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[摘要] 藥物共晶技術(shù)可在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的基礎(chǔ)上，改善藥物的理化性質(zhì)(如熔點、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等)。 藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，因其在藥物研究領(lǐng)域表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢而備受關(guān)注。 本文通過文獻調(diào)研，簡述藥物共晶技術(shù)研究進展并提出藥學(xué) 研究思考，以期為共晶藥物研究提供參考。

 

藥物共晶歷史最早可追溯至 1844 年，Wohler 首 次發(fā)現(xiàn)苯醌和對苯二酚(1∶ 1)共晶物，后續(xù)長達 100 多年對于該共晶物的結(jié)晶形態(tài)一直存在爭議，直到 1958 年其結(jié)構(gòu)才得以明確。 隨著對共晶概念及 作用機制的認知不斷深入，從 20 世紀(jì) 80 年代末開 始，對共晶藥物的研究逐漸興起。 藥物共晶技術(shù)可 在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的基礎(chǔ)上，改 善藥物的理化性質(zhì)(如熔點、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕 性、可壓性、滲透性和生物利用度等) 。 

 

藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，因其在藥物研究領(lǐng)域表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢而備受關(guān)注。 當(dāng)前共識認為藥物共 晶是在同一個晶格中，由 2 種或以上不同分子和 / 或 離子化合物[通常為活性藥物成分和共晶形成物 (coformers)]以固定的化學(xué)計量比通過非離子鍵或 非共價鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)。 因此，藥物共晶既不是常規(guī)的晶型、溶劑化物 / 水合物，也不是簡單 的鹽，而是通過分子間相互作用(如氫鍵、范德華 力、π?π 相互作用、鹵素鍵) 而形成的多組分晶體。 

 

1.  共晶制備技術(shù)

 

藥物共晶的制備技術(shù)主要可歸納為液體法和固 體法，近年來也有熱熔擠出法、超臨界流體法等新技 術(shù)用于藥物共晶制備研究，主要方法如下。

 

1. 1  液體法 

 

液體法是共晶制備常用方法，主要包 括溶劑蒸發(fā)法、溶液結(jié)晶法、漿料轉(zhuǎn)化法、噴霧干燥 法 / 冷凍干燥法等。

 

溶液蒸發(fā)法為共晶制備常用手段，將原料藥和 共晶形成物溶解在單一溶劑或混合溶劑中，在合適 條件下將溶劑蒸發(fā)后得到單晶樣品，該方法可得到 較大晶體，適用于單晶衍射樣品的制備 。 Chow 等 采用溶劑蒸發(fā)法制備得到布洛芬?煙酰胺共晶， 較布洛芬具有更好的溶解度，并且可降低引濕性、提 高壓片可壓性。

 

溶液結(jié)晶法包括冷卻溶劑法和反應(yīng)溶劑法，其中冷卻溶劑法利用不同溫度下藥物的飽和溶解度差異而析晶，將藥物與共晶形成物溶解在溶劑中，然后通過降低溶液溫度實現(xiàn)過飽和析出，從而得到共晶物。Holan等通過冷卻溶劑法在乙醇溶液中得到阿戈美拉汀?檸檬酸共晶，考察了冷卻速度和晶種量 對最終產(chǎn)品中晶體尺寸分布的影響。 反應(yīng)溶劑法利 用三元相圖操作區(qū)域中晶型的相對穩(wěn)定性及其析晶動力學(xué)獲得共晶。 Rodri?guez?Hornedo 等以三元 相圖為依據(jù)制備了卡馬西平?糖精共晶體，探索了共 晶形成的可操作范圍，并證明了過飽和溶解度和誘導(dǎo)時間的關(guān)系。

 

漿料轉(zhuǎn)化法是一種有效的共晶篩選技術(shù)，該方 法將藥物和 1 或 2 種共晶形成物溶解在少量溶劑中 形成混懸漿料，使藥物和共晶形成物活性值都高于 共晶形成所需臨界值，最大限度提升了共晶物形成 的可能性。 Zhang 等開發(fā)了漿料轉(zhuǎn)化法共晶篩 選技術(shù)，并在 16 個藥物共晶系統(tǒng)中進行了預(yù)測， 該篩選技術(shù)有利于提高研究人員對共晶藥物的篩選效率。

 

