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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-11 19:31
摘要
隨著制藥行業(yè)研發(fā)能力的下降，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)在反映疾病狀態(tài)變化方面的局限性日益凸顯。數(shù)字健康技術(shù)通過提供連續(xù)、客觀的健康數(shù)據(jù)，能夠改善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高治療方案的個(gè)性化，并提升患者滿意度。本文通過介紹杜氏肌營養(yǎng)不良癥的步幅速度第95 百分位數(shù)和多發(fā)性硬化癥的智能手機(jī)應(yīng)用程序、特應(yīng)性皮炎患者的夜間抓癢和睡眠監(jiān)測以及癌性惡病質(zhì)患者身體活動(dòng)的測量等案例，展示了數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用，分析了我國數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的發(fā)展現(xiàn)狀，并探索性地提出了加強(qiáng)監(jiān)管科學(xué)研究和建立數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)認(rèn)證程序的建議，以期為促進(jìn)我國數(shù)字健康技術(shù)驅(qū)動(dòng)下的藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展提供借鑒。
關(guān)鍵詞：數(shù)字健康技術(shù)；數(shù)字生物標(biāo)志物；數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)；臨床試驗(yàn)研發(fā)；監(jiān)管科學(xué)
制藥行業(yè)正面臨著研發(fā)能力下滑的挑戰(zhàn)，2016 年制藥行業(yè)的投資回報(bào)率（returnon investment，ROI） 降至歷史低點(diǎn)3.7%。美國經(jīng)濟(jì)學(xué)家Scannell 稱之為反摩爾定律（Eroom's law）， 并指出盡管生物醫(yī)學(xué)取得進(jìn)步，但藥物研發(fā)卻變得更加緩慢，且成本高昂[1]。一個(gè)關(guān)鍵問題是臨床研發(fā)階段中“晚期失敗”的增加，其失敗的主要原因是未達(dá)到主要療效終點(diǎn)或出現(xiàn)安全問題。有研究顯示，1998~2015 年，640 種新療法中有57% 因療效不足、未能達(dá)到研究終點(diǎn)而失敗[2]。麻省理工學(xué)院最近的一項(xiàng)研究是利用2 個(gè)大型數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)了新藥Ⅲ期臨床研究的成功率僅為40%[3]。在藥物研發(fā)過程中通常要投入大量資金，晚期失敗的高頻發(fā)生不僅會(huì)降低管線價(jià)值和組合價(jià)值，也會(huì)大幅度減少整體的研發(fā)ROI。
反摩爾定律還能反映出一個(gè)更深層次的問題， 即當(dāng)前使用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)未能捕捉到對(duì)疾病狀態(tài)有意義的變化。那么數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)能否有助于減少晚期失敗的頻率， 提升新藥研發(fā)成功率？
1 以患者為中心的數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)
1.1 現(xiàn)有臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的局限性
臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常難以全面反映患者所承受的疾病負(fù)擔(dān)。例如，死亡率作為重要的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)之一，可能僅揭示疾病影響的一個(gè)側(cè)面。特別是對(duì)于那些本質(zhì)上較為良性的疾病，其死亡率可能相對(duì)較低，此時(shí)選擇死亡率作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)則不太合適。但同時(shí)，這類疾病可能會(huì)通過誘發(fā)嚴(yán)重軀體癥狀、影響生理狀態(tài)而極大地影響患者的生活質(zhì)量。
目前，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)通常采取間歇性的評(píng)估方法，這意味著研究者只能在特定時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行一次性的快照式評(píng)估，而在兩次評(píng)估之間可能存在許多重要的數(shù)據(jù)，但并未納入評(píng)估范圍。這種評(píng)估方式的局限性是造成晚期失敗的因素之一，而數(shù)字技術(shù)的應(yīng)用可能會(huì)改變這一現(xiàn)狀。
