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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-01-07 11:41
摘要: 本文列舉了部分國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的咀嚼片相關(guān)技術(shù)要求，并結(jié)合我國(guó)藥品審評(píng)實(shí)際，分析咀嚼片注冊(cè)申報(bào)資料中的常見(jiàn)問(wèn)題。本文旨在探討研發(fā)咀嚼片時(shí)應(yīng)考慮的關(guān)鍵問(wèn)題，以避免或減少在臨床使用中的不良事件發(fā)生，提高患者的可接受性，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。
咀嚼片與普通片劑和膠囊劑相比，服用方便，即使在缺水的條件下也可以按時(shí)用藥，特別適用于吞咽困難或胃腸功能較差的患者，可減少藥物對(duì)胃腸道的負(fù)擔(dān); 與口服混懸液相比，攜帶更方便，給藥劑量更精準(zhǔn); 對(duì)于兒童患者，因咀嚼片有易于接受的顏色和形狀，且通常具有良好的口感，使兒童不再懼怕服藥，順應(yīng)性良好。
筆者列舉了部分國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的咀嚼片相關(guān)技術(shù)要求，并結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)咀嚼片上市申請(qǐng)?zhí)峤坏纳陥?bào)資料中常見(jiàn)的問(wèn)題進(jìn)行探討，以期為咀嚼片研發(fā)提供參考。
1、 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)咀嚼片研發(fā)的基本要求
FDA 于2018 年8 月正式發(fā)布了《咀嚼片的質(zhì)量屬性考慮》，為工業(yè)界研發(fā)咀嚼片時(shí)需要重點(diǎn)考慮的質(zhì)量屬性提供技術(shù)指導(dǎo)。為避免或減少咀嚼片藥物在臨床使用中的不良事件發(fā)生，提高患者的可接受性，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心參考國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求及國(guó)內(nèi)外藥典，并結(jié)合國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀，于2023 年2 月正式發(fā)布了《咀嚼片( 化學(xué)藥品) 質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》。本文列舉了部分國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的咀嚼片相關(guān)技術(shù)要求，具體見(jiàn)表1。
2、 咀嚼片注冊(cè)申報(bào)的常見(jiàn)問(wèn)題思考
在以往的咀嚼片藥物開(kāi)發(fā)中，在處方中通常不加崩解劑，并存在對(duì)咀嚼片的質(zhì)量屬性究和控制不夠充分、對(duì)咀嚼片生物等效性試驗(yàn)服藥方式缺乏研究等問(wèn)題。以下就咀嚼片注冊(cè)申報(bào)中常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，并提出建議。
2．1 處方中輔料選擇依據(jù)不足
咀嚼片因其本身固有的特點(diǎn)及普通片劑不具備的優(yōu)點(diǎn)，在臨床用藥上具有特殊的價(jià)值，尤其是在兒童用藥方面［6］，且由于咀嚼片在口腔中嚼碎停留，因此對(duì)口感和外觀等要求相對(duì)更高［7］，常在處方加入不同的香精、著色劑等，以改善口感和外觀，部分咀嚼片輔料種類(lèi)復(fù)雜，因此，結(jié)合患者用藥人群特點(diǎn)、輔料功能和安全性、參比制劑輔料種類(lèi)、產(chǎn)品口感等情況分析產(chǎn)品處方組成的合理性十分重要。申請(qǐng)人常在處方篩選方面存在缺陷，審評(píng)對(duì)于該類(lèi)問(wèn)題具有較高的發(fā)補(bǔ)率。
EMA 發(fā)布的兒童用藥處方選擇的相關(guān)指南中說(shuō)明［8］，鑒于許多著色劑與過(guò)敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)有關(guān)，除非必要，在兒科處方中應(yīng)避免使用著色劑。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《兒童用藥( 化學(xué)藥品) 藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則( 試行) 》也提示了部分輔料在兒童人群中使用時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。盡管一些申請(qǐng)人結(jié)合FDA IIG 數(shù)據(jù)庫(kù)及原研產(chǎn)品特性說(shuō)明了添加香精和著色劑的依據(jù)，但為證明產(chǎn)品中未引入額外的風(fēng)險(xiǎn)，建議申請(qǐng)人首先評(píng)估香精和色素使用的必要性。如確需使用，應(yīng)進(jìn)一步提供所用香精和色素用于兒童的系統(tǒng)性( 包括臨床副作用) 安全評(píng)估資料。