噴霧干燥法 / 冷凍干燥法也可用于共晶制備，較 溶液結(jié)晶法可更快得到共晶物，減少低溶解組分相 分離和沉淀風(fēng)險。 噴霧干燥法可將藥物和共晶形成 物的溶液或混懸液通過噴霧干燥技術(shù)蒸發(fā)溶劑從而 制備共晶，該技術(shù)產(chǎn)出效率高，可進行規(guī)模放大且可連續(xù)生產(chǎn)。 Walsh 等使用噴霧干燥法制備磺胺 二甲基苯胺和 4?氨基水楊酸共晶體。 冷凍干燥法通過將冷凍狀態(tài)下目標(biāo)物從固相直接升華去除水分/溶 劑得到共晶物，該方法可供注射用無菌原料的生產(chǎn)， 但該方法易生成無定型或亞穩(wěn)態(tài)晶體。 Eddleston 等通過冷凍干燥法制備茶堿?草酸共晶體。

 

1. 2  固體法 

 

固體法在共晶制備過程中不使用或 使用少量溶劑，主要包括干研磨法、液體輔助研磨等。

 

干研磨法系將目標(biāo)分子和共晶形成物在干燥固 體狀態(tài)下經(jīng)手動(研缽和研杵)或機械(自動球磨 機)方式施加壓力而制備共晶。 Hu 等通過在混 合研磨機中以固定頻率及合適溫度下，將固定計量 比的組分研磨 90 min，制備硫噻唑?羧酸共晶體。

 

液體輔助研磨是在研磨開始之前向干燥固體中 加入少量溶劑，溶劑在協(xié)助共晶形成方面具有催化 作用，液體輔助方法比干研磨法更容易形成共晶。 隨著添加到研磨介質(zhì)中的溶劑增加，共晶形成動力 學(xué)有增加的趨勢。 Chadha 等采用液體輔助研磨 技術(shù)，篩選不同共晶形成物( 如吡啶甲酸、煙酰胺和 咖啡因)的橙皮素共晶體，顯示制成共晶體后橙皮 素的生物利用度提高約 4 ~ 5 倍。

 

1. 3  其他方法 

 

隨著科技發(fā)展，近年來熱熔擠出 法、超臨界流體法等新技術(shù)也應(yīng)用于共晶制備研究。 熱熔擠出技術(shù)中，在不使用溶劑的情況下，通 過加熱改善藥物和共晶形成物的接觸面積，充分 混合形成共晶物，該方法不適用于熱不穩(wěn)定藥物。 Dhumal 等通過對熱熔擠出溫度及擠出參數(shù)的研究，制備了布洛芬?煙酰胺共晶體，較液體法提高了

 

共晶轉(zhuǎn)化率并縮短了生產(chǎn)時間。 超臨界流體法是制備共晶的方法之一，用于制備高純度共晶。 在這種生產(chǎn)過程中，超臨界流體被 用作溶劑、反溶劑或共溶劑，最常見的是二氧化碳加 壓、加熱到臨界點以上形成超臨界相，從而使其具有 氣體的擴散性和液體的溶劑化性質(zhì)。 Mu?llers 等 使用超臨界流體制備 IBC?NA(1∶ 1)共晶物，顯示該 技術(shù)可保證組分間正確的計量比例，無須干燥和粉 碎等后處理，而且屬于不使用有機溶劑的環(huán)保工藝。 

 

2.  共晶表征方法

 

共晶表征是共晶研究的重要環(huán)節(jié)，熱分析法、X 射線衍射法、光譜學(xué)方法、固態(tài)核磁共振法、顯微鏡 法和其他物理技術(shù)被廣泛用于單個化合物、鹽、共晶 體等藥物結(jié)晶形態(tài)的研究。 不同表征方法可以 反映藥物的結(jié)構(gòu)、化學(xué)成分和結(jié)晶狀態(tài)等性質(zhì)特征， 有時僅靠一種方法不能完全確定藥物特性，需結(jié)合不同的互補技術(shù)手段綜合判斷。 常見共晶表征方法 如下。

 

2. 1  熱分析法 

 