以心力衰竭[ 尤其是保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭（heart failurewith preserved ejection fraction，HFpEF）] 患者為例，這類患者雖然面臨著巨大的疾病負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量的顯著下降，但適用于監(jiān)管部門審批的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（例如死亡率）的發(fā)生率卻非常低，尤其是在HFpEF 早期階段，此時(shí)患者可能主要表現(xiàn)為器官功能受損。當(dāng)研究依賴于傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，由于需要較大的樣本量才可能觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性，導(dǎo)致針對(duì)此類患者群體的研究通常較難成功。因此，一些制藥企業(yè)甚至放棄了對(duì)這類疾病的新藥研發(fā)，從而阻礙了對(duì)此有需求的患者群體的醫(yī)療創(chuàng)新[4]。
1.2 DHT 驅(qū)動(dòng)下的生物標(biāo)志物與臨床結(jié)局評(píng)估
基于現(xiàn)有臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的局限性， 藥物創(chuàng)新需要變得更加聚焦于患者， 隨著醫(yī)藥行業(yè)的數(shù)字化進(jìn)程加速，醫(yī)藥研究、診斷和治療的面貌正在經(jīng)歷根本性的變化。這一轉(zhuǎn)型促進(jìn)了數(shù)字健康技術(shù)（digital health technologies，DHT）的迅猛發(fā)展和廣泛應(yīng)用，更為患者、研究者以及醫(yī)療服務(wù)提供者提供了在傳統(tǒng)臨床環(huán)境之外收集健康相關(guān)數(shù)據(jù)的能力，且在收集衍生的數(shù)據(jù)時(shí)，患者的身體參數(shù)等數(shù)據(jù)具有作為替代終點(diǎn)支持藥物臨床研發(fā)的可能。
美國《處方藥使用者付費(fèi)法案》（Prescription Drug User Free Act，PDUFA） 的更新版PDUFA VI 要求美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and DrugAdministration，F(xiàn)DA） 將“ 患者體驗(yàn)”納入新藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并成為推動(dòng)藥物研發(fā)不可或缺的重要部分。這一要求強(qiáng)調(diào)了了解和量化患者獲益的重要性，同時(shí)PDUFA VI 也指出了需要利用新方法、新工具來衡量這些獲益，包括可穿戴設(shè)備、醫(yī)療應(yīng)用程序以及機(jī)器學(xué)習(xí)程序等[5]。
這些新方法、新工具不僅可以定量地捕捉患者體驗(yàn)，還能以定性的方式深入理解和分析患者的日常生活和治療過程中的細(xì)微變化。對(duì)患者體驗(yàn)的全面捕捉和分析，能夠在多個(gè)層面上轉(zhuǎn)變醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)思維及過程，包括但不限于改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、提高治療方案的個(gè)性化以及提升患者滿意度等。通過這樣的方式，醫(yī)藥行業(yè)能夠更好地滿足患者的具體需求，同時(shí)也符合監(jiān)管部門“以患者為中心”理念的要求。
在藥物研發(fā)過程中，有2 個(gè)主要的評(píng)估方法被用來提供支持藥物批準(zhǔn)的安全性和療效數(shù)據(jù)，即生物標(biāo)志物（biomarker） 和臨床結(jié)局評(píng)估（clinical outcome assessment，COA）。生物標(biāo)志物的概念于 1983 年首次提出，系指能客觀測量并評(píng)價(jià)正常生物過程、病理過程或?qū)λ幬锔深A(yù)反應(yīng)的指示物。生物標(biāo)志物是從客觀評(píng)估中得出的測量結(jié)果，可以是體外（例如使用實(shí)驗(yàn)室儀器從生物樣本中獲得）或體內(nèi)（例如通過成像技術(shù)或電生理常規(guī)技術(shù)獲得）。1998 年，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）生物標(biāo)志物定義工作組制定了生物標(biāo)志物的定義，并確定了生物標(biāo)志物的類別（例如診斷、預(yù)后或治療反應(yīng)），以及基于生物標(biāo)志物的替代終點(diǎn)的定義。此后，生物標(biāo)志物開始作為藥物研發(fā)工具被廣泛應(yīng)用。2004年，F(xiàn)DA 認(rèn)識(shí)到提高藥物研發(fā)效率的重要性，并將生物標(biāo)志物及相關(guān)的轉(zhuǎn)化策略視為優(yōu)先事項(xiàng)。目前，生物標(biāo)志物的使用已成為藥物研發(fā)的主流[6]。
