導(dǎo)語(yǔ)：本篇內(nèi)容為總結(jié)性學(xué)習(xí)，參考《藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序》、《藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)資料要求及說(shuō)明》及器審中心相關(guān)技術(shù)問(wèn)題回復(fù)等撰寫(xiě)本文，將從藥械組合產(chǎn)品介紹、屬性界定申請(qǐng)常見(jiàn)問(wèn)題、法規(guī)清單以及審評(píng)關(guān)注點(diǎn)匯總，以為諸君關(guān)于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品提供點(diǎn)滴參考。
第一部分：藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品
藥械組合產(chǎn)品，按照《藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告（2021年第52號(hào)）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)52號(hào)文）給出的定義：藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。關(guān)于藥械組合產(chǎn)品的注冊(cè)及審評(píng)歸口在52號(hào)文件中有明確的規(guī)定：
1.以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照藥品有關(guān)要求申報(bào)注冊(cè)；
2.以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械有關(guān)要求申報(bào)注冊(cè)。
3.對(duì)于藥械組合產(chǎn)品中所含藥品或者醫(yī)療器械已獲我國(guó)或者生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的，相應(yīng)的上市銷(xiāo)售證明文件應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)時(shí)一并提交。
4.申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估其擬申報(bào)藥械組合產(chǎn)品的屬性。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品不能確定管理屬性的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)前向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)標(biāo)管中心）申請(qǐng)藥械組合產(chǎn)品屬性界定。
國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告（2021年第52號(hào)）
關(guān)于監(jiān)管，根據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)規(guī)則》以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按照第三類(lèi)醫(yī)療器械管理。在審評(píng)的眾多藥械組合產(chǎn)品中，藥物洗脫支架和藥物洗脫球囊擴(kuò)張導(dǎo)管是兩個(gè)常見(jiàn)的例子。這些產(chǎn)品的審評(píng)需要高度的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和細(xì)致的工作。
在某些情況下，可能會(huì)遇到判斷產(chǎn)品是以藥品作用為主，還是以器械作用為主的問(wèn)題。這時(shí)，我們需要進(jìn)行屬性界定，以確保審評(píng)的準(zhǔn)確性。
藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)資料，通常包括：
產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品的名稱(chēng)、組成成分（劑量）、組合方式、預(yù)期用途、與患者接觸的部位和時(shí)間、產(chǎn)品示意圖和實(shí)物照片等。
作用機(jī)制：詳細(xì)說(shuō)明組合產(chǎn)品及其各組成成分的作用機(jī)制，并提供相應(yīng)的支持和驗(yàn)證性資料。
使用說(shuō)明書(shū)：提供擬采用的使用說(shuō)明書(shū)或用戶(hù)手冊(cè)等文檔。
組成成分來(lái)源：說(shuō)明組合產(chǎn)品各組成成分的來(lái)源。
申請(qǐng)人屬性界定建議及論證資料：
申請(qǐng)人對(duì)組合產(chǎn)品屬性的界定建議；
組合產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的首要作用方式，即確定藥品或醫(yī)療器械的作用方式；
確定首要作用方式的依據(jù)，包括支持性試驗(yàn)和文獻(xiàn)資料，以及對(duì)組合產(chǎn)品中各組分作用的分析和支持性資料。
相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管情況：如果已有相似或相關(guān)產(chǎn)品上市，需簡(jiǎn)要介紹這些產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、組成、預(yù)期用途等基本情況，以及其管理屬性和類(lèi)別，并提供支持性資料。對(duì)于進(jìn)口組合產(chǎn)品，還需提交其在境外上市的相關(guān)資料。
其他相關(guān)資料：包括打印并簽字的《藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)表》，以及其他申請(qǐng)資料。所有資料應(yīng)使用中文，如果包含外文資料，則需提供原文。
具體可參考52號(hào)文進(jìn)行。
第二部分：藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)常見(jiàn)問(wèn)題
申請(qǐng)中的常見(jiàn)問(wèn)題如下：
產(chǎn)品基本信息不完整：
申請(qǐng)人在提交屬性界定申請(qǐng)資料時(shí)，必須詳盡提供產(chǎn)品的基本信息。對(duì)于首次進(jìn)口的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)明確產(chǎn)品的上市批準(zhǔn)情況，包括出口國(guó)（地區(qū)）的上市許可。同時(shí)，應(yīng)提供產(chǎn)品的組成、各組件的用途、產(chǎn)品示意圖、使用說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽。對(duì)于藥品部分，應(yīng)詳細(xì)提供藥品名稱(chēng)、供應(yīng)商、在我國(guó)注冊(cè)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市的證明文件，以及在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與藥品單獨(dú)上市時(shí)在預(yù)期用途/適應(yīng)癥、接觸途徑、劑量、禁忌癥等方面的差異。對(duì)于器械部分，應(yīng)明確器械的結(jié)構(gòu)組成，若已單獨(dú)作為醫(yī)療器械上市，應(yīng)提交上市證明文件，并說(shuō)明在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與器械單獨(dú)上市時(shí)的差異。
藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)不充分：
申請(qǐng)人在研發(fā)藥械組合產(chǎn)品早期，應(yīng)充分考慮其立題依據(jù)。例如，含藥器械中添加的藥物等活性成分，需要合理論證其添加的必要性。我們不鼓勵(lì)在器械上盲目添加活性成分。開(kāi)發(fā)藥械組合產(chǎn)品時(shí)應(yīng)進(jìn)行詳盡的分析，考慮所用成分的臨床使用史、耐藥性以及是否能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期的局部效果。
產(chǎn)品作用機(jī)理及主要作用方式缺乏支持資料：
申請(qǐng)人在屬性界定申請(qǐng)資料中，應(yīng)提供充分的支持資料來(lái)論證產(chǎn)品的作用機(jī)理及主要作用方式。對(duì)于提出產(chǎn)品成分不具有活性的情況，應(yīng)提交充分的資料來(lái)支持這一觀點(diǎn)。根據(jù)2013年國(guó)家局的部署，含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物的貼敷類(lèi)產(chǎn)品，如所添加成分發(fā)揮藥理作用，不能僅按醫(yī)療器械審批。
產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式及使用方法不明確：
申請(qǐng)人在屬性界定申請(qǐng)資料中，應(yīng)明確闡述產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產(chǎn)品的具體使用方法或步驟，以便準(zhǔn)確判斷產(chǎn)品是否符合藥械組合產(chǎn)品的定義。例如，對(duì)于含抗凝劑血液成分分離器械的產(chǎn)品，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明抗凝劑的供應(yīng)、使用方法，以確定其是否符合我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的定義。
盡管藥械組合醫(yī)療器械主要由器械審查中心負(fù)責(zé)審評(píng)，但在對(duì)其中所含藥物了解不充分的情況下，器械審查中心也會(huì)依照中心的程序，發(fā)起與藥品審查中心的聯(lián)合審評(píng)。
第三部分：藥械組合醫(yī)療器械可參考的法規(guī)清單
關(guān)于應(yīng)遵守一般器械均需要遵守通用的，如《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》等就不一一介紹了，這里主要介紹一些關(guān)于藥械組合相關(guān)的一些法規(guī)情況，也是撰寫(xiě)本文主要參考的一些資料，具體如下：
通用型：
醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則
國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告（2021年第52號(hào)）
含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫(xiě)指導(dǎo)原則
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第3號(hào)）
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第3號(hào)）
特定產(chǎn)品：
藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年第9號(hào)）
生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2019年第8號(hào)）
生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究指導(dǎo)原則（2020年第48號(hào)）
冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則
第四部分：藥械組合醫(yī)療器械審評(píng)關(guān)注點(diǎn)
梳理了近年來(lái)藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)情況，藥械組合產(chǎn)品審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)主要集中在以下幾方面：
藥品部分的充分性：申請(qǐng)資料中應(yīng)包含足夠的數(shù)據(jù)來(lái)證明藥物的用法、用量和整體安全有效性。需要提交藥物的來(lái)源、質(zhì)量要求以及藥學(xué)、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)等研究資料。如果使用的是已上市藥物，應(yīng)提交其臨床不良反應(yīng)綜述，并比較含藥醫(yī)療器械中使用的藥物與單獨(dú)藥品上市時(shí)的差異。對(duì)于新活性物質(zhì)，需首先評(píng)估其安全性和有效性。
立題合理性：申請(qǐng)資料應(yīng)充分論證藥品和器械組合的合理性，包括預(yù)期的臨床收益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。例如，使用抗生素的器械需要考慮其是否有局部應(yīng)用的臨床歷史，是否為有效的治療藥物，以及在中國(guó)人群中是否存在耐藥性。
不同組成部分的相互影響：在生產(chǎn)過(guò)程中，藥物載體材料、包裝材料和生產(chǎn)工藝等都可能影響藥物的活性、釋放和質(zhì)量穩(wěn)定性。申請(qǐng)人需關(guān)注這些潛在的相互影響，并研究合理的組合方式，提供藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料，并制定合理的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制措施。
新增風(fēng)險(xiǎn)：這包括評(píng)估產(chǎn)品組合的合理性，藥品部分的新風(fēng)險(xiǎn)（如給藥途徑、劑量和適用范圍的改變）。例如，藥物涂層配方可能影響產(chǎn)品的性能，申報(bào)資料中需對(duì)載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物與載體聚合物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。器械部分的新風(fēng)險(xiǎn)（如理化、生物性能的改變），以及生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性和適用范圍的變化。
藥物含量的確定依據(jù)：藥物含量是產(chǎn)品發(fā)揮作用的關(guān)鍵，申請(qǐng)人需明確藥物含量的區(qū)間范圍，并提交相關(guān)的研究資料。如果藥物含量超過(guò)單獨(dú)藥品上市時(shí)的劑量范圍，需進(jìn)行補(bǔ)充性的安全性研究。
結(jié)束語(yǔ)：綜上本篇論述了藥械組合產(chǎn)品介紹、藥械組合屬性界定常見(jiàn)問(wèn)題、藥械組合法規(guī)清單以及審評(píng)關(guān)注點(diǎn)。
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