熱分析方法廣泛用于固體藥物的 物理表征，按一定程序?qū)悠芳訜幔占瘶悠冯S溫 度變化的信息從而確定樣品特性。 最常用的熱分 析方法是差示掃描量熱法(differential scanning cal? orimetry， DSC ) 和 熱 重 分 析 法 ( thermal gravimetric analysis，TGA)。 DSC 方法可根據(jù)熔點、焓和熱容等 變化用于表征共晶結(jié)晶度的變化，反映結(jié)晶純度和 共晶混合物組成等。 吸熱峰的形狀、外觀或強度變 化有助于預(yù)測藥物和共晶形成物之間的相互作用類 型、穩(wěn)定性等。 由于共晶的熔點不同于各組分各自 的熔點，當(dāng)有新的吸收峰出現(xiàn)時可考慮是否為共晶峰。 TGA 在程序控溫下獲得樣品質(zhì)量與溫度之 間關(guān)系，熱重曲線反映了物質(zhì)由于物理、化學(xué)性質(zhì) (如吸收、熔化、升華、蒸發(fā)、氧化、還原及降解等)引 起的質(zhì)量變化。 該方法在共晶表征中可以量化 晶體熔化、升華或樣品分解等過程，反映晶型純度。 另外，熱重曲線還可以確定晶體中是否含有結(jié)晶水 或溶劑。

 

2. 2 X 射線衍射法

 

X 射線衍射法可用于區(qū)分結(jié)晶和非結(jié)晶形式，識別晶體的不同固體形式，確定晶體結(jié)構(gòu)，并可分析不同晶體形式之間的差異。 X 射線衍射法包括粉末 X 射線衍射(X?ray powder dif?fraction，XRPD) 和單晶 X 射線衍射(X?ray singlecrystal diffraction，XRSD)。 XRPD 可根據(jù)特征峰的位置與強度推測是否屬于共晶態(tài)或新晶型產(chǎn)生，還可用于多晶態(tài)定性 / 定量分析，對比不同原料藥批間差異或研究樣品與目標(biāo)樣品的差異。 XRSD 法可以在原子水平上測定晶體分子的結(jié)構(gòu)、原子排布及化學(xué)鍵信息，是如今鑒定藥物共結(jié)晶形成與否的重要手段，但并不是所有共晶藥物都可以培養(yǎng)出試 驗用單晶 。

 

2. 3  光譜學(xué)方法 

 

光譜學(xué)技術(shù)經(jīng)常用于固體藥物 表征，可鑒定不同藥物固體形式的結(jié)構(gòu)和組成，確定 組分間結(jié)合狀態(tài)，具有操作便捷、樣品用量少且對其 不產(chǎn)生破壞的特點，主要包括傅立葉變換紅外光譜 (Fourier?transform infrared，F(xiàn)T?IR)和拉曼光譜(Ra? man spectroscopy，RS) 。 FT?IR 為樣品由于吸收光的 能量引起分子中偶極矩改變的振動，被廣泛用于藥 物晶型的預(yù)測和評價，可一定程度上表征共晶的分 子結(jié)構(gòu)和分子間相互作用方式，如當(dāng)組分通過氫鍵 等化學(xué)鍵形成共晶后，其化學(xué)鍵吸收峰會發(fā)生相應(yīng)偏移，據(jù)此判斷是否形成共晶。 RS 為樣品由于 單色光照射后產(chǎn)生光的綜合散射效應(yīng)，引起分子中 極化率改變的振動，可用于研究非極性基團和對稱 性振動。 RS 與 FT?IR 相互補充，某些在 FT?IR 吸收 不明顯的非極性基團在 RS 能很好地表現(xiàn)出來。 

 

2. 4  固態(tài)核磁共振法 

 

固態(tài)核磁共振法是研究有 機化合物結(jié)構(gòu)的有力手段之一，該技術(shù)對分子內(nèi)晶 體堆積效應(yīng)及弱分子內(nèi)非共價鍵非常敏感，在識別 化合物、確定分子結(jié)構(gòu)和獲得動力學(xué)參數(shù)方面具有 重要意義，該技術(shù)可用于晶態(tài)和非晶態(tài)藥物樣品定 性和定量分析。 根據(jù)核磁共振波譜圖上共振峰 的位置、強度和精細結(jié)構(gòu)可判斷共晶中碳原子和 氫原子的化學(xué)環(huán)境，根據(jù)特征峰的位移可分析藥 物和共晶形成物分子間作用力，判斷是否形成共 晶。 另外，固態(tài)核磁共振法在檢測共晶氫鍵形成的 具體位置、區(qū)分不同氫鍵的排列順序、預(yù)測共晶純度 等方面也具有較強參考價值，該方法為共晶結(jié)構(gòu)確 證研究提供補充和佐證。

 

2. 5  顯微鏡法 

 