COA 與生物標(biāo)志物不同，其捕捉了治療手段對(duì)患者感受、功能或生存的明確識(shí)別方面的影響數(shù)據(jù)。COA 根據(jù)報(bào)告者進(jìn)行分類，通?；颊邎?bào)告結(jié)局（patien treported outcomes，PRO）、臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局、表現(xiàn)結(jié)局或觀察者評(píng)估結(jié)局的形式收集。COA 與生物標(biāo)志物的主要區(qū)別在于，COA 捕捉了患者重要的病情以及影響患者生活方式等方面的數(shù)據(jù)，并可能受到個(gè)體的有意識(shí)選擇、判斷或動(dòng)機(jī)的影響[7]。美國衛(wèi)生當(dāng)局提出的以患者為中心的藥物研發(fā)概念增加了對(duì)患者和照顧者有意義的評(píng)估的重視。COA 和生物標(biāo)志物是臨床研究的重要組成部分，二者的有效性、可靠性和對(duì)變化的敏感性提示其可以成為藥物臨床研究的替代終點(diǎn)，還可以作為藥物安全性和有效性的重要依據(jù)。
通常，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)關(guān)注于患者的感受、功能狀態(tài)或生存期，并且已經(jīng)為藥物研發(fā)過程中的生物標(biāo)志物或 COA的資格認(rèn)定和使用給出了非常明確的指導(dǎo)和途徑，使其能夠成為臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)。DHT 在實(shí)際應(yīng)用中能夠產(chǎn)生豐富的數(shù)據(jù)，其衍生測量可以捕捉到多種關(guān)注概念， 反映多個(gè)關(guān)鍵的健康指標(biāo)，如圖1 所示。在某些情況下，DHT 衍生的數(shù)據(jù)構(gòu)成了傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物，例如通過心電圖測量的心率或通過遠(yuǎn)程脈搏血氧儀測量的血氧飽和度等，這些數(shù)據(jù)的本質(zhì)與生物標(biāo)志物的定義相吻合。在其他情況下，DHT 衍生的數(shù)據(jù)可以構(gòu)成COA，例如通過可穿戴設(shè)備收集的6 分鐘步行試驗(yàn)（six minutes walk test，6MWT）等。DHT 衍生的數(shù)據(jù)最終被歸類為生物標(biāo)志物還是COA 取決于以下2 點(diǎn)：①數(shù)據(jù)是否作為某種疾病/ 病情的病理過程的指標(biāo)，具有對(duì)干預(yù)或暴露響應(yīng)的特征。②數(shù)據(jù)是否與患者的表現(xiàn)或功能相關(guān)聯(lián)，是否具有對(duì)患者有意義的概念。數(shù)字生物標(biāo)志物和數(shù)字COA可以成為替代臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，支持藥物上市，例如步幅速度第95百分位數(shù)（stride velocity 95thcentile，SV95C）支持在杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物研發(fā)中的應(yīng)用。
1.3 支持?jǐn)?shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的相關(guān)技術(shù)
支持?jǐn)?shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的技術(shù)類型可分為3 種，包括可穿戴設(shè)備（例如腕戴式加速度計(jì)、手指佩戴傳感器和生物識(shí)別皮膚貼片等），智能手機(jī)或應(yīng)用程序（例如語音分析和打字行為等），非可視技術(shù)（即無需患者佩戴任何傳感器，可被動(dòng)測量的技術(shù)）。非可視技術(shù)包括Sensor-enabled Homes 和EmeraldTM，其利用的是無線電波反射信號(hào)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法，見表1。
2 藥物臨床研發(fā)中數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的應(yīng)用
2.1 杜氏肌營養(yǎng)不良癥
2019 年，SV95C 成為第一個(gè)滿足監(jiān)管要求的數(shù)字 COA，SV95C 已獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）認(rèn)可，可用于杜氏肌營養(yǎng)不良癥關(guān)鍵研究的次要終點(diǎn)，且還被納入FDA 的 COA 資格計(jì)劃中進(jìn)行審查。例如ActiMyo® 是目前唯一一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證適用于在臨床試驗(yàn)中捕捉 SV95C 的被動(dòng)式設(shè)備， 應(yīng)用ActiMyo® 的患者在日常生活中不需要完成任何任務(wù)。該設(shè)備已經(jīng)在控制和非控制環(huán)境下，針對(duì)對(duì)照組和患者群體進(jìn)行了廣泛的驗(yàn)證。算法可將設(shè)備的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為物理變量（例如步長和速度），再根據(jù)物理變量計(jì)算出臨床變量（例如SV95C）。EMA的資質(zhì)認(rèn)證確認(rèn)了SV95C 的準(zhǔn)確性、可靠性、對(duì)變化的敏感性以及與患者的相關(guān)性。更具體地說，SV95C 能夠連續(xù)地量化患者在家庭環(huán)境中的最大步行速度，并反映6MWT 的大部分組成數(shù)據(jù)（除了耐力等附加信息以及評(píng)估時(shí)的動(dòng)機(jī)或疲勞等干擾因素之外）[8]。
