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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-07 19:57
剛剛，國家藥監(jiān)局核查中心重磅發(fā)布了《工藝驗證檢查指南》的正式文件，該文件對工藝驗證的基本原則、首驗證、再驗證、持續(xù)工藝確認、工藝驗證方法、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證及持續(xù)工藝確認的實施、多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗證、包裝工藝驗證、生物制品的多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗證、設備分組的工藝驗證、工藝驗證現(xiàn)場檢查要點等作了詳細描述：
工藝驗證檢查指南
目 錄
1目的
2適用范圍
3工藝驗證基本原則
3.1全生命周期管理原則
3.2質(zhì)量風險管理原則
4工藝驗證類型
4.1首次工藝驗證
4.2工藝再驗證
4.3持續(xù)工藝確認
5工藝驗證方法
5.1傳統(tǒng)工藝驗證
5.2連續(xù)工藝確證
5.3混合型工藝驗證
6商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證及持續(xù)工藝確認的實施
6.1商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證前準備
6.2商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證方案
6.3商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證的開展
6.4商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證報告
6.5持續(xù)工藝確認實施
7特殊情況的技術考慮
7.1多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗證
7.2包裝工藝驗證
7.3生物制品的多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗證
7.4原液凍融的驗證
7.5設備分組的工藝驗證
8工藝驗證現(xiàn)場檢查要點
8.1工藝驗證計劃
8.2工藝驗證前提條件的確認
8.3工藝驗證的實施
術語
參考法規(guī)及指南
1. 目的
工藝驗證是保證藥品質(zhì)量安全和有效的重要活動，貫穿于藥品研發(fā)和藥品上市的各個階段，確保藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。本指南在總結(jié)分析國內(nèi)藥品工藝驗證實施現(xiàn)狀的基礎上，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄的相關要求，結(jié)合PIC/S GMP指南附錄15《確認與驗證》、ICH相關指導原則，對藥品上市前和上市后工藝驗證的重點內(nèi)容進行闡述，為工藝驗證現(xiàn)場檢查提供參考性指導。
2. 適用范圍
本指南作為藥品檢查技術指導文件，概述了工藝驗證的原則、類型、方法等，提示產(chǎn)品工藝驗證實施的一般要求和特殊情況的技術考慮，并從工藝驗證計劃、工藝驗證前提條件的確認、工藝驗證的實施等方面，闡述了現(xiàn)有法律框架下藥品實現(xiàn)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時工藝驗證的檢查重點。
工藝驗證是一項跨越產(chǎn)品整個生命周期的活動，鏈接工藝開發(fā)、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證和常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時期的工藝驗證狀態(tài)維護?；诋斍拔覈に囼炞C的相關法規(guī)及監(jiān)管要求，本指南著重闡述商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證和持續(xù)工藝確認的原則和建議，為檢查員進行工藝驗證檢查提供參考。
3. 工藝驗證基本原則
3.1 全生命周期管理原則
工藝驗證應當貫穿于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的整個生命周期，從第一階段工藝設計開始，通過工藝技術轉(zhuǎn)移，到第二階段商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，再到第三階段常規(guī)生產(chǎn)的持續(xù)工藝確認，證明生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。
3.1.1在工藝設計階段，應當建立目標產(chǎn)品概況（TPP）和目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），確認關鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定控制策略。應當通過工藝開發(fā)、工藝放大獲得產(chǎn)品和工藝知識，確定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝。
3.1.2商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證應當對工藝設計進行評估，確認工藝是否具備可重現(xiàn)的商業(yè)化生產(chǎn)能力。在我國現(xiàn)有法規(guī)標準體系下，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下開展的首次工藝驗證一般在提交藥品上市許可申請前完成。
3.1.3持續(xù)工藝確認是在常規(guī)生產(chǎn)階段，證明既定的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝能夠維持在受控狀態(tài)。
3.2 質(zhì)量風險管理原則
質(zhì)量風險管理應當貫穿于工藝設計、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證以及持續(xù)工藝確認的整個生命周期驗證工作中。在工藝驗證質(zhì)量風險管理過程中，應當遵循以下基本原則：
3.2.1風險評估起于工藝設計階段，并貫穿于工藝驗證的各個階段，通過風險評估增加對產(chǎn)品和工藝知識的理解，識別工藝驗證的范圍和影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素，控制工藝驗證周期中的各種變量，降低產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全方面存在的風險。
3.2.2在產(chǎn)品研發(fā)階段，通過質(zhì)量風險管理建立適當?shù)纳a(chǎn)及質(zhì)量控制策略，確定關鍵工藝參數(shù)和關鍵質(zhì)量屬性，完善工藝參數(shù)、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準。