顯微鏡法主要用于檢查固體樣品 形狀和大小以及識別樣品中的固態(tài)形式。 當(dāng)前，已 有不同類型的顯微鏡被用于表征藥物晶體，本文主 要就掃描電鏡(scanning electron microscopy，SEM)、 光學(xué)顯微鏡( optical microscopy，OM) 和偏光顯微鏡 ( polarized light microscopy，PLM) 進行論述。 其中通 過 SEM 方法顯微鏡獲得的圖像可對樣品進行定量 和定性觀察，如形態(tài)、尺寸、尺寸分布、晶體形狀、粉 末均一性等，可區(qū)別于不同結(jié)晶技術(shù)得到樣品的 晶型差異，識別藥物晶型。 OM 方法可直接觀察藥 物晶體，如顆粒大小、形狀等，還可通過原位攝像機 持續(xù)監(jiān)測晶型形成過程。 PLM 方法可鑒別樣品是 單折射性( 各向同性) 或雙折射性( 各向異性) ，由于 晶體具有雙折射性，可利用光通過樣品時會產(chǎn)生偏 振光的原理，確定是否為結(jié)晶狀態(tài)。

 

3.  共晶技術(shù)應(yīng)用 

 

共晶技術(shù)可以改善藥物理化特性、藥動學(xué)特性，如溶解度 / 溶解速率、生物利用度、顆粒形態(tài) / 大小、 可壓性、熔點、物理形態(tài)、穩(wěn)定性以及滲透性等， 常見應(yīng)用如下。

 

3. 1  溶解度 / 溶出速率 

 

共晶技術(shù)在提高原料藥的 溶解度/ 溶出速率方面具有潛在優(yōu)勢。 Kang 等 證明了非布司他經(jīng)共晶技術(shù)得到非布司他?精氨酸 共晶體后溶解度由 7. 5 提升至 571 mg·L - 1 。 共晶不 僅能夠提高藥物的溶解度和溶出速率，還可用于降低藥物溶解速度，調(diào)控藥物發(fā)揮作用時間。 如 Goud 等 成功制備了用于治療結(jié)膜炎和其他眼部疾病 的抗生素磺胺乙酰胺的共晶體，并發(fā)現(xiàn)與咖啡因共 晶后可降低磺胺乙酰胺的溶出速率，從而增加藥物 在眼部停留時間，減慢藥物消除速度從而達到緩釋 效果。

 

3. 2  生物利用度 

 

生物利用度很大程度上受溶解 度 / 溶出速率影響，尤其對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)II 和IV類藥物，共晶技術(shù)可以通過改善藥物溶解度進而 增加藥物吸收，如 Stanton 等 通過將藥物 AMG517 與羧酸共結(jié)晶而增加溶解度，進而增加生物利用度。 另外，聚合物和其他輔料可以作為結(jié)晶抑制劑，改善 共晶藥物在溶解過程中的過飽和濃度，進而提高生 物利用度，Childs 等通過使用增溶劑(1% 維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯) 和沉淀抑制劑(2% 羥丙甲纖 維素)制備達那唑?香草醛共晶體，從而顯著提高了 藥物的生物利用度。

 

3. 3  滲透性 

 

生物膜的滲透性是決定藥物吸收和 分布特征的關(guān)鍵因素。 藥物分子與共晶形成物結(jié)合 為共晶之后可使相關(guān)化學(xué)實體的極性變化，從而影 響藥物的滲透性。 有報道顯示藥物共晶在調(diào)節(jié)藥物 滲透性方面的作用，如利尿藥物氫氯噻嗪、抗腫瘤藥 物 5?氟尿嘧啶共晶后的滲透性有所改善。

 

3. 4  穩(wěn)定性 

 

原料藥在環(huán)境濕度較高的情況下會 吸附空氣中的水分，造成藥物聚集、潮解甚至晶型轉(zhuǎn) 變，藥物共晶可作為一種降低藥物引濕性的方法。 Trask 等用脂肪族二羧酸預(yù)先制備了一系列咖啡 因共晶體，并評估了在不同濕度條件下的穩(wěn)定性，結(jié) 果顯示咖啡因?草酸共晶可避免咖啡因分子直接與 水分子結(jié)合而引起晶型轉(zhuǎn)變，使藥物在高濕度條件 下保持穩(wěn)定。 另外，光照暴露也可能導(dǎo)致藥物發(fā)生 某些變化，進而影響產(chǎn)品療效。 當(dāng)前已有報道嘗試 使用共晶技術(shù)解決原料藥的光穩(wěn)定性問題，Vangala 等研究證明藥物共晶有助于避免呋喃妥因在紫 外線照射下發(fā)生化學(xué)降解。

