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什么是真實世界數(shù)據(jù)(Real World Data, RWD)和真實世界證據(jù)(Real World Evidence, RWE)

"Real-world data refers to data about the use or potential benefits or risks of a drug that comes from sources other than traditional clinical trials." 該定義來自 Jacqueline Corrigan-Curay, J.D., M.D., director of the FDA's Office of Medical Policy Center. 這表明，這一主題已經(jīng)進(jìn)入制藥行業(yè)，并已得到應(yīng)用，尤其是在美國。

那么，什么是RWD？這是指與實際日常臨床工作相關(guān)的數(shù)據(jù)收集。這些來自常規(guī)臨床實踐的數(shù)據(jù)所提供的證據(jù)被稱為RDE。

RWD--收集與使用

醫(yī)藥RWD

RWD通常在觀察性研究中收集。這些研究受到藥品監(jiān)管。例如，2019 年 12 月，BfArM 發(fā)布了以下內(nèi)容：

"Joint recommendations of the Federal Institute for Drugs and Medical Devices and the Paul-EhrlichInstitut on observational studies in accordance with Section 67 (6) of the German Medicines Act and on the notification of non-interventional safety studies in accordance with Section 63f of the Medicinal Products Act"

到目前為止，還沒有針對醫(yī)療器械的此類規(guī)定。

來自醫(yī)療器械常規(guī)臨床實踐的數(shù)據(jù)

就 DiGA 而言，在進(jìn)行 DiGA 研究或申請列入 DiGA 目錄之前，需要有一個評估概念。其中應(yīng)包括"systematic data evaluation in addition to a systematic literature search and evaluation, also the inclusion of own systematically evaluated data obtained in the application of the DiGA."。

因此，這些數(shù)據(jù)來自應(yīng)用 DiGA 的常規(guī)臨床實踐。

Roche Diabetes也對此發(fā)表了意見：

"Evaluating the benefits of digital health applicationsvia real-world data: When evaluating the benefits of digital health applications, it should be taken into account that there is a growing perspective in the field of pharmacological approval procedures that randomized controlled trials are an incomplete reflection of the reality of care. Randomized, controlled trials are suitable for establishing valid causalities between an intervention and its effect. Real-world data (RWD) is seen as a potential source to gain insights into how certified medical devices and approved drugs influence the outcomes of patients in real-world care. The European Medicines Agency (EMA) is therefore intensively discussing how RWDs can be integrated into solving complex issues in the future..."

然而，不僅 DVG(Digital Care Act ) 需要此類數(shù)據(jù)，MDR 也需要PMCF。這是為了持續(xù)收集醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)，主要目的是檢驗在正?；虺Ｒ?guī)護(hù)理中的使用是否對特定患者或用戶有效。因此，這些數(shù)據(jù)必須能很好地反映日常生活和常規(guī)護(hù)理。

在MDR附錄 IXV 中，B 部分第 1 句指出：

"Post-market clinical follow-up shall be understood as an ongoing process to update the clinical evaluation in accordance with Article 61 and Part A of this Annex and shall be addressed in the manufacturer's post-market surveillance plan. In post-market clinical follow-up, the manufacturer shall proactively collect and evaluate clinical data resulting from the use in or on the human body of a CE marked device, placed on the market or put into service within the scope of its intended purpose in accordance with the relevant conformity assessment procedure, in order to confirm safety and performance during the expected life of the device; ensure the continued acceptability of the risks identified and identify emerging risks on the basis of relevant evidence.';

由于常規(guī)臨床實踐的條件通常不同于在規(guī)定框架內(nèi)進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)，RCT只在有限程度上適合作為 PMCF study。其結(jié)果只能在有限的范圍內(nèi)應(yīng)用于實際的常規(guī)應(yīng)用。此外，也不一定能發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險和機(jī)會以及off-label use。