3.2.3在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證階段，根據(jù)質(zhì)量風險管理原則確定工藝驗證方法、工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。
3.2.4在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)階段，通過持續(xù)監(jiān)控產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量參數(shù)，根據(jù)質(zhì)量風險管理原則持續(xù)確認生產(chǎn)工藝維持在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證的受控狀態(tài)。
3.2.5質(zhì)量風險管理是動態(tài)的、持續(xù)改進的?；趯Ξa(chǎn)品工藝及其變化等理解的不斷加深，應當更新風險評估，以確保其適用性。
4. 工藝驗證類型
基于生命周期管理的工藝驗證原則，結(jié)合工藝驗證開展的原因和時機，工藝驗證的類型包括首次商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證（生命周期的工藝驗證第二階段，以下簡稱首次工藝驗證），工藝再驗證（包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證和必要的再驗證），在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認（生命周期的工藝驗證第三階段）。
4.1 首次工藝驗證
首次工藝驗證應當基于以下原則開展：
4.1.1首次工藝驗證是在工藝開發(fā)、設計完成后進行的第一次工 藝驗證，標志著產(chǎn)品從開發(fā)和臨床試驗樣品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，證明在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下工藝設計的有效性和工藝控制策略的適用性。采用新處方、新工藝時應當進行首次工藝驗證，驗證產(chǎn)品生產(chǎn)工藝在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下的適用性。
4.1.2首次工藝驗證應當涵蓋產(chǎn)品的所有規(guī)格，可根據(jù)風險評估的結(jié)果采用簡略的方式（如括號法、矩陣法）進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件等進行驗證，或適當減少驗證批次。
4.1.3首次工藝驗證應當涵蓋產(chǎn)品涉及的所有生產(chǎn)線，以證明生產(chǎn)工藝在每條生產(chǎn)線上的可行性和穩(wěn)健性。
4.2 工藝再驗證
工藝再驗證包括發(fā)生變更時的再驗證和間隔一段時間進行的再驗證，旨在證實已經(jīng)驗證過的工藝其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控的狀態(tài)。
4.2.1當發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，通常包括制劑處方中輔料的變更，制劑所用原料藥供應商的變更，原料藥/中藥提取/原液和制劑的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)批量、主要生產(chǎn)設備等變更，應當基于質(zhì)量風險管理的原則，進行充分評估，必要時進行再驗證。
4.2.2在首次工藝驗證后，應當定期（通常每年）進行風險評估，確定是否需再驗證。
4.2.2.1關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。
4.2.2.2根據(jù)產(chǎn)品年度回顧分析情況、偏差/OOS調(diào)查結(jié)果、投訴調(diào)查結(jié)果等，經(jīng)充分評估后，必要時進行再驗證。
4.2.2.3當持續(xù)工藝確認表明工藝性能可能超出控制范圍（如趨勢出現(xiàn)漸進性變化、超出行動限，或檢驗結(jié)果超標等情形）時，應當開展風險評估，根據(jù)評估結(jié)果確定是否需進行再驗證。
4.3 持續(xù)工藝確認
持續(xù)工藝確認是指在產(chǎn)品生命周期中通過對商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的關鍵工藝參數(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，持續(xù)確認生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控的狀態(tài)。
4.3.1首次工藝驗證完成后，應當在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中持續(xù)確認工藝的受控狀態(tài)，根據(jù)產(chǎn)品或工藝所涉及的風險制定持續(xù)工藝監(jiān)控計劃，確保工藝參數(shù)始終維持在首次驗證確認的范圍內(nèi)。
4.3.2持續(xù)工藝確認包括以下內(nèi)容：
產(chǎn)品質(zhì)量與工藝的監(jiān)控與趨勢分析；
產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析與評估；
觸發(fā)再驗證的趨勢結(jié)果、后續(xù)確認計劃。
4.3.3持續(xù)工藝確認應當建立一個收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關的 產(chǎn)品和過程數(shù)據(jù)的持續(xù)計劃。持續(xù)工藝確認強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，并非是產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，也不是在每年某一個特定階段回顧工藝性能。
4.3.4在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。
4.3.5持續(xù)工藝確認的數(shù)據(jù)可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認生產(chǎn)工藝處于驗證時的受控狀態(tài)。
4.3.6持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以顯示工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的趨勢，同時發(fā)現(xiàn)工藝監(jiān)控中不可預期的事件和趨勢，提示工藝控制問題或者工藝改進的機會。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。
4.3.7首次工藝驗證后，在商業(yè)規(guī)模首個批次生產(chǎn)前需確定持續(xù)工藝確認計劃并實施。
4.3.7.1如生產(chǎn)工藝需根據(jù)首次工藝驗證結(jié)果做出調(diào)整的，應當通過變更控制程序進行管理，經(jīng)評估需即時實施調(diào)整后的持續(xù)工藝確認的，至少應當在首個上市批次開始生產(chǎn)前啟動。
4.3.7.2針對上述情形，可以在首次工藝驗證之后的一段時間內(nèi)仍然按照首次工藝驗證的取樣計劃進行取樣。