 

3. 5  粉體學(xué)性質(zhì) 

 

片劑由于其生產(chǎn)工藝成熟及患 者服用方便等因素作為最常見劑型之一，但在片劑 研發(fā)及生產(chǎn)時經(jīng)常遇到物料流動性不佳和可壓性差 等情況。 運用共結(jié)晶技術(shù)有望改善原料藥的晶體堆 積和機械性能，Karki 等通過對乙酰氨基酚與草 酸、茶堿等進行共晶制備研究，得到的共晶藥物具有 層狀結(jié)構(gòu)，有助于提高物料的流動性和可壓性。

 

3. 6  氣味掩蓋 

 

口腔崩解片或速溶片使用時無須咀嚼或用水送服，提高了老年人及兒童等人群的服 藥便利性。 易崩解藥物常使用掩味劑改善患者服藥 體驗，目前添加糖類輔料為氣味掩蓋常用方式。 研 究顯示藥物共晶可掩蓋制劑味道，如 Arafa 等通 過使用三氯蔗糖作為共晶形成物制備氫氯噻嗪共 晶，可用于掩蓋藥物味道，并同時增加了藥物的溶解度。

 

4.  藥物共晶研究考量 

 

藥物共晶在提高藥物溶解度、生物利用度、滲透性及穩(wěn)定性等方面具有獨特優(yōu)勢，近年來隨著共晶 制備技術(shù)、表征技術(shù)及應(yīng)用等方面研究進展，共晶技 術(shù)顯示出良好的發(fā)展前景。

 

筆者對共晶藥物淺談以下幾點思考:藥物共晶 是一種新的藥物固態(tài)形式，具有很多單組分不具有 的優(yōu)勢，可改善原料藥理化性質(zhì)、提升制劑成藥性、 拓寬臨床用藥范圍，具有研發(fā)價值。 除了已上市產(chǎn) 品，許多新共晶藥物在臨床試驗中顯示出了良好的 應(yīng)用前景，有望進一步滿足臨床用藥需求。 另外，還 可通過對已上市藥物進行共晶藥物設(shè)計篩選，可進一 步發(fā)揮老藥新用的臨床價值，延長其生命周期。

 

藥物共晶自首次發(fā)現(xiàn)至今已有 100 多年歷史， 近 30 年才得到較快發(fā)展，當(dāng)前可檢索到大量文獻 / 專利等信息，包含共晶藥物設(shè)計、篩選、制備、表征及 應(yīng)用等多個維度，但實際上市共晶藥物屈指可數(shù)，說 明共晶藥物從發(fā)現(xiàn)到轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品仍存在一定技 術(shù)開發(fā)難度，如共晶原理及機制的復(fù)雜性、低于預(yù)期 的過飽和溶解度、共晶藥物的安全性、高劑量藥物制 劑困難性、多晶態(tài)及非常規(guī)的制劑特性、難以預(yù)測的 體內(nèi)外相關(guān)性等。

 

在藥物開發(fā)中，應(yīng)選擇合適的活性藥物成分和 共晶形成物進行預(yù)測和篩選，建立穩(wěn)健模型探索共 晶分子間相互作用，在共晶機制探究方面需進一步 深入;原料藥研發(fā)及生產(chǎn)過程涉及工藝、設(shè)備、過程 控制、批量放大操作及結(jié)晶行為均可能影響到藥物 共晶過程，需合理進行工藝選擇，減少變量和不確定 性;結(jié)構(gòu)確證及表征建議采用多種技術(shù)手段進行綜 合解析。 制劑生產(chǎn)時需考慮共晶引起的藥物理化性 質(zhì)變化，并結(jié)合共晶特點選擇合適的處方和生產(chǎn)工藝。 另外，還需重點關(guān)注共晶藥物晶型、晶型純度以 及晶型穩(wěn)定性等研究。 共晶藥物雖然可用于提高溶 解度或穩(wěn)定性，但也會影響其體內(nèi)藥動學(xué) / 生物利用度，也可在體外模型預(yù)測體內(nèi)行為方面進行探索，為 后續(xù)藥理研究及臨床研究提供指導(dǎo)。