對醫(yī)療器械的監(jiān)管

但在醫(yī)療器械的監(jiān)管方面，如何對這些研究進(jìn)行分類？在此，應(yīng)首先對循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine)進(jìn)行探討。

首先，要區(qū)分介入性研究(interventional studies)和非介入性研究(non-interventional studies)，即所謂的觀察性研究(observational studies)。在介入性研究中，如果計劃在特定人群中使用醫(yī)療器械，并為此確定了所有條件，則稱為介入性研究。這里的結(jié)果總是由干預(yù)造成的。因此，介入研究通常是比較性(comparative)的，而且總是前瞻性(prospective)的。干預(yù)研究包括備受引用、備受要求，也可以說備受恐懼的隨機(jī)對照試驗（RCT），它是循證醫(yī)學(xué)的 "黃金標(biāo)準(zhǔn)"。

在觀察性研究(observational studies)中，不進(jìn)行有計劃的干預(yù)，因此也被稱為非干預(yù)性研究。在觀察性研究中，對患者的應(yīng)用和進(jìn)一步的病程進(jìn)行觀察，并得出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。

因此，在觀察性研究中，不按照臨床方案進(jìn)行干預(yù)，完全按照治療實踐進(jìn)行治療。觀察性研究既可以是比較性研究，也可以是非比較性研究；還可以以回顧性數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。最著名的有對照組的非干預(yù)性研究包括隊列研究和病例對照研究。不過，registries也從常規(guī)臨床實踐中收集數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行回顧性評估。

由于觀察性研究的結(jié)果可能受到各種偏差和混雜因素的影響，其內(nèi)部有效性低于干預(yù)性研究。無論如何，在回答特定干預(yù)措施的臨床效果問題時，觀察性研究的證據(jù)通常低于干預(yù)性研究，因為后者專門評估內(nèi)部有效性。

通過觀察可以建立相關(guān)性，但無法證明因果關(guān)系。不過，觀察性研究通常比干預(yù)性研究更快、更具成本效益，而且與干預(yù)性研究相比，觀察性研究具有更高的外部有效性。如果沒有確定的應(yīng)用評估框架，觀察性研究的內(nèi)部效度較低（因此在療效方面的意義也較?。虼丝梢愿玫亓私獬Ｒ?guī)臨床實踐實際條件下的療效。

以這種方式收集的數(shù)據(jù)被稱為RWD，由此產(chǎn)生的證據(jù)也相應(yīng)地被稱為RWE。

從監(jiān)管角度看，醫(yī)療器械只有獲得 CE 標(biāo)志才能用于常規(guī)臨床實踐。觀察研究(observational study)并非基于臨床方案(clinical protocol)，而是基于觀察計劃(observational plan)。因此，MDR第 74 條并不適用（第 74 條是上市后臨床試驗的基礎(chǔ)，但必須準(zhǔn)備附錄 XV 第 II 章要求的文件，如方案）。

到目前為止，觀察性研究受MPG第 23b 節(jié)（臨床試驗的例外情況）和醫(yī)生職業(yè)行為準(zhǔn)則》（Professional Code of Conduct for Physicians ,BO）第 15 節(jié)專業(yè)建議的約束。現(xiàn)在，這一段在MDR中不再適用。在§82(2)中，MDR提及成員國可選擇在地方一級對其他臨床試驗進(jìn)行監(jiān)管。德國醫(yī)療器械適應(yīng)性法案（German Medical Devices EU Adaptation Act ,MPEUAnpG）通過在第 47 節(jié)中定義 "已帶有 CE 標(biāo)志的其他臨床試驗 "來實現(xiàn)這一點。該法還明確規(guī)定，如果觀察性研究符合以下兩個標(biāo)準(zhǔn)，則無需通知聯(lián)邦當(dāng)局，也無需倫理委員會的贊成票：

Participants will not be subjected to any additional stress/therapies (for routine therapeutic treatment) the medical device is used for its intended purpose.