5. 工藝驗證方法
根據(jù)工藝驗證的實施方法，工藝驗證通常包括傳統(tǒng)工藝驗證、連續(xù)工藝確證、混合型工藝驗證，應當根據(jù)工藝驗證類型及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝技術（如批量生產(chǎn)模式/連續(xù)制造模式）選擇相應的工藝驗證方法。按照現(xiàn)有的工藝驗證理論體系，回顧性工藝驗證不再作為工藝驗證的一種方法。
5.1 傳統(tǒng)工藝驗證
5.1.1前驗證
5.1.1.1前驗證是前瞻性工藝驗證的簡稱，是目前首選的工藝驗證方法，首次工藝驗證應當采用前驗證方法。
5.1.1.2在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產(chǎn)使用前，應當采用前驗證方法完成工藝驗證并達到設定要求。
一般在藥物研發(fā)和/或工藝開發(fā)結(jié)束，放大至商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模后，在產(chǎn)品上市前進行；
驗證的批量應當與擬上市商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次的批量一致；
應當基于質(zhì)量風險管理原則確定驗證的批次數(shù)量，通常應當在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證；如果要使用其他驗證批數(shù)，需要證明其合理性（如采用過程分析技術系統(tǒng)（PAT）等先進制造技術等情形）；
連續(xù)三批一般是指同一產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的三批，在一段時間內(nèi)完 成，以避免人員、環(huán)境等因素造成差異。值得注意的是，一般首次工藝驗證應當是連續(xù)的批次，中間不穿插其他產(chǎn)品的生產(chǎn)。對于一些特殊情況，如A產(chǎn)品三批生產(chǎn)過程中插入了B產(chǎn)品生 產(chǎn)（如 A1→A2→B1→A3，A1→B1→A2→A3，A1→B1→A2→B2→A3），一般來說可以算作是連續(xù)三批。但如果A產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)四批（如 A1→A2→A3→A4），僅挑選其中三批（如 A1→A2→A4），這種做法是不可取的。如果確需棄取批次，應當說明原因，須考慮是否與產(chǎn)品工藝及質(zhì)量相關。
5.1.1.3當發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后（如產(chǎn)品處方、工藝、批量發(fā)生變更，新建/改建/擴建生產(chǎn)線等），通常采用前驗證的方法開展工藝驗證，驗證的批次應當基于風險評估確定。
5.1.1.4涉及工藝復雜的多工序步驟的產(chǎn)品，如原料藥、中藥、生物制品等，工藝驗證應當結(jié)合工藝復雜性和產(chǎn)品變異性進行考慮，可以通過對單個單元操作（或相關的操作分組）進行驗證來實現(xiàn)產(chǎn)品工藝驗證。
5.1.2同步驗證
5.1.2.1同步驗證是同步性工藝驗證的簡稱，首次驗證或重大變更后的再驗證如需采用同步驗證的方法，需進行充分論證。
5.1.2.2在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。
5.1.2.3因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成時產(chǎn)品即已上市，應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。
5.2 連續(xù)工藝確證
連續(xù)工藝確證通過利用先進的生產(chǎn)技術和分析技術，如“過程分析技術系統(tǒng)（PAT）”，連續(xù)不斷地獲得質(zhì)量屬性和工藝數(shù)據(jù)，通過對生產(chǎn)工藝性能進行連續(xù)的監(jiān)控和評估確證工藝的可行性和穩(wěn)健性。因該方法能夠?qū)ιa(chǎn)工藝性能進行連續(xù)的監(jiān)控和確認，該工藝驗證方法可以替代傳統(tǒng)工藝驗證方法。
5.2.1連續(xù)工藝確證可以應用于工藝驗證生命周期中的任何階段，適用于不同的生產(chǎn)規(guī)模，以在線數(shù)據(jù)為主，可包括多個數(shù)據(jù)來源（IPC、批處理、在線和離線），通過實時采集、實時分析及實時判斷，確保 批次的受控狀態(tài)。
5.2.2連續(xù)工藝確證應當基于質(zhì)量風險管理和生命周期原則，在采用連續(xù)工藝確證前應當考慮：
從先前類似產(chǎn)品和/或工藝中獲得的開發(fā)和生產(chǎn)知識；
通過研發(fā)和/或商業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗對工藝的理解程度；
產(chǎn)品和/或生產(chǎn)工藝的復雜程度；
自動化工藝和分析技術的使用水平。
5.2.3過程分析技術系統(tǒng)（PAT）可實現(xiàn)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的連續(xù)確證，確證的重點一般在控制方法的精確性和可靠性、工藝控制改進以及在工藝開發(fā)和性能確認階段未考慮到的工藝變量等方面。
5.2.4如果數(shù)據(jù)趨勢顯示有偏離預期監(jiān)測結(jié)果的跡象，應當進行偏離原因的分析，以確定是否需要對控制系統(tǒng)進行變更，或者是否需對工藝進行改進。
5.2.5當發(fā)現(xiàn)有變量沒有被適當監(jiān)控時，需要進行監(jiān)控方法的變更。所有變更均應當進行風險評估，評估變更是否對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，同時應當基于風險評估采取行動，以保證殘留風險不會對工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量帶來不利影響。應當對變更后的工藝和設備進行確認。
5.3 混合型工藝驗證
混合型工藝驗證是一種由傳統(tǒng)工藝驗證方法和連續(xù)工藝確證方法組合而成的工藝驗證方法，一般遵循以下原則：
5.3.1基于大量的產(chǎn)品與生產(chǎn)工藝知識、生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)等，在保證對工藝有良好認識的情況下，可以使用傳統(tǒng)工藝驗證方法和連續(xù)工藝確證方法組成的混合方法進行工藝驗證。
5.3.2如產(chǎn)品最初采用傳統(tǒng)方法進行了驗證，在商業(yè)化生產(chǎn)后可采取混合方法進行工藝驗證；混合方法也可用于變更后或持續(xù)工藝確認的任何驗證活動中。
5.3.3對于不同的生產(chǎn)工序，可以分別使用傳統(tǒng)工藝驗證或連續(xù)工藝確證方法，當采用這種混合方法進行驗證時，驗證計劃/方案中應當明確何種工序采用何種驗證方法。驗證的批量和批次取決于工藝的風險和連續(xù)工藝確證的應用程度。
6. 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證及持續(xù)工藝確認的實施
結(jié)合我國法規(guī)對工藝驗證的要求以及ICHQ12生命周期管理理念，工藝驗證的實施通常包括：工藝驗證前準備、工藝驗證方案制定、工藝驗證實施、工藝驗證報告撰寫以及生命周期中的持續(xù)工藝確認。