明確香精所有組成成分，提供其在已上市藥品( 適應(yīng)人群應(yīng)包括兒童) 中使用的相應(yīng)證明，并參考《兒童用藥( 化學(xué)藥品) 藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則》和食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求，結(jié)合臨床服用劑量和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)各輔料( 尤其是甜味劑、香精和色素) 的用量進(jìn)行評(píng)估。重點(diǎn)關(guān)注天然著色劑可能引入過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)［9］，同時(shí)，部分香精中可能含有醛類(lèi)毒性物質(zhì)，應(yīng)對(duì)醛類(lèi)等毒性物質(zhì)在兒童用藥中的安全性進(jìn)行評(píng)估。
此外，F(xiàn)DA 于2018 年8 月發(fā)布的咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)考慮指南中指出“咀嚼片會(huì)出現(xiàn)整片吞咽的情況，故要求較短時(shí)間內(nèi)崩解以防止胃腸道阻塞”［1］。《咀嚼片( 化學(xué)藥品) 質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》中指出，為促進(jìn)藥片的崩解和活性成分的溶出，建議在處方中適當(dāng)加入適宜的崩解劑［3］。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在咀嚼片處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中，容易忽略崩解時(shí)限的研究，缺少對(duì)處方中崩解劑使用的相關(guān)評(píng)估。例如某咀嚼片處方中未使用崩解劑，而在生產(chǎn)過(guò)程中僅對(duì)硬度進(jìn)行控制，且在質(zhì)量研究中未對(duì)崩解時(shí)限和溶出度研究。該控制策略容易導(dǎo)致產(chǎn)品崩解時(shí)限或溶出度不符合要求。建議參考FDA 指南及USP ＜ 2 ＞ Oral Drug Products—Product Quality Tests 要求［1， 10］，對(duì)崩解時(shí)限進(jìn)行研究，如有必要，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)處方合理性進(jìn)行評(píng)估。企業(yè)經(jīng)補(bǔ)充研究，最終以崩解時(shí)限、口感、硬度和脆碎度為指標(biāo)，在原申報(bào)處方基礎(chǔ)上，添加一定比例的崩解劑，考察了新工藝驗(yàn)證樣品在多種溶出介質(zhì)中溶出行為，且在穩(wěn)定性研究中對(duì)崩解時(shí)限、溶出度及硬度等進(jìn)行了研究。將溶出度檢查項(xiàng)訂入標(biāo)準(zhǔn)，降低了制劑崩解相關(guān)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，防止片劑在患者尚未咀嚼完全的情況下對(duì)胃腸道發(fā)生的阻塞［7］。
2．2 缺乏對(duì)患者可接受性的研究
某些咀嚼片藥片較大、硬度較高，或使用了異形片形，進(jìn)行患者可接受性研究對(duì)于保證咀嚼片臨床用藥安全具有重要影響。目前部分咀嚼片注冊(cè)申請(qǐng)中，企業(yè)未能提供患者可接受性相關(guān)研究資料，或提供的驗(yàn)證資料不全面，如缺少對(duì)片形、大小、硬度范圍及咀嚼難易程度的研究。
中國(guó)和EMA 發(fā)布的兒童、老年用藥藥學(xué)開(kāi)發(fā)相關(guān)指南中均對(duì)片劑的大小、形狀進(jìn)行了關(guān)注。對(duì)于兒童用藥，片劑的大小和形狀會(huì)影響兒童能否順利吞咽藥片。由于目前各年齡段兒童對(duì)片劑的大小、形狀和數(shù)量可接受性的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，故藥物開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)就片劑大小和形狀的選擇提供適當(dāng)?shù)难芯抠Y料或臨床證據(jù)。美國(guó)FDA 發(fā)布的《片劑、膠囊劑仿制藥的大小、形狀和其他物理屬性的研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［11］明確了片劑仿制藥的具體要求。仿制藥和原研藥外觀大小設(shè)計(jì)要求見(jiàn)表2。此外，F(xiàn)DA 發(fā)布的咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)考慮指南鼓勵(lì)申請(qǐng)人在產(chǎn)品研發(fā)期間累積和提交咀嚼難度指數(shù)的相關(guān)數(shù)據(jù)。
建議收集與患者可接受性和體內(nèi)行為的相關(guān)信息，如易吞咽性、咀嚼難易程度等。結(jié)合收集的相關(guān)信息對(duì)所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的患者可接受性和體內(nèi)行為等進(jìn)行全面分析和評(píng)估，必要時(shí)對(duì)處方工藝進(jìn)行優(yōu)化，以提高患者的可接受性。
2．3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究不全面
