中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

2025年2月21日，F(xiàn)DA批準了CtexliTM（chenodiol）用于治療成人腦腱黃瘤?。–erebrotendinous Xanthomatosis，CTX）。在此之前FDA同時授予其優(yōu)先審評、快速通道和孤兒藥資格認定。CtexliTM是全球首個獲得FDA批準用于治療CTX的藥物。

1、CTX發(fā)病機理

腦腱黃瘤病是一種罕見的遺傳性膽汁酸合成障礙疾病，由CYP27A1基因突變引起，導(dǎo)致一種參與人體膽固醇轉(zhuǎn)化為膽去氧膽酸的線粒體酶（甾醇27-羥化酶）缺乏，為常染色體陰性遺傳性代謝疾病。由于肝臟膽汁酸生成減少，CTX患者無法正常分解膽固醇，導(dǎo)致異常的代謝產(chǎn)物，如膽固醇和膽烷醇在神經(jīng)細胞和細胞膜中沉積，累及大腦、肝臟、皮膚、肌腱、脊髓、晶狀體等。

CTX的病理生理學示意圖[1]

2、流行病學

發(fā)病率和患病率

全球范圍內(nèi)CTX的發(fā)病率估計在1/36042到1/468624之間；在美國，CTX的患病率估計為每10萬人中3到5例。目前已報告的全球病例數(shù)約僅為425例，而實際患病人數(shù)可能遠高于此，CTX的臨床表現(xiàn)多樣且復(fù)雜，包括慢性腹瀉、白內(nèi)障、腱黃色瘤、神經(jīng)功能障礙等，癥狀的起始和嚴重程度差異較大，導(dǎo)致該病常被誤診或漏診，提示該病可能被嚴重低估。

臨床表現(xiàn)

CTX的癥狀通常從兒童期開始展現(xiàn)，如慢性腹瀉、新生兒黃疸等，隨后可能出現(xiàn)白內(nèi)障（青少年期）、腱黃色瘤（青年期）和神經(jīng)功能障礙（成年期）。由于癥狀多樣且缺乏特異性，CTX的平均確診年齡為35.5歲，導(dǎo)致許多患者在疾病晚期才被診斷，錯過了預(yù)防不可逆神經(jīng)損傷的時機。

3、CtexliTM（chenodiol）

基本信息

Chenodiol主要成分為膽去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA），是一種內(nèi)源性初級膽汁酸。CtexliTM通過補充體內(nèi)缺乏的膽去氧膽酸，恢復(fù)膽汁酸的正常代謝，減少異常代謝產(chǎn)物的積累。同時，補充的膽去氧膽酸水平的增加可以激活法尼酯X受體（FXR），進而下調(diào)膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）的表達。CtexliTM針對腦腱黃瘤病曾在2017年04月10日獲得EMA批準，商品名是Chenodeoxycholic acid leadiant （previously chenodeoxycholic acid sigma-tau）®，為規(guī)格是250 mg的硬膠囊劑型。本次獲批劑型為250mg的口服片劑。

3α,7α-二羥基-5-β-膽烷-24-酸，分子式為C??H??O?，分子量為392.58 g/mol

臨床結(jié)果

CtexliTM本次獲批基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2周期、2治療交叉試驗（NCT04270682）的臨床試驗數(shù)據(jù)。共納入14名患者，其中13名患者被隨機分配并按照交叉撤藥設(shè)計接受250 mg或安慰劑，持續(xù)4周，共兩個雙盲治療期。研究還包括在2個雙盲撤藥期之間進行的8周導(dǎo)入期和8周開放標簽期。在13名隨機分配的患者中，62%為男性，39%為女性?；€中位年齡為42歲（16-55歲），中位確診年齡為35歲（15-55歲）。長達24周的試驗表明，與安慰劑組相比，CtexliTM（250 mg×3/day）治療可顯著降低CTX患者血漿膽烷醇和尿液23S-戊醇水平。

隨機分配的患者按治療順序觀察到的血漿膽固醇醇的平均值圖片

血漿膽固醇醇和尿液23S-戊醇的總結(jié)結(jié)果

安全性

NCT04270682試驗評估產(chǎn)品的不良反應(yīng)發(fā)生率。其中發(fā)生率≥14%的最常見不良反應(yīng)為腹瀉（36%）、頭痛（21%）和腹痛（14%）、便秘（14%）、高血壓（14%）、肌無力（14%）和上呼吸道感染（14%）。1例接受CTEXLITM治療的患者（7%）出現(xiàn)ALT水平升高超過正常上限3倍，導(dǎo)致治療中斷。

4、競品格局

目前全球針對CTX適應(yīng)癥的上市產(chǎn)品僅CtexliTM一款。此外，由Vivet Therapeutics研發(fā)的一種腺相關(guān)病毒載體基因療法VTX-806，VTX-806通過AAV載體將功能性CYP27A1基因遞送至肝臟，恢復(fù)正常的膽汁酸合成。目前正在臨床前研究階段，接受AAV8-EAAT-CYP27A1基因療法的CTX小鼠，其肝臟重量相對于體重的比例顯著下降，接近野生型小鼠的水平，體現(xiàn)出劑量依賴的肝腫大逆轉(zhuǎn)能力[5]。該療法已于2024年9月獲得EMA授予的孤兒藥資格。

VTX-806基因療法逆轉(zhuǎn)CTX小鼠的肝腫大[5]

總結(jié)：

孤兒藥研發(fā)在政策支持、技術(shù)創(chuàng)新和市場需求的推動下，正迎來快速發(fā)展。未來，精準醫(yī)療和基因療法的進步將進一步提高孤兒藥的研發(fā)效率。然而，如何平衡經(jīng)濟激勵與患者可及性，確保孤兒藥的可持續(xù)發(fā)展，仍是行業(yè)面臨的重要挑戰(zhàn)。CTX作為一種進展性多系統(tǒng)疾病，對患者影響顯著，此前一直缺乏獲批的治療方法。今天CtexliTM批準為CTX患者提供了一種安全且有效的治療選擇。

資料引自：

1、Nobrega PR, Bernardes AM, Ribeiro RM, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: a practice review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Front Neurol. (2022) 13:1049850. doi: 10.3389/fneur.2022.1049850.

2、LING C X, GAO S Z, LI R D, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis presenting with schizophrenia-like disorder: A case report[J]. World J Psychiatry, 2023, 13(11): 967-972. DOI: 10.5498/wjp.v13.i11.967.

3、Chenodiol藥物說明書

4、Clinical trials.com

5、Lumbreras, S., Ricobaraza,  et al.  . Gene supplementation of CYP27A1 in the liver restores bile acid metabolism in a mouse model of cerebrotendinous xanthomatosis. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development (2021), 22, 210-221.