ActiMyo® 可穿戴設(shè)備聯(lián)合SV95C 數(shù)字終端， 共同構(gòu)成了一個(gè)跨越醫(yī)療器械與藥品監(jiān)管框架的數(shù)字治療技術(shù)工具（digital health technology tools，DHTT）。在研發(fā)階段，研究人員遵循了包括歐盟醫(yī)療器械法規(guī) (EU)2017/745 和（EU）2017/556，以及一系列國際相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。這款可穿戴傳感器作為一種I 類醫(yī)療器械，符合歐盟CE 標(biāo)志的要求，并在ISO13485:2016《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》（Medical Devices-Quality Management Systems-Requirements for Regulatory Purposes）質(zhì)量管理體系的指導(dǎo)下進(jìn)行研發(fā)。
EMA 通過資格意見書認(rèn)可了SV95C 作為適用于5 歲以上杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者的臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)[9]，前提是使用了合適的可穿戴設(shè)備進(jìn)行測量。這份資格意見書不僅涵蓋了ActiMyo® ，還包括了其硬件和軟件的性能。
這項(xiàng)資格申請(qǐng)是由一支跨學(xué)科的專家團(tuán)隊(duì)共同準(zhǔn)備的， 包括兒科神經(jīng)學(xué)家、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家、物理治療師、工程師、法規(guī)事務(wù)專家以及患者代表。該團(tuán)隊(duì)于2017 年6 月提交了資格申請(qǐng)意向書，最終的資格意見在2019年4 月被EMA 的人用藥品委員會(huì)（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）采納。這次資格申請(qǐng)的依據(jù)來自于數(shù)個(gè)全球性的自然歷史研究和關(guān)鍵試驗(yàn)。目前，該團(tuán)隊(duì)已向 EMA 提交了一份后續(xù)資格意見申請(qǐng)，以升級(jí)將 SV95C用作臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，并將 SV95C的應(yīng)用推廣到其他以近端肌無力導(dǎo)致步行困難逐漸加重的神經(jīng)肌肉疾病。
2.2 多發(fā)性硬化癥
多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS） 是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥，表現(xiàn)為炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)纖維脫髓鞘以及隨后的神經(jīng)退行。MS 的發(fā)展模式因人而異，表現(xiàn)出廣泛的臨床差異[10]。通常， 對(duì)MS 的監(jiān)測是間歇性的，缺乏一致性，主要依賴于臨床測量， 例如擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS） 和磁共振成像等。這些方法的局限性使得病情進(jìn)展的早期識(shí)別成為挑戰(zhàn)[11]。在MS 早期，諸如認(rèn)知功能下降等方面的變化可能是微妙的，且屬于亞臨床水平，但隨時(shí)間推移，其發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度可能會(huì)增加。疾病惡化是一個(gè)復(fù)雜的多維過程，較難準(zhǔn)確捕捉。目前，MS進(jìn)展的診斷大多是回顧性的，主要依賴患者的臨床病史，并要求EDSS 評(píng)分顯示至少6 個(gè)月的連續(xù)惡化，且無復(fù)發(fā)跡象。MS 的監(jiān)測通常依賴于不頻繁的門診評(píng)估（一般每年1~2 次），且醫(yī)務(wù)人員在客觀評(píng)估病情進(jìn)展方面的工具有限[12]。因此， 迫切需要新的臨床和研究工具，以實(shí)現(xiàn)對(duì)MS 早期病變和病情持續(xù)惡化的有效監(jiān)測，這也為數(shù)字健康領(lǐng)域創(chuàng)新帶來了機(jī)會(huì)。