以往的咀嚼片藥物開(kāi)發(fā)中，通常存在對(duì)咀嚼片的質(zhì)量屬性究不夠充分，尤其是硬度、崩解時(shí)限及溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，易導(dǎo)致其在臨床使用中發(fā)生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼導(dǎo)致的胃腸道梗阻、片劑硬度過(guò)大導(dǎo)致牙齒損傷以及引起其他食管刺激等，或者因整片吞咽或不完全咀嚼造成活性成分未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)充分的溶出。這也是目前咀嚼片注冊(cè)申報(bào)中常見(jiàn)的問(wèn)題。
例如某咀嚼片仿制藥，處方組成及形狀大小參照原研進(jìn)行設(shè)計(jì)，質(zhì)量控制方面僅對(duì)自制制劑的硬度、崩解時(shí)限和溶出度進(jìn)行研究，但未訂入標(biāo)準(zhǔn)，且工藝驗(yàn)證批硬度檢測(cè)結(jié)果高于《咀嚼片( 化學(xué)藥品)質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》及FDA 咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性指南的常規(guī)要求( 12 kp) 。忽略對(duì)硬度范圍關(guān)鍵質(zhì)量屬性的充分研究和控制最終可能會(huì)影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性。硬度太大，則服用時(shí)不易嚼碎，影響口感; 硬度太小，則片劑在貯存、攜帶時(shí)易破碎［6］。建議提供制定硬度控制范圍的依據(jù)，說(shuō)明其控制范圍的合理性，包括研究證明產(chǎn)品對(duì)于目標(biāo)人群易于咀嚼的相關(guān)資料。
一般而言，建議將溶出度檢查項(xiàng)列入咀嚼片終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但是對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)且不適于或者有充分依據(jù)支持不必進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的咀嚼片，建議結(jié)合研究結(jié)果制定崩解時(shí)限的合理控制策略［3］。例如鋁碳酸鎂咀嚼片為無(wú)機(jī)鹽類(lèi)局部作用藥物，國(guó)內(nèi)外藥典收載的本品標(biāo)準(zhǔn)中均無(wú)溶出度控制項(xiàng)。如未對(duì)該產(chǎn)品的崩解時(shí)限進(jìn)行研究和控制，則可能帶來(lái)腸梗阻等臨床用藥安全的風(fēng)險(xiǎn)，建議參考《咀嚼片( 化學(xué)藥品) 質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，將崩解時(shí)限訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果擬定合理限度。同時(shí)參考《關(guān)于胃腸道局部作用藥物、電解質(zhì)平衡用藥仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)及特殊藥品生物等效性試驗(yàn)申請(qǐng)有關(guān)事宜的意見(jiàn)( 征求意見(jiàn)稿) 》，重點(diǎn)關(guān)注其在人工胃液中的崩解時(shí)限。對(duì)自制品與參比制劑的崩解時(shí)限進(jìn)行對(duì)比研究。
此 外，還應(yīng)對(duì)影響體內(nèi)行為的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行全面考察，以確保體內(nèi)生物等效。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在咀嚼片研發(fā)中，一般進(jìn)行了溶出度研究，但容易忽略在模擬生理介質(zhì)中考察溶出性能。建議參照Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets Guidance for Industry 和《咀嚼片( 化學(xué)藥品) 質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，模擬空腹和餐后狀態(tài)，選擇合適的溶解介質(zhì)( 如加酶胃液和腸液) 評(píng)價(jià)咀嚼片的溶出行為。如該產(chǎn)品適用于兒童，建議根據(jù)不同年齡段兒童生理特點(diǎn)，開(kāi)展相關(guān)研究，選擇符合目標(biāo)患者人群特征的生理介質(zhì)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。
2．4 缺乏對(duì)部分咀嚼片服用方式與生物等效性關(guān)系的研究
與整片比，咀嚼后的片劑相當(dāng)于進(jìn)行了簡(jiǎn)單粉碎，由于其在體內(nèi)的顆粒大小導(dǎo)致的比表面積差異，其溶出行為與未進(jìn)行粉碎的片劑可能會(huì)有較大的區(qū)別［12－13］。因此， 生物等效性( bioequivalence，BE) 試驗(yàn)中咀嚼片服用方式不同( 充分咀嚼或整片吞服) 可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不同。國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則或指南均提及咀嚼片BE 試驗(yàn)給藥方式的相關(guān)要求，具體見(jiàn)表3。
