píng)價(jià)產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。
4、社交媒體數(shù)據(jù)
社交媒體是一種在線互動(dòng)平臺(tái)和工具，包括網(wǎng)絡(luò)論壇、微信、微博、快手、抖音、Twitter、Facebook等，被人們廣泛使用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年，全球活躍的社交媒體用戶數(shù)達(dá)到39億，約占全球總?cè)丝跀?shù)量的50%以上，其中我國(guó)社交媒體用戶數(shù)超過(guò)10億[8]。人們可以在社交媒體上討論與健康相關(guān)的各種問(wèn)題，分享就醫(yī)和診療體驗(yàn)以及不良事件的發(fā)生情況，社交媒體成為藥品安全性信息來(lái)源之一。近年來(lái)，歐美很多國(guó)家和地區(qū)正在探索利用社交媒體收集藥品不良反應(yīng)信息的技術(shù)和方法。
筆者以推特（Twitter）藥品不良事件監(jiān)測(cè)[9]為例介紹社交媒體數(shù)據(jù)的具體應(yīng)用。
研究背景：隨著社交媒體中藥品相關(guān)數(shù)據(jù)的日益增多，歐盟資助了旨在推進(jìn)利用社交媒體報(bào)告藥品不良反應(yīng)的相關(guān)政策、框架、工具和方法推薦項(xiàng)目。鑒于Twitter推文中含有大量藥品安全性信息，該研究探索了如何利用Twitter中相關(guān)信息識(shí)別藥品不良事件的方法。RWD數(shù)據(jù)源和方法：采用回顧性分析方法，RWD數(shù)據(jù)來(lái)源于2012～2015年近6萬(wàn)條抽樣Twitter英文推文信息，這些推文內(nèi)容中至少提及了6種藥品（甲磺酸伊馬替尼、左乙拉西坦、哌甲酯、索拉非尼、特比萘芬、唑吡坦）中的一種。通過(guò)對(duì)Twitter中相關(guān)信息進(jìn)行數(shù)據(jù)治理，制定算法識(shí)別藥品適應(yīng)癥、不良事件等變量數(shù)據(jù)并進(jìn)行描述分析。主要發(fā)現(xiàn)和建議：該研究利用Twitter推文識(shí)別了6種藥品的1056條不良事件陽(yáng)性報(bào)告信息和56 417條不良事件陰性報(bào)告信息，研究表明社交媒體數(shù)據(jù)可以用于識(shí)別藥品不良事件。社交媒體數(shù)據(jù)主要是非結(jié)構(gòu)化文本數(shù)據(jù)，且包含大量的方言，數(shù)據(jù)治理費(fèi)時(shí)費(fèi)力。該研究通過(guò)制定操作指南和進(jìn)行培訓(xùn)等方式進(jìn)行質(zhì)量控制，為探索社交媒體數(shù)據(jù)應(yīng)用于藥品安全性評(píng)價(jià)提供了參考。
社交媒體中藥品和健康相關(guān)數(shù)據(jù)可應(yīng)用于藥品安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)監(jiān)測(cè)，但其信息體量大且內(nèi)容繁雜，也給藥品不良事件相關(guān)數(shù)據(jù)治理工作帶來(lái)了挑戰(zhàn)，目前其在藥品安全性監(jiān)測(cè)工作中的應(yīng)用尚處于探索階段。社交媒體數(shù)據(jù)應(yīng)用于藥物警戒具有以下優(yōu)勢(shì)：用戶群體多且地理位置分布廣泛，利用患者交流平臺(tái)等媒體平臺(tái)會(huì)更加容易地收集罕見病群體不良事件相關(guān)信息；能夠直接提供患者視角的藥品使用體驗(yàn)，而不是由接診醫(yī)生或者藥劑師“過(guò)濾”和“再加工”處理后上報(bào)的不良事件信息；屬于即時(shí)數(shù)據(jù)，可以更加快速地監(jiān)測(cè)不良事件的發(fā)生及頻率。但社交媒體數(shù)據(jù)也存在局限性：信息內(nèi)容冗雜，充滿各種“噪音”；多為文本、圖像和視頻等非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)挖掘和處理存在困難；常缺乏對(duì)醫(yī)療事件的細(xì)節(jié)描述，用語(yǔ)不規(guī)范，難以與醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語(yǔ)匹配以及判斷藥品與不良事件之間的關(guān)系；不良事件可能會(huì)被重復(fù)發(fā)布或者被其他人轉(zhuǎn)發(fā)導(dǎo)致重復(fù)記錄等；存在渠道偏倚和報(bào)告偏倚等偏倚和混雜。
5、多源整合數(shù)據(jù)