為了改善MS 的疾病進(jìn)展測量，2 家生物技術(shù)公司達(dá)成了一項(xiàng)合作協(xié)議，旨在通過2 款基于智能手機(jī)的應(yīng)用程序提升數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的監(jiān)管認(rèn)可機(jī)會(huì)。這2 款應(yīng)用程序運(yùn)用了相似的概念，包括一系列的主動(dòng)和被動(dòng)測試，例如認(rèn)知測試、形狀繪制、捏合力測試、兩分鐘步行和U 形轉(zhuǎn)彎測試等，用以全面評(píng)估患者在認(rèn)知、上肢功能、步態(tài)、平衡和總體移動(dòng)性等方面的能力[13]。其中，F(xiàn)loodlight™ MS 由包括智能手機(jī)應(yīng)用在內(nèi)的數(shù)個(gè)具有歐盟CE標(biāo)志的醫(yī)療設(shè)備軟件（medical device software，MDSW） 組成， 這些設(shè)備旨在客觀地監(jiān)測MS 患者在2 次臨床訪問間的功能表現(xiàn)；Konectom™也是一款基于智能手機(jī)、獲得歐盟CE 標(biāo)志的MDSW，其提供9 項(xiàng)評(píng)估功能，旨在通過患者自述和性能評(píng)估相結(jié)合的方式，準(zhǔn)確量化MS 患者的神經(jīng)損傷，包括運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能損害[14]。
Floodlight™ MS 和Konectom™應(yīng)用程序均可作為數(shù)據(jù)收集工具，在臨床試驗(yàn)中用于評(píng)估治療效果，并在日常臨床實(shí)踐中輔助患者管理，為醫(yī)務(wù)人員提供關(guān)鍵的護(hù)理信息。這種并行的研發(fā)策略意味著測量工具不僅可在藥物研發(fā)階段使用，還可以在日常治療中應(yīng)用，這樣可以收集到更高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，為患者提供更及時(shí)的治療選擇。
Floodlight™ MS 和Konectom™應(yīng)用程序在歐盟受醫(yī)療器械法規(guī)(EU)2017/745 的管理， 并被歸類為Ⅱ a 類MDSW。當(dāng)這些應(yīng)用程序用于藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，其需要遵守良好臨床實(shí)踐（good clinical practice，GCP） 標(biāo)準(zhǔn)，尤其是計(jì)算機(jī)軟件驗(yàn)證[15] 的要求。從這些智能手機(jī)應(yīng)用程序中得到的數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)可能需要經(jīng)過資格認(rèn)定程序。為了探索上述可能性， 應(yīng)用程序開發(fā)商與EMA 舉行了創(chuàng)新任務(wù)組（Innovation Task Force）會(huì)議，針對(duì)Floodlight™ MS 和Konectom™衍生的數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)是否有資格成為臨床終點(diǎn)進(jìn)行討論。
2.3 特應(yīng)性皮炎
瘙癢（癢）是許多慢性濕疹病癥的主要癥狀，尤其在特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者中更為常見。對(duì)瘙癢感覺的常見反應(yīng)是搔抓受影響的區(qū)域，這會(huì)導(dǎo)致額外的炎癥或損傷形成，從而加重瘙癢并延續(xù)癢- 抓循環(huán)。此外，瘙癢通常發(fā)生在晚上和夜間，會(huì)嚴(yán)重影響患者睡眠。癢-抓循環(huán)加上睡眠障礙更降低了患者和照顧者的生活質(zhì)量。瘙癢和睡眠的傳統(tǒng)評(píng)估主要基于COA和PRO 指標(biāo)。COA 旨在評(píng)估病變的總體表面積以及病變的嚴(yán)重程度（紅斑、硬結(jié)、擦痕等），但這些指標(biāo)主要由醫(yī)務(wù)人員衡量，對(duì)于患者在診所外經(jīng)歷的癥狀波動(dòng)僅能提供有限的見解。相比之下，雖然 PRO 提供了患者角度的感知狀況，但其是主觀的，可能受情緒或建議的影響，缺乏遵從性，并且具有定性的特點(diǎn)。因此，需要更多客觀的測量指標(biāo)，準(zhǔn)確反映 AD 對(duì)患者日常生活的影響。這些客觀的測量指標(biāo)不僅有潛力提供更可靠的干預(yù)效果指標(biāo)，還可以幫助改善疾病的管理。
為了客觀測量患者夜間搔抓行為和睡眠的情況，研究人員開發(fā)了一種手腕佩戴式可穿戴設(shè)備。這種設(shè)備能夠通過加速度計(jì)數(shù)據(jù)來監(jiān)測和記錄患者的夜間搔抓行為。研究人員采用啟發(fā)式和機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)加速度計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，以識(shí)別睡眠和搔抓事件，并以睡眠實(shí)驗(yàn)室收集的數(shù)據(jù)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)算法進(jìn)行了驗(yàn)證。共有45 名AD 患者被招募參與研究，其中33 名AD 患者的數(shù)據(jù)被用于最終分析。這些AD患者在睡眠實(shí)驗(yàn)室中接受了監(jiān)測，并在家中使用了手腕佩戴式設(shè)備。結(jié)果顯示，通過手腕佩戴式設(shè)備收集的數(shù)據(jù)在測量總睡眠機(jī)會(huì)和總睡眠時(shí)間方面與多導(dǎo)睡眠圖數(shù)據(jù)高度相關(guān)。此外，該設(shè)備記錄的搔抓持續(xù)時(shí)間與視頻記錄的標(biāo)注數(shù)據(jù)也具有較好的一致性[16]。