6.1 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證前準備
在實施產(chǎn)品商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證前，應當確認已經(jīng)完成以下工作。
6.1.1工藝設計
6.1.1.1工藝設計階段通常包括以下幾個環(huán)節(jié)：確定目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、確定關鍵質(zhì)量屬性（CQA）、選擇生產(chǎn)工藝、通過風險評估確定關鍵工藝參數(shù)（CPP）及其對關鍵質(zhì)量屬性的影響、確定關鍵工藝參數(shù)的可接受范圍、工藝放大并根據(jù)結(jié)果確定關鍵工藝參數(shù)的可接受范圍。
6.1.1.2控制策略也是工藝設計階段主要輸出之一，開始于研發(fā)階段，并且隨著對產(chǎn)品、處方和工藝理解的深入逐步優(yōu)化?？刂撇呗砸话惆ǎ宏P鍵物料屬性的控制、關鍵工藝參數(shù)的控制、過程控制、中間產(chǎn)品控制、放行檢測等。
6.1.1.3盡管早期工藝設計不需要嚴格按照藥品GMP要求進行，但應當在合理的科學原則下進行，需規(guī)范記錄工藝開發(fā)與工藝優(yōu)化中的數(shù)據(jù)、觀察到的情況與結(jié)論。
6.1.2技術轉(zhuǎn)移
技術轉(zhuǎn)移是連接研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)的重要橋梁，可以將在研制過程中所獲得的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)場地，確保產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的順利進行。
6.1.2.1技術轉(zhuǎn)移應當經(jīng)過風險評估，風險評估應當基于科學知識和經(jīng)驗，包括工藝和產(chǎn)品等方面。技術轉(zhuǎn)移的詳細程度與所轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)工藝類型和復雜性相適應。
6.1.2.2產(chǎn)品的技術轉(zhuǎn)移應當在良好的質(zhì)量管理體系下進行，以確保知識傳遞的準確、風險管控措施的正確實施。質(zhì)量管理如質(zhì)量風險管理、變更管理、偏差管理、糾正和預防措施伴隨技術轉(zhuǎn)移項目的整個進程。
6.1.2.3轉(zhuǎn)出方應當提供與所轉(zhuǎn)移的工藝/產(chǎn)品相關的風險、關鍵步驟及接受標準等信息，作為差距分析和風險評估工作的基礎。轉(zhuǎn)出方還應當在相關文件中提供與產(chǎn)品、工藝或程序有關的所有必要信息和知識，以及產(chǎn)品工藝的穩(wěn)健性問題，供接收方參考。
6.1.2.4轉(zhuǎn)移過程中的問題和結(jié)果應當進行全面回顧分析，并形成技術轉(zhuǎn)移報告。
6.1.3關鍵物料供應商批準
用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關鍵物料，如直接影響藥品質(zhì)量的原料、輔料和直接接觸藥品的包裝材料需在生產(chǎn)使用前完成供應商的資質(zhì)確認（如適用，包括工廠主文件、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、質(zhì)量體系認證證書、產(chǎn)品質(zhì)量標準、產(chǎn)品生產(chǎn)批件、供應商檢驗報告書和產(chǎn)品質(zhì)量歷史信譽等）、樣品檢測及供應商現(xiàn)場審計，確認所用物料及供應商為質(zhì)量管理部門批準的供應商。
6.1.4廠房設施設備確認
廠房設施設備的安裝、運行、性能確認應當在工藝驗證前完成，儀表應當經(jīng)過校準，并符合要求。某些情況下，性能確認經(jīng)評估可在一定條件下與工藝驗證同步進行。
6.1.5分析方法確認或驗證
工藝驗證所涉及到的中間產(chǎn)品、成品的分析方法應當經(jīng)過驗證或確認，并符合要求。應當能夠有效地保證工藝驗證檢驗過程的正常進行和檢驗結(jié)果的準確性。特殊情況下與工藝驗證同步進行的分析方法確認，需在工藝驗證報告中評估檢驗方法對工藝驗證結(jié)果的影響。
6.2 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證方案
工藝驗證實施前應當制定工藝驗證方案，根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識明確關鍵工藝參數(shù)（CPP）、關鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關可接受標準。工藝驗證方案應當經(jīng)過相應部門（包括質(zhì)量管理部門）的審核和批準后，方可執(zhí)行。
6.2.1工藝驗證方案應當至少包括以下內(nèi)容：
驗證目的、驗證范圍；
工藝的簡短描述（包括批量、批次等）、生產(chǎn)工藝流程圖；
關鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；
關鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；
需驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；
所要使用的主要設備、設施清單以及校準和確認狀態(tài)；
中間產(chǎn)品的質(zhì)量標準（如適用）、成品放行的質(zhì)量標準；
相應的檢驗方法清單以及驗證或確認狀態(tài)；
中間控制參數(shù)及其范圍；
擬進行的額外試驗，測試項目的可接受標準，已驗證的用于測試的分析方法；
工藝驗證項目；
取樣方法及計劃（包括取樣點及取樣樣品份數(shù)、取樣量（如取樣體積）、樣品儲存條件、樣品分析方法等），取樣應當具有代表性，既需覆蓋生產(chǎn)全過程，也需考慮最容易造成產(chǎn)品不均勻性的風險點（例如加料過程、設備停機/啟動過程等重要事件對產(chǎn)品均勻性的影響）；
記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；
職能部門和職責；
人員培訓；
建議的時間進度表；
引用文件（如工藝設計報告，驗證總計劃，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的批記錄，相關設施、公用工程、設備確認文件，質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程等）。
6.2.2采用連續(xù)工藝確證或混合型工藝驗證方法開展工藝驗證的，除上述傳統(tǒng)的工藝驗證方案典型內(nèi)容外，還需考慮以下內(nèi)容：
在線監(jiān)控策略，包括樣品數(shù)量、規(guī)模和監(jiān)控的頻次、參數(shù)；
采用在線/離線/近線等PAT分析方法的詳細信息；
數(shù)據(jù)分析工具，包括所用的統(tǒng)計模型或工具，用來決定連續(xù)確證數(shù)據(jù)是否支持工藝能力，在商業(yè)規(guī)模批量下是否可以持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。
6.3 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證的開展