多源整合數(shù)據(jù)是指將EHR、醫(yī)療保險(xiǎn)、注冊(cè)登記等數(shù)據(jù)甚至不同國(guó)家和地區(qū)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行鏈接和整合生成的多源數(shù)據(jù)。隨著各種類型健康數(shù)據(jù)的積累發(fā)展，多源整合數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)不同來(lái)源的數(shù)據(jù)進(jìn)行鏈接整合，數(shù)據(jù)更加全面豐富，為準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。例如，英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)（clinical practice research datalink, CPRD）除通過(guò)常規(guī)方式從全科醫(yī)生處收集初級(jí)衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)外，還通過(guò)患者個(gè)人的英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（national health service, NHS）識(shí)別號(hào)將患者的初級(jí)衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)、上級(jí)醫(yī)療服務(wù)數(shù)據(jù)、疾病注冊(cè)登記數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)等進(jìn)行鏈接整合。CPRD在藥物警戒領(lǐng)域有過(guò)多項(xiàng)應(yīng)用[10]。在我國(guó)，很多地方探索建立了區(qū)域健康信息平臺(tái)，如寧波市全民健康信息平臺(tái)。這類多源整合數(shù)據(jù)庫(kù)的主要數(shù)據(jù)來(lái)源是當(dāng)?shù)馗骷?jí)醫(yī)院、衛(wèi)生行政部門、疾病預(yù)防控制中心和公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)以及其他醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在日常醫(yī)療服務(wù)工作中采集獲得的患者和居民的醫(yī)療健康信息。
筆者以利用CPRD開展疫苗安全性監(jiān)測(cè)[11]為例介紹多源整合數(shù)據(jù)的具體應(yīng)用。
研究背景：該研究的目的是評(píng)價(jià)利用英國(guó)CPRD開展疫苗上市后安全性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、快速識(shí)別安全性信號(hào)的可行性。RWD數(shù)據(jù)源和方法：通過(guò)觀察性研究，RWD數(shù)據(jù)來(lái)源于CPRD。提取2013～2015年流感疫苗和麻疹腮腺炎風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗（MMR疫苗）接種、人口學(xué)、格林-巴利綜合征和熱性驚厥診斷相關(guān)數(shù)據(jù)，以流感疫苗接種/格林-巴利綜合征作為罕見不良結(jié)局進(jìn)行識(shí)別測(cè)試，并以MMR疫苗接種/熱性驚厥作為陽(yáng)性對(duì)照，比較分析兩對(duì)疫苗/不良臨床結(jié)局的觀察/預(yù)期事件結(jié)果。主要發(fā)現(xiàn)和建議：該研究發(fā)現(xiàn)，CPRD可以用于有效識(shí)別流感疫苗接種后發(fā)生的中等或顯著增加的格林-巴利綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，以及MMR疫苗接種后輕度增加的熱性驚厥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。CPRD是多源整合數(shù)據(jù)庫(kù)，收集了疫苗接種、初級(jí)衛(wèi)生保健服務(wù)、轉(zhuǎn)診服務(wù)、疾病診療等信息，可以用于開展疫苗安全性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，識(shí)別疫苗接種后顯著增加的罕見不良事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)以及輕度增加的常見不良事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。
多源整合數(shù)據(jù)庫(kù)從不同數(shù)據(jù)源收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行整合，收集的信息內(nèi)容遠(yuǎn)多于單一數(shù)據(jù)源，在藥物警戒工作中兼具其他數(shù)據(jù)類型的優(yōu)勢(shì)，可用于藥品安全性實(shí)時(shí)主動(dòng)監(jiān)測(cè)以及藥品上市后安全性評(píng)價(jià)，包括罕見、常見不良事件和遠(yuǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和識(shí)別等。多源整合數(shù)據(jù)通常為大樣本人群數(shù)據(jù)，人群的代表性較好；從多個(gè)維度對(duì)研究人群特征、暴露、其他危險(xiǎn)因素和協(xié)變量、混雜因素、臨床結(jié)局等變量特征進(jìn)行描述，進(jìn)行變量交叉驗(yàn)證，深入分析并綜合評(píng)價(jià)藥品的安全性，有助于回答更多的研究問(wèn)題。然而，多源整合數(shù)據(jù)也具有局限性：由于數(shù)據(jù)來(lái)源較多，難以對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)收集和整理過(guò)程進(jìn)行深入了解，不同數(shù)據(jù)源的異質(zhì)性給數(shù)據(jù)鏈接、治理和分析過(guò)程帶來(lái)挑戰(zhàn)，關(guān)鍵變量定義和算法制定常常需要根據(jù)可行性進(jìn)行調(diào)整而不夠直觀等，這些問(wèn)題都需要在研究過(guò)程中加以注意。