2.4 癌性惡病質(zhì)
癌性惡病質(zhì)是一種常見的代謝紊亂，其影響著大多數(shù)晚期癌癥患者，主要表現(xiàn)為肌肉流失、體重下降以及持續(xù)疲勞等癥狀。這種癥狀群不僅對(duì)患者的生存構(gòu)成威脅，還嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，尤其是在身體功能方面。盡管癌性惡病質(zhì)對(duì)患者的生活帶來了重大挑戰(zhàn)，但目前尚沒有針對(duì)性的批準(zhǔn)藥物[17]。根據(jù)現(xiàn)有的定性研究證據(jù)，癌性惡病質(zhì)患者迫切希望能夠提升自己的身體功能，特別是獨(dú)立進(jìn)行鍛煉和日?；顒?dòng)的能力[18]。然而，目前的臨床試驗(yàn)未將相關(guān)終點(diǎn)納入研究，這表明在癌性惡病質(zhì)的臨床研究中，迫切需要有效的評(píng)估工具來準(zhǔn)確衡量身體功能的變化。
現(xiàn)有的評(píng)估方法存在局限性，其通常只能間歇性地評(píng)估身體功能，給患者帶來額外負(fù)擔(dān)，并且可能缺乏現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境中的有效性[19]，DHT 能夠克服傳統(tǒng)評(píng)估方法的不足，提供更加全面和連續(xù)的監(jiān)測手段。作為DHT的一種，可穿戴傳感器在伴隨腫瘤出現(xiàn)的消瘦癥狀研究中發(fā)揮著重要作用，其能夠?qū)崟r(shí)追蹤患者的身體活動(dòng)。過去， 研究人員主要依賴于臨床測試來觀察肌肉質(zhì)量減少與身體功能下降之間的關(guān)系?，F(xiàn)在，可穿戴傳感器的使用使得研究者能夠客觀地、持續(xù)地監(jiān)測癌性惡病質(zhì)患者的身體行為模式。這些傳感器能夠詳細(xì)記錄患者在各種日常活動(dòng)中的時(shí)間分配，例如坐立、躺臥、站立、行走以及從坐到站的轉(zhuǎn)換。activPAL 是一種佩戴于大腿的加速度計(jì)設(shè)備，其已經(jīng)在癌癥患者中驗(yàn)證了可行性和基于標(biāo)準(zhǔn)的有效性。activPAL 能夠精確測量不同功能水平（例如卡氏狀態(tài)評(píng)分）下的身體姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)，為評(píng)估癌性惡病質(zhì)患者的活動(dòng)能力和生活質(zhì)量提供了新視角。通過這些技術(shù)，研究人員能夠更準(zhǔn)確地理解和評(píng)估癌性惡病質(zhì)患者的日常活動(dòng)模式，從而為治療和護(hù)理提供更有針對(duì)性的支持[20]。
3 總結(jié)與展望
DHT 在藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要潛力正在逐漸展現(xiàn)。這種技術(shù)能夠讓藥物研發(fā)人員獲取連續(xù)且客觀的數(shù)據(jù)集，特別是在臨床環(huán)境之外，以及那些能夠更真實(shí)反映患者日常生活的活動(dòng)，這是傳統(tǒng)技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)的。通過采用數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)， 研究人員能夠更早地獲取敏感和可靠的安全性及療效指標(biāo)， 有助于精簡和縮短臨床試驗(yàn)進(jìn)程， 以及加速?zèng)Q策過程。
在藥物研發(fā)后期，數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)不僅對(duì)于內(nèi)部決策具有重要意義，而且有潛力成為藥物注冊(cè)申請(qǐng)中的主要或次要終點(diǎn)，甚至幫助支持藥物說明書。盡管存在較多優(yōu)勢(shì)，數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)在臨床試驗(yàn)中的廣泛應(yīng)用仍面臨著一些挑戰(zhàn)和障礙。大多數(shù)應(yīng)用案例仍處于試點(diǎn)階段或作為探索性臨床試驗(yàn)終點(diǎn)進(jìn)行研究。盡管如此，已有部分案例研究結(jié)果表明，數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為后期臨床試驗(yàn)的主要或輔助終點(diǎn)開始被接受和應(yīng)用。截至目前，我國有4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用過數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，見表2。整體來看，我國使用DHT 的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，尚未有基于數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)獲批的藥物，我國數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)尚處于發(fā)展初級(jí)階段。為此，本文提出了幾點(diǎn)建議，以期能夠加速我國DHT 在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用與發(fā)展。