目前某些咀嚼片藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，企業(yè)通常未能提供必要的服用方式與BE 相關(guān)性研究資料，尤其對(duì)于某些FDA 說(shuō)明書(shū)中對(duì)服用方式有特殊說(shuō)明的咀嚼片，建議企業(yè)在BE 試驗(yàn)中關(guān)注此類(lèi)問(wèn)題。例如拉替拉韋鉀咀嚼片，F(xiàn)DA 公開(kāi)審評(píng)信息對(duì)該產(chǎn)品在說(shuō)明書(shū)中是否需明確規(guī)定咀嚼服用進(jìn)行了討論［17］。因此，建議對(duì)其在國(guó)外進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中制劑服用方法進(jìn)行匯總，對(duì)制劑咀嚼后服用與直接吞服可能引起的藥代動(dòng)力學(xué)差異進(jìn)行評(píng)估，為說(shuō)明書(shū)中的患者服用方法提供科學(xué)支持。
2．5 部分咀嚼片改良型新藥缺乏臨床優(yōu)勢(shì)依據(jù)
對(duì)于低齡兒童，咀嚼片的價(jià)值在很大程度上受患兒合作程度和咀嚼功能發(fā)育的限制?！秲和盟? 化學(xué)藥品) 藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則( 試行) 》中明確指出“對(duì)于片劑，應(yīng)充分考慮到由于兒童不愿意或無(wú)法按照說(shuō)明書(shū)服用口崩片和咀嚼片導(dǎo)致的窒息風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)制劑的最大片徑和口感也需要特別關(guān)注”。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在咀嚼片改良型新藥立題時(shí)，常常不能充分評(píng)估咀嚼片改良型新藥開(kāi)發(fā)的臨床優(yōu)勢(shì)以及研發(fā)依據(jù)。建議參考《兒童用藥( 化學(xué)藥品) 藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則( 試行) 》、《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》等相關(guān)指南和技術(shù)要求，提供開(kāi)展臨床研究立題合理性的依據(jù)。
例如申請(qǐng)將普通片改為咀嚼片且適應(yīng)證包含兒童用藥的某改良新藥，建議分析由普通片改良為咀嚼片時(shí)對(duì)于各種年齡段的患兒分別具有何種臨床優(yōu)勢(shì)，同時(shí)分析不同年齡段兒童對(duì)咀嚼片整片大小和性狀的接受性。并建議評(píng)估是否每個(gè)年齡段都可以做到充分咀嚼，若無(wú)法充分咀嚼是否對(duì)產(chǎn)品的吸收利用產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響。
3、 結(jié)語(yǔ)
咀嚼片作為一種在口腔中咀嚼后吞服的片劑，臨床服用方便，尤其適用于兒童、老人、吞咽困難或胃腸功能較差的患者，其藥學(xué)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。但目前多數(shù)申請(qǐng)人提交的申報(bào)資料質(zhì)量尚需改善。申請(qǐng)人應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)( QbD) 的理念進(jìn)行咀嚼片開(kāi)發(fā)，在研發(fā)過(guò)程中，需對(duì)咀嚼片的質(zhì)量屬性進(jìn)行全面的分析和研究，結(jié)合研究結(jié)果制定合理的控制策略，以確保終產(chǎn)品始終滿(mǎn)足預(yù)期的質(zhì)量要求。
參考文獻(xiàn)
［1］ FDA．Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets Guidance for industry ( draft guidance) ［EB/OL］．( 2016－06－16) ［2024 － 04 － 11］． https: / /www． fda． gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm507 098．pdf．
［2］ 姜成，趙斌鋒．吡嘧司特鉀咀嚼片的制備和質(zhì)量考察［J］．中國(guó)藥劑學(xué)雜志( 網(wǎng)絡(luò)版) ，2019，17( 6) : 243－250．
［3］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《咀嚼片( 化學(xué)藥品) 質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行)》的通告( 2023 年第7 號(hào)) ［EB/OL］．( 2023－02－15) ［2024－04－13］．https: / /www．nmpa．gov．cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20230215083957119．html．