上述各類型的RWD應(yīng)用于藥品安全性評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì)和局限性匯總分析見表2。
6、機(jī)遇與挑戰(zhàn)
RWD種類繁多，其收集的藥品安全性信息可以廣泛用于開展藥物警戒活動(dòng)。除上述EHR、醫(yī)療保險(xiǎn)、注冊(cè)登記、社交媒體、多源整合等數(shù)據(jù)外，還包括近年來(lái)蓬勃發(fā)展的患者報(bào)告結(jié)局和可穿戴設(shè)備等產(chǎn)生的健康數(shù)據(jù)。各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的藥品安全性評(píng)價(jià)案例也表明，RWD豐富的數(shù)據(jù)資源可作為傳統(tǒng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法的有益補(bǔ)充，用于加強(qiáng)對(duì)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別和驗(yàn)證。
然而同時(shí)需要注意的是，RWD用于開展藥物警戒活動(dòng)也面臨著諸多挑戰(zhàn)。例如，由于RWD是在日常醫(yī)療服務(wù)中產(chǎn)生的，而不是根據(jù)研究需要而收集的，研究者需要評(píng)價(jià)和判斷哪些數(shù)據(jù)能回答所要研究的問(wèn)題，需要理解各類數(shù)據(jù)的背景、質(zhì)量和潛在的混雜與偏倚，充分發(fā)揮各類數(shù)據(jù)源的優(yōu)勢(shì)，對(duì)研究進(jìn)行合理設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)治理、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果解讀，產(chǎn)生可靠的證據(jù)，從而回答藥品的安全性問(wèn)題。同時(shí)，RWD面臨數(shù)據(jù)多源異構(gòu)問(wèn)題，不同數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，缺乏數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，為數(shù)據(jù)的治理和統(tǒng)計(jì)分析帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。對(duì)此，研究者可通過(guò)質(zhì)量控制，并借助于人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)等信息技術(shù)提高數(shù)據(jù)的利用效率。此外，數(shù)據(jù)安全、隱私保護(hù)和相關(guān)倫理問(wèn)題也是RWD采集、存儲(chǔ)、共享和分析過(guò)程中備受關(guān)注的問(wèn)題。研究者應(yīng)建立隱私保護(hù)機(jī)制，遵守相關(guān)法律法規(guī)，通過(guò)數(shù)據(jù)去個(gè)人隱私化、加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)安全管理、建立倫理委員會(huì)審核制度等，有效保護(hù)個(gè)人隱私和數(shù)據(jù)安全。
相較于部分發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，我國(guó)RWD用于藥物警戒的研究起步相對(duì)較晚，RWD數(shù)據(jù)碎片化和信息孤島現(xiàn)象在一定程度上限制了其在藥品安全性評(píng)價(jià)方面的探索和應(yīng)用。建議加強(qiáng)我國(guó)RWD的數(shù)據(jù)整合力度，增強(qiáng)其可及性，鼓勵(lì)應(yīng)用RWD開展藥物警戒探索和研究，進(jìn)一步推進(jìn)藥品安全性全面監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)工作。
引用本文
王薔,吉永卓成,竇麗霞*.真實(shí)世界數(shù)據(jù)在藥物警戒工作中的應(yīng)用[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2023(10):60-67.
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