3.1 加強(qiáng)數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)監(jiān)管科學(xué)研究
在規(guī)劃臨床試驗(yàn)時(shí)，由于缺乏關(guān)于DHT 衍生終點(diǎn)的指導(dǎo)原則，將數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)納入關(guān)鍵試驗(yàn)終點(diǎn)存在一定挑戰(zhàn)。盡管2022 年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》，為行業(yè)開發(fā)新終點(diǎn)提供了方法與路徑。但仍缺乏基于數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的具體指導(dǎo)原則，申辦方較難確定獲得監(jiān)管批準(zhǔn)所需的證據(jù)量，這使得數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的整體規(guī)劃變得不確定，降低了行業(yè)對(duì)數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)用的積極性。同時(shí)，當(dāng)前企業(yè)基于DHT 的創(chuàng)新和終點(diǎn)研發(fā)速度可能已經(jīng)超過了相關(guān)法規(guī)要求，監(jiān)管部門需要加強(qiáng)關(guān)于數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的監(jiān)管科學(xué)研究，加速制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)布數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的指導(dǎo)原則，促進(jìn)行業(yè)研發(fā)可有效反映患者疾病負(fù)擔(dān)的數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。
3.2 建立數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)認(rèn)證程序
根據(jù)美國《21 世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）， 在《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）中增加了“藥物開發(fā)工具資格認(rèn)定程序”條款，使原來FDA以指南形式制定的DHT 具有法律效力。在DHT 中，具有代表性的工作成果是COA 認(rèn)證和生物標(biāo)志物資格認(rèn)定計(jì)劃[21]。通常，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)關(guān)注于患者的感受、功能狀態(tài)或生存期，經(jīng)過認(rèn)證的生物標(biāo)志物和COA可以成為臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)，直接在臨床試驗(yàn)中使用，很大程度上降低了企業(yè)的研發(fā)成本。
目前，我國尚未建立當(dāng)前生物標(biāo)志物和COA 的資質(zhì)認(rèn)證相關(guān)程序，而生物標(biāo)志物和COA的研發(fā)以獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可是一件耗時(shí)和繁瑣的工作，制藥企業(yè)更愿意將資源集中在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的生成與收集方面，這在很大程度上阻礙了臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)的研究。因此，建議我國基于國內(nèi)數(shù)字化進(jìn)程，合理建立數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)認(rèn)證程序，促進(jìn)行業(yè)開發(fā)使用數(shù)字臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，使臨床試驗(yàn)更加以患者為中心。
第一作者簡介
張新宇，碩士，榮昌生物制藥（煙臺(tái)）股份有限公司，注冊(cè)主管。專業(yè)方向：藥品監(jiān)管科學(xué)
通訊作者簡介
程龍，博士，榮昌生物制藥（煙臺(tái)）股份有限公司，副總裁。專業(yè)方向：創(chuàng)新藥研發(fā)，臨床研究與注冊(cè)，監(jiān)管科學(xué)研究
參考文獻(xiàn)：略
來源：中國食品藥品監(jiān)管
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