驗證實施人員應當按經(jīng)批準的工藝驗證方案要求有序?qū)嵤炞C活動，驗證過程中的記錄應當及時、準確、清晰并有適當?shù)恼f明（如對一些驗證活動或驗證過程中異常情況、偏差的說明）。
6.3.1采用傳統(tǒng)工藝驗證方法進行驗證時，通常應當通過額外的取樣檢測對關鍵生產(chǎn)步驟進行研究。取樣應當充分考慮取樣代表性。
6.3.2工藝驗證的實施應當符合藥品GMP要求，質(zhì)量管理如質(zhì)量風險管理、變更管理、偏差管理、糾正和預防措施等有關要求在工藝驗證實施過程中均應當遵守。
6.3.3發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大偏差時，應當評估是否需重新驗證。如未按既定的工藝驗證方案進行操作，偏離了生產(chǎn)工藝要求，無法證明按照既定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，則應當重新開展工藝驗證。如工藝驗證時物料屬性、工藝參數(shù)等控制在原有的驗證范圍內(nèi)，但產(chǎn)品質(zhì)量屬性發(fā)生偏離，經(jīng)調(diào)查可能是由于工藝參數(shù)不恰當或物料質(zhì)量范圍過寬，則應當基于偏差調(diào)查的結(jié)果，啟動變更，對生產(chǎn)工藝進行調(diào)整，再對變更后的生產(chǎn)工藝進行驗證。
6.4 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證報告
工藝驗證結(jié)束后，應當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，必要時使用統(tǒng)計學工具對數(shù)據(jù)進行分析，判斷是否符合工藝驗證方案要求，生產(chǎn)工藝是否處于受控狀態(tài)，并明確工藝驗證結(jié)論，撰寫驗證報告。
6.4.1應當對驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估和徹底調(diào)查，采取相應的糾正措施和預防措施，并在報告中記錄。
6.4.2變更已批準的驗證方案的，應當重點關注變更內(nèi)容，對變更前后的內(nèi)容進行對比分析。
6.4.3驗證報告應當經(jīng)過書面審核、批準。
6.4.4當驗證結(jié)果不符合預先設定的可接受標準時，應當進行記錄并分析原因。
6.4.5工藝驗證批次間的各評價項目的生產(chǎn)/監(jiān)控數(shù)據(jù)應當無明顯差異，具有良好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。否則應當對工藝驗證期間波動較大的數(shù)據(jù)進行調(diào)查分析，以確認產(chǎn)品生產(chǎn)的持續(xù)穩(wěn)定性。
6.4.6如對原先設定的可接受標準進行調(diào)整，需進行科學評估，得出最終的驗證結(jié)論。
6.5 持續(xù)工藝確認實施
持續(xù)工藝確認的設計開始于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝控制策略的建立，持續(xù)工藝確認計劃應當納入驗證總計劃中。
6.5.1持續(xù)工藝確認方案
持續(xù)工藝確認方案通常包括以下要素：
職能部門和職責；
取樣和數(shù)據(jù)收集的策略；
數(shù)據(jù)分析方法（例如過程控制統(tǒng)計方法和程序）；
可接受標準（適當時）；
OOT和 OOS結(jié)果處理策略；
偏差處理策略；
對漸進性變化的評估；
計劃內(nèi)變更對工藝影響的評估；
決定何種工藝變更或工藝趨勢需返回工藝設計階段和/或工藝驗證階段的機制；
持續(xù)工藝確認的周期。
6.5.2持續(xù)工藝確認報告
持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，確認整個生產(chǎn)過程中關鍵工藝參數(shù)及質(zhì)量屬性是否得到適當控制，工藝是否維持在驗證狀態(tài)；是否需要通過改變工藝或產(chǎn)品的某些方面來改進和/或優(yōu)化工藝，例如操作條件（范圍和設定點）、工藝控制、組件或工藝中物料特性；是否需要進行額外的工藝設計和工藝驗證活動等，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應的報告。確認報告內(nèi)容通常包括：
確認的目的和范圍；
確認的時間段及產(chǎn)品批次；
確認實施的描述；
確認數(shù)據(jù)、結(jié)果的總結(jié)和分析；
明確的確認結(jié)論；
確認過程中的異常處理（包括變更、偏差、OOS/OOT）和對驗證結(jié)論的影響評估；
下階段持續(xù)工藝確認的計劃。
6.5.3持續(xù)工藝確認取樣計劃
6.5.3.1在持續(xù)工藝確認中可通過常規(guī)取樣獲得一些數(shù)據(jù)，但也應當考慮非常規(guī)取樣。首次工藝驗證階段進入持續(xù)工藝確認階段時，應當及時制定相應的取樣計劃，并定期更新和審核。
6.5.3.2一個增強的取樣計劃（可同時包括在線和離線分析）可保證收集到足夠的數(shù)據(jù)。首次工藝驗證的取樣計劃是持續(xù)工藝確認取樣計劃的基礎。但如果首次工藝驗證證明，商業(yè)化生產(chǎn)時某些參數(shù)能夠得到有效控制，則可以不納入持續(xù)工藝確認取樣計劃中。例如，生產(chǎn)工藝要求充分清除工藝殘留或工藝相關雜質(zhì)，這可在首次工藝驗證中得到證實，不需要在持續(xù)工藝確認時繼續(xù)取樣和測試。當歷史數(shù)據(jù)有限或數(shù)據(jù)顯示有較大變動時，首次工藝驗證后應當繼續(xù)進行取樣和趨勢分析，以充分保證某一特定雜質(zhì)受到控制。
6.5.3.3持續(xù)工藝確認的取樣批次和批內(nèi)的取樣頻次應當在持續(xù)工藝確認的取樣計劃中說明。
6.5.4數(shù)據(jù)分析和趨勢分析
6.5.4.1持續(xù)工藝確認計劃應當說明收集的數(shù)據(jù)如何進行分析。
一方面可與預定的可接受標準進行比較，特別是對于嚴格受控的數(shù)據(jù)；另一方面可進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，評估工藝趨勢，此時應當在持續(xù)工藝確認計劃中明確持續(xù)工藝控制的統(tǒng)計方法和原則。通?？捎每刂茍D評估一段時間的工藝控制情況，其適用于評價過程控制并分析工藝趨勢。根據(jù)持續(xù)工藝確認要求，控制圖可按批為基礎建立和評估。
6.5.4.2應當建立預期標準以確認工藝處于受控狀態(tài)。如監(jiān)測工藝發(fā)現(xiàn)了漂移與偏離，應當進行分析評估；若超出控制范圍（如趨勢超標、超出控制限、檢驗結(jié)果超標、超出行動限等），則應當啟動調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果，如果是工藝問題應當針對具體原因采取必要的措施，如增加取樣、調(diào)整工藝及后續(xù)的持續(xù)工藝確認計劃（如必要）或開展必要的再驗證等。持續(xù)工藝確認期間如發(fā)生關鍵工藝參數(shù)等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的改變時，應當進行變更控制。
6.5.5持續(xù)工藝確認監(jiān)測結(jié)果的應用