［4］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行)》的通告( 2022 年第37 號(hào)) ［EB/OL］．( 2022－11－04) ［2024－04－13］．https: / /www．nmpa．gov．cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20221104092809122．html．
［5］ 孫艷喆，叢端端，耿瑩，等．兒童用藥口感研究設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的審評(píng)考慮［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，2023，58( 11) : 3160－3164．
［6］ 施昕磊，黃繩武． 咀嚼片的研究進(jìn)展［J］． 中國(guó)藥業(yè)，2008( 14) : 17－19．
［7］ 孫秉喆，邢嘉萌，嚴(yán)真，等．咀嚼片的研發(fā)要點(diǎn)及研究進(jìn)展［J］．中南藥學(xué)，2022，20( 10) : 2373－2378．
［8］ EMA．Ｒeflection paper: Formulations of choice for the paediatric population［EB/OL］．( 2006－07－28) ［2024－04－15］．http: / /www．ema．europa．eu/docs/en_GB/document _library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003782．pdf．
［9］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《兒童用藥( 化學(xué)藥品) 藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則( 試行) 》的通告( 2020 年第67 號(hào)) ［EB/OL］．( 2020－12 － 31) ［2024 － 04 － 15］． https: / /www． cde． org． cn /main /news /viewInfoCommon /95102a5facaf8fd4430d0916a24eab53．
［10］ The United States Pharmacopeia．＜2＞ Oral Drug Products—Product Quality Tests［EB/OL］．( 2020－08－1) ［2024－04－15］． https: / /online． uspnf． com/uspnf /document /1 _GUID －DA161518－EC27－4647－AACD－29D28F2A4E92_5_en－US．
［11］ FDA．Guidance for Industry Size，Shape，and Other PhysicalAttributes of Generic Tablets and Capsules［EB/OL］．( 2015－06) ［2024 － 04 － 15］． https: / /www． fda． gov/media/87344/download．
［12］ ＲENU J D，PAWAN J，BALVINDEＲ S，et al． ChewableTablets: A Comprehensive Ｒeview［J］．The Pharma Innovation Journal，2015，4( 5) : 100－105．
［13］ 馮貽東，殷佳楠．對(duì)咀嚼片生物等效性給藥方式的探討［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2018，12( 13) : 219－221．
［14］ EMA．Guideline on the Investigation of Bioequivalence［EB/OL］．( 2010 － 01 － 29) ［2024 － 04 － 15］． https: / /www． ema．europa． eu/en/investigation － bioequivalence － scientific －guideline．
［15］ FDA．Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry( Draft) ［EB/OL］．( 2021－08－23) ［2024－04－15］．https: / /www．regulations．gov/document/FDA－2013－D－1464－0017．
［16］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局．總局關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3 個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告( 2016 年第61 號(hào)) ［EB/OL］． ( 2016 － 03 － 18)［2024－ 04 － 15］． https: / /www． nmpa． gov． cn /xxgk /ggtg /ypggtg /ypqtggtg /20160318210001725．html．
［17］ FDA．Summary Ｒeview for ISENTＲESS［EB/OL］．( 2011－12－30) ［2024 － 04 － 15］． https: / /www． accessdata． fda． gov/drugsatfda_docs/nda/2011/203045Orig1s000SumＲ．pdf．
內(nèi)容來(lái)源：藥學(xué)研究 2024年10月
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