在商業(yè)化生產(chǎn)中，除了工藝趨勢分析外，還需要整合持續(xù)工藝確認監(jiān)測結(jié)果來維持生產(chǎn)工藝的已驗證狀態(tài)，通過對監(jiān)測結(jié)果進行審核、溝通，完善生產(chǎn)過程的控制策略。
6.5.6對于已上市多年且常年生產(chǎn)，尚未開展持續(xù)工藝確認的品種，應當基于工藝沿革、監(jiān)控數(shù)據(jù)以及工藝變化等情況，采用統(tǒng)計學方法對工藝穩(wěn)定性和工藝能力進行分析，評估現(xiàn)有工藝控制策略的適宜性。
6.5.6.1對現(xiàn)有工藝控制策略適宜性的評估，可以作為決定該產(chǎn)品持續(xù)工藝確認是否需要其他額外取樣/監(jiān)控的基礎。應當考慮進行一段時間的加強取樣，以獲得大量變量的評估數(shù)據(jù)，作為設定日常取樣和監(jiān)控水平和頻次的依據(jù)。
6.5.6.2判斷產(chǎn)品的取樣計劃是否充分時，可采用統(tǒng)計學的方法對其科學性、合理性及代表性進行評價。根據(jù)數(shù)據(jù)的數(shù)量和類別不同，有些數(shù)據(jù)可能無需進行統(tǒng)計分析，但應當作為對歷史數(shù)據(jù)和監(jiān)控方法進行初步評估的一部分。
7. 特殊情況的技術考慮
以下示例僅是從工藝驗證角度進行考慮，需結(jié)合產(chǎn)品特性等考慮工藝驗證策略，穩(wěn)定性及樣品檢驗等方面對于產(chǎn)品規(guī)格和批次的選擇需參見相關指導原則。
7.1 多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗證
經(jīng)過充分科學論證，基于風險評估，采用括號法、矩陣法等簡略的方法可以減少部分規(guī)格的工藝驗證批次。選擇代表性驗證規(guī)格和批數(shù)的理由應當在驗證總計劃和工藝驗證方案中概述，并應當考慮在后續(xù)常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時對所有規(guī)格進行補充驗證，經(jīng)風險評估采用合適的驗證方法。括號法策略適用于單個工藝元素可變，但其它全部可變條件保持固定的情況下。當制劑不同規(guī)格產(chǎn)品間所有非活性和活性組成比例完全相同時，可考慮使用括號法。例如使用相同的終混物（可以是粉末、顆?；蛭⑼瑁?，壓制成不同規(guī)格的藥片或灌裝成不同規(guī)格顆粒劑或灌裝成不同規(guī)格膠囊劑。
矩陣法適用于不同規(guī)格產(chǎn)品間有多于一種變化時的工藝驗證。該方法基于的假設是選定的驗證規(guī)格和批次可代表所有組合情況。
工藝驗證中，使用括號法和/或矩陣法選擇驗證規(guī)格和批次數(shù)示例如下：
示例1（含有緩釋微丸的緩釋膠囊）
使用相同的緩釋微丸灌裝不同規(guī)格產(chǎn)品，產(chǎn)品規(guī)格與微丸灌裝量成正比。工藝驗證可采用括號法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次包括至少3批緩釋微丸的工藝驗證，膠囊灌裝工藝驗證包括高、低規(guī)格各3批，中間規(guī)格各1批。
示例2（采用濕法制粒工藝制備的親水凝膠骨架緩釋片）
不同規(guī)格間通過調(diào)整填充劑1的處方用量使得片重保持相同。此外，不同規(guī)格制粒工藝還包括不同制粒溶液使用量這一變量，且中間規(guī)格制粒溶液使用量在高低規(guī)格制粒溶液使用量范圍內(nèi)。此產(chǎn)品工藝驗證可采用矩陣法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次包括高、低規(guī)格各3批，中間規(guī)格各1批。
|
規(guī)格 |
10mg |
20mg |
30mg |
40mg |
|
|
各組分用量（mg） |
|||
|
原料藥 |
10 |
20 |
30 |
40 |
|
填充劑1 |
68.5 |
58.5 |
48.5 |
38.5 |
|
填充劑2 |
60 |
60 |
60 |
60 |
|
緩釋材料 |
60 |
60 |
60 |
60 |
|
潤滑劑 |
1.5 |
1.5 |
1.5 |
1.5 |
|
包衣材料 |
10 |
10 |
10 |
10 |
|
片重 |
210 |
210 |
210 |
210 |
|
制粒溶液 |
++++ |
+++ |
++ |
+ |
示例3（口服溶液劑）
不同規(guī)格間灌裝體積和灌裝濃度不同。由于高低規(guī)格產(chǎn)品工藝包括了灌裝體積和灌裝液濃度的極端狀態(tài)，此產(chǎn)品工藝驗證可采用矩陣法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次包括高、低規(guī)格各3批，中間規(guī)格根據(jù)評估至少各1批。
|
灌裝體積（ml） |
灌裝液濃度（mg/ml） |
成品規(guī)格（mg） |
|
10 |
2.00 |
20 |
|
10 |
4.00 |
40 |
|
15 |
4.00 |
60 |
|
10 |
8.00 |
80 |
|
15 |
8.00 |
120 |
|
20 |
8.00 |
160 |
|
25 |
8.00 |
200 |
示例4（含有緩釋微丸的緩釋膠囊）
使用相同的緩釋微丸灌裝不同規(guī)格產(chǎn)品，產(chǎn)品規(guī)格與微丸灌裝量成正比。由于微丸處方、批量、工藝等變更，但后續(xù)灌裝工藝未發(fā)生變更，此種情況變更后的驗證包括變更后緩釋微丸的工藝驗證，以及代表性規(guī)格的膠囊灌裝工藝驗證。
7.2 包裝工藝驗證
當確定包裝設備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性（CQA）時，需要驗證的是包裝而不是產(chǎn)品，如固體制劑的瓶裝或鋁塑包裝等，可以制定針對不同包裝量（如每瓶數(shù)量）、不同尺寸藥片或膠囊的通用驗證策略。
7.2.1包裝工藝的驗證策略
對于包裝驗證而言，驗證主要針對包裝工藝開展。當確定包裝設備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性（CQA）時，可通過生命周期的設備確認來確保產(chǎn)品生命周期的包裝工藝驗證，但應當至少進行過完整的包裝工藝驗證。
7.2.1.1矩陣法驗證包裝工藝
在考慮驗證策略矩陣時，應當考慮不同包裝、屬性和參數(shù)的組合。有些屬性需要包括最小和最大的尺寸，有些屬性則可以根據(jù)最差條件的方式進行驗證（如：包裝設備運行速度）。可以在設備確認（如：OQ、PQ）期間對不同屬性的組合進行確認，并根據(jù)確認期間執(zhí)行的測試范圍，替代具體產(chǎn)品包裝工藝驗證。
示例5（固體制劑產(chǎn)品塑瓶包裝工藝驗證矩陣選擇策略）
因素1：對于包裝驗證而言，不考慮A或B產(chǎn)品的差異；
因素2：假設每種產(chǎn)品規(guī)格都有不同尺寸的片子，則需要對1（5mg）、2（10mg）、3或4或5（60mg）進行驗證；
因素3：假設每個內(nèi)包裝尺寸都有一個不同高度的瓶子，并且尺寸可能會影響到感應熱密封的熱量，每個尺寸都應當進行驗證，故需要對1或2或3（20ml）、4（50ml）和5（100ml）進行驗證；
因素4：每個尺寸的蓋應當被驗證，故需要對1或2或3或4（28mm）、5（33mm）進行驗證；
因素5：包裝帶有防兒童設計的包裝是最差形式，故對1或2或3或4進行驗證；
因素6：假設每個產(chǎn)品計數(shù)是獨立的，故需要對1或2或3或4（30計數(shù)）、5（60計數(shù)）進行驗證；
因素7：所有包裝均有填充物，故對任意包裝進行驗證即可；因素8：使用干燥劑是最差條件，故需對1或2進行驗證；
因素9：通常情況下速度越快條件越差，故需要對2進行驗證；因素10：不同產(chǎn)品的標簽只是內(nèi)容不同，這里僅考慮標簽的大小布局的差異，故需對1或2（C）、3（D）、4（E）、5（F）進行驗證；考慮到上述因素，可以選取混合組合進行驗證，以便采取更少的驗證數(shù)量識別包裝工藝的最差情況。并且在后續(xù)引入新產(chǎn)品時，進行不斷的評估以使其始終能夠覆蓋工藝的最差情況。
7.2.1.2包裝工藝驗證的批次
包裝工藝驗證的批次數(shù)可通過風險評估來確定，風險評估因素包括：對產(chǎn)品和工藝的經(jīng)驗和理解、產(chǎn)品和工藝復雜性、類似的生產(chǎn)線/工藝的知識、產(chǎn)品暴露保持時間的評估等。
示例6（包裝工藝驗證中的風險評估）
上述示例以產(chǎn)品、包裝形式和包裝線為三個風險評估要素，根據(jù)是否有類似的知識和經(jīng)驗進行風險評估，展示了不同包裝情形下三個風險評估要素的風險組合。
通常而言，“現(xiàn)有的”或“類似的”意味著已知風險更容易控制，風險等級相對較低，而“新的”則風險等級相對較高，但也應當結(jié)合具體情況具體分析。如產(chǎn)品內(nèi)包裝由于產(chǎn)品尚未封口風險相對較高，而產(chǎn)品外包裝則風險相對較低；復雜的包裝工藝則風險較高，而相對簡單的包裝工藝則風險較低；功能復雜的設備風險較高，反之則風險相應較低。最終應當結(jié)合每種情況可能帶來的不同風險整體判定包裝工藝風險的高低，選擇合適的包裝驗證批次。
如：對于上述示例中的情形a，當產(chǎn)品、包裝形式或包裝工藝、包裝線均為全新，且經(jīng)評估均為高風險，此種情形一般需至少進行3批次包裝工藝驗證。
對于上述示例中的情形f/g，產(chǎn)品、包裝形式或包裝工藝、包裝線均為類似的或現(xiàn)有的，已具有豐富的產(chǎn)品知識和包裝工藝經(jīng)驗，經(jīng)評估各要素均為低風險，此種情形可能只需要進行1批次包裝工藝驗證。
對于上述示例中的情形d，產(chǎn)品為新的，結(jié)合產(chǎn)品知識等評估認為產(chǎn)品的風險為中風險；包裝形式為現(xiàn)有的/類似的，基于包裝工藝的理解和經(jīng)驗等評估認為該要素的風險為中風險；包裝線為現(xiàn)有的/類似的，基于包裝線的復雜程度等評估認為該要素的風險為低風險。此種情形可根據(jù)具體情況進行1-3批次包裝工藝驗證。
7.3 生物制品的多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗證
如果存在多批原液混合生產(chǎn)一批制劑的情況，應當首先確保每批次原液的質(zhì)量符合要求、可追溯，原液混合生產(chǎn)等工藝穩(wěn)定可控。如單一原液的生物制品采用多批原液混合生產(chǎn)制劑的，至少滿足以下要求：
7.3.1多批原液混合應當經(jīng)過驗證，驗證應當包括原液批次數(shù)以及每批原液的比例范圍。
7.3.2應當根據(jù)混合策略充分評估確定驗證方案，需要考慮不同的混合體積比例、批次數(shù)目等的變異可能對解凍（如涉及）和配制混勻過程產(chǎn)生的影響。
7.3.2.1解凍過程的參數(shù)控制
對于使用凍存的原液生產(chǎn)的品種，應當對解凍條件進行考察。原液合批生產(chǎn)的操作不應影響單個包裝原液的解凍速率或解凍步驟的操作時間，否則應當通過驗證證明這些變化不會影響蛋白的質(zhì)量。此外，在解凍和配制過程中原液的穩(wěn)定性應當經(jīng)過驗證。
7.3.2.2配制后的均勻性
配制均勻性方面，在制劑生產(chǎn)前應當確保合并使用的原液批次質(zhì)量均一，同時應當證明經(jīng)配制后的中間產(chǎn)品混合均勻。
配制均勻性的考察中應當充分考慮影響混勻效果的因素，例如配制體積（批量）、攪拌轉(zhuǎn)速、混勻時間，驗證時所選擇的條件應當能夠覆蓋商業(yè)化生產(chǎn)時的范圍。此外，原液如經(jīng)過凍存，應當在風險評估的基礎上選擇經(jīng)凍存后的原液批次進行均一性驗證。
制定取樣計劃時，應當考慮真實反映配制系統(tǒng)內(nèi)的整體混勻情況，在配制系統(tǒng)混合均一性研究的基礎上，確定驗證過程中的取樣計劃（如取樣位置、取樣數(shù)量等），以避免取樣缺乏代表性。所考察的指標應當結(jié)合產(chǎn)品本身的特性進行評估，除蛋白質(zhì)含量、輔料含量外，對于有特殊要求的產(chǎn)品還應當考慮產(chǎn)品相關雜質(zhì)，如聚體、降解物含量等，以充分評價中間產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。應當結(jié)合分析方法的波動情況，合理制定混合均勻性的可接受標準。
7.4 原液凍融的驗證
原液通常需要低溫保存，長期貯存一般為-20℃、-40℃、-80℃或更低溫度。以凍融袋為例，對于原液凍融過程的研究和驗證應當考慮凍融袋的性能、凍融袋與原液的相容性、原液質(zhì)量在凍融過程中的變化情況等幾個方面。
7.4.1凍融袋的性能
凍融袋是一種一次性的預組裝無菌容器，使用中的溫度變化及長期的低溫儲存需求對其設計提出了一定挑戰(zhàn)。
凍融袋的選型應當考慮如下要點：
袋體材質(zhì)應當耐受使用溫度變化、長期低溫儲存及反復凍融，如有必要，應當設計保護殼來確保儲存和運輸過程中的密封性；
凍融袋及保護殼（如有）等的設計應當考慮溫度交換需求；
袋體、管路、接頭及其他各類組件的設計應當易于操作和清潔；
標簽應當確保在使用過程中不會脫落或無法辨識。
凍融袋性能的相關驗證應當包括特定溫度下的長期儲存及反復凍融等條件對于凍融袋的影響，考察的參數(shù)應當覆蓋最差的使用情況（如最低溫度、最長時間、凍融條件和次數(shù)等）。如果原液涉及復雜的運輸過程，還應當考慮按照相關標準開展運輸驗證，確保運輸過程中不會出現(xiàn)污染或泄漏。這些驗證也可以由供應商完成。
7.4.2凍融袋材質(zhì)與原液的相容性
應當根據(jù)相關指導原則對凍融袋與原液的相容性進行研究，如可提取物和浸出物試驗、吸附情況等，并開展安全性評價。
7.4.3凍融工藝的驗證
原液的凍融過程可能對質(zhì)量產(chǎn)生影響，例如過慢或過快的凍融速率會加劇濃差極化現(xiàn)象或產(chǎn)生細小冰晶，從而引發(fā)蛋白的聚集或降解，影響產(chǎn)品的純度和活性（如聚體、降解物水平等）。故對于凍融過程，應當結(jié)合產(chǎn)品實際情況合理設計參數(shù)，可采用程序控溫或梯度控溫的方法進行控制，并綜合考慮裝載情況對產(chǎn)品凍融的影響，驗證過程應當評價凍融產(chǎn)品包裝溫度情況，確認凍融產(chǎn)品每步驟均達到預定溫度。
應當在研究的基礎上，明確定義凍融過程的工藝參數(shù)，并進行驗證。通常工藝中的關鍵或重要操作參數(shù)可能包括：
蛋白濃度；
緩沖液的組分和濃度；
凍結(jié)溫度和速率；
解凍溫度和速率；
容器的種類和尺寸。
可評估這些操作是否應在實驗室中比例縮小模型進行質(zhì)量特性的研究，如存在任何關鍵參數(shù)，應當在商業(yè)化規(guī)模下進行監(jiān)控和驗證。如存在反復凍融，應當模擬實際生產(chǎn)條件進行考察，并在制劑工藝驗證中使用經(jīng)過反復凍融的原液。工藝驗證過程中，應當關注凍融相關的參數(shù)控制及凍融前后產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，充分評價凍融過程在批次間是否穩(wěn)定一致、具有重現(xiàn)性。
在原液和制劑的穩(wěn)定性研究中，應當考察反復凍融對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應當考察凍融后產(chǎn)品的質(zhì)量情況，實際生產(chǎn)中應當避免反復凍融。
7.5 設備分組的工藝驗證
對于具有多條生產(chǎn)線生產(chǎn)的情況，每條生產(chǎn)線使用相同的設備和工藝，使用設備分組法進行工藝驗證是可行的。
例如，生物制品生產(chǎn)中，當使用多組同樣的設備進行發(fā)酵單元操作時，可以考慮使用設備分組法進行發(fā)酵工藝驗證。當使用設備分組法進行工藝驗證時，設備的型號和生產(chǎn)商應當相同且已驗證為等效，設備控制參數(shù)一致。工藝驗證時，應當綜合評估對工藝知識的理解程度、關鍵工藝參數(shù)的數(shù)量及對產(chǎn)品的影響，以及工藝參數(shù)的控制能力等來確定每個設備組中每臺設備開展工藝驗證的批次數(shù)，如對于一個沒有關鍵工藝參數(shù)的操作單元，可以進行較少批數(shù)的工藝驗證。分組法應當在驗證方案中清晰論證，并有數(shù)據(jù)證明。
示例7（設備分組法進行生物制品發(fā)酵工藝驗證）
8. 工藝驗證現(xiàn)場檢查要點
藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中應當關注工藝驗證能否確保藥品生產(chǎn)過程能穩(wěn)定、可控地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品?，F(xiàn)場檢查應當基于產(chǎn)品的質(zhì)量特性、法規(guī)要求、工藝驗證的策略（類型、方法）評判工藝驗證的科學性、合理性?；诒局改锨懊嫠攀龅脑瓌t和建議，工藝驗證檢查關注以下內(nèi)容。
8.1 工藝驗證計劃
8.1.1工藝驗證前是否進行了風險評估。
8.1.1.1工藝驗證是否使用質(zhì)量風險管理方法，基于從研發(fā)階段或者商業(yè)生產(chǎn)期間的變更中累積的知識和了解，根據(jù)需要是否重新進行風險評估，是否詳細記錄用于支持驗證活動的風險評估方法；
8.1.1.2執(zhí)行風險評估的人員是否對產(chǎn)品、工藝、設備等有充分的認識和經(jīng)驗；
8.1.1.3是否基于對產(chǎn)品和工藝的充分理解，評估出工藝中關鍵物料、關鍵設備、關鍵步驟、關鍵控制點、關鍵工藝參數(shù)；
8.1.1.4是否針對關鍵工藝及關鍵工藝參數(shù)制定控制策略；
8.1.1.5通過工藝關鍵性分析是否識別出驗證過程中與產(chǎn)品安全性、有效性有關的關鍵質(zhì)量屬性相關聯(lián)的風險，以及是否有措施來控制或降低風險；
8.1.2是否基于風險評估制定工藝驗證計劃，檢查工藝驗證計劃是否完整，包括驗證的范圍、目標、設計和計劃的合理性，工藝驗證的策略（類型、方法）是否適當；
工藝驗證計劃可以單列，也可以納入公司級驗證總計劃之中，或以其他形式的文件呈現(xiàn)，并經(jīng)質(zhì)量管理部門審批。
8.1.2.1新產(chǎn)品的工藝驗證是否包括所有規(guī)格和生產(chǎn)線，是否計劃在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)上市銷售前完成；上市許可批準后，是否對上市許可申請時的工藝驗證重新進行評估，以保證符合藥品注冊核準的要求和質(zhì)量標準；根據(jù)評估結(jié)果需要重新工藝驗證的是否制定工藝驗證計劃；
8.1.2.2工藝驗證采用的方法是否與工藝驗證類型相適應；
8.1.2.3采用前驗證和同步驗證的，是否根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性、工藝變更的類別，基于風險評估決定工藝驗證的批次，尤其復雜產(chǎn)品（如中藥、生物制品、原料藥等）或生產(chǎn)周期較長產(chǎn)品驗證批次選擇的合理性，證明其生產(chǎn)工藝的一致性；
8.1.2.4對工藝驗證的要求是否持續(xù)貫穿于工藝的整個生命周期，常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)期間是否對生產(chǎn)工藝制定相適宜的持續(xù)工藝確 認計劃，確保工藝一直處于受控狀態(tài)；
8.1.2.5經(jīng)驗證的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝，所規(guī)定的原輔料、包裝材料、設備、批量、生產(chǎn)場地、工藝、檢驗方法、人員條件是否發(fā)生變更，是否根據(jù)對變更的評估結(jié)果制定工藝驗證計劃，驗證方法是否與變更程度相適應，如同一場地內(nèi)或者兩個不同場地之間轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品是否制定工藝驗證計劃。
8.2 工藝驗證前提條件的確認
8.2.1對照驗證總計劃，檢查工藝驗證前設備、設施是否已經(jīng)確認；檢查相關的性能確認結(jié)果能否符合即將驗證的生產(chǎn)工藝要求。
8.2.2對照工藝驗證方案、中間產(chǎn)品質(zhì)量標準、成品質(zhì)量標準，檢查工藝驗證所用的分析方法是否已進行驗證或確認并符合要求。
8.2.3對照供應商清單，檢查工藝驗證批次生產(chǎn)前，原輔料、包裝材料的生產(chǎn)商（供應商）是否已批準確認。
8.2.4對照工藝驗證方案/報告/記錄、人員培訓檔案及記錄，檢查日常生產(chǎn)操作人員是否在工藝驗證前經(jīng)過了適當?shù)呐嘤枺ㄈ缢幤?GMP、工藝操作和驗證程序等相關知識和技能），并參與工藝驗證批次生產(chǎn)。
8.3 工藝驗證的實施
8.3.1工藝驗證方案
8.3.1.1方案的內(nèi)容是否完整、合理；
8.3.1.2在工藝驗證方案中明確關鍵工藝參數(shù)、關鍵質(zhì)量屬性和相關可接受標準，以及操作的關鍵要素、關鍵工藝參數(shù)和關鍵控制指標，是否與研發(fā)數(shù)據(jù)或知識、注冊核準的內(nèi)容相一致；
8.3.1.3驗證方法、驗證批次是否與風險評估的結(jié)果一致，是否與預定的驗證計劃相符。
8.3.2工藝驗證報告及記錄
8.3.2.1驗證方法、驗證批次、關鍵工序、關鍵工藝參數(shù)是否與方案一致；
8.3.2.2對照產(chǎn)品工藝規(guī)程及相關操作規(guī)程，檢查工藝過程及工藝參數(shù)與工藝驗證報告相關要求一致，并按要求對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控；
8.3.2.3查看生產(chǎn)記錄，記錄中工藝步驟和參數(shù)執(zhí)行是否與工藝規(guī)程一致，參數(shù)范圍及數(shù)值等與驗證的工藝一致；對關鍵參數(shù)進行監(jiān)控及記錄，監(jiān)控及記錄內(nèi)容完整；驗證過程中發(fā)生偏差的，是否進行偏差調(diào)查，并對工藝驗證結(jié)果進行分析和評價，對采取糾正預防措施的有效性是否進行評價；
8.3.2.4查看檢驗記錄，重點關注影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的檢驗項目的檢驗結(jié)果，是否符合工藝驗證的可接受標準；如存在超出標準（OOS）、超出趨勢（OOT）、異常數(shù)據(jù)（AD）的，是否進行相應處理，并對工藝驗證結(jié)果進行分析與評估。
8.3.3關注工藝驗證中偏差與糾正情況，驗證實施過程中發(fā)現(xiàn)方案存在缺陷，或者結(jié)果出現(xiàn)偏差或異常的，應當按照偏差處理規(guī)程記錄偏差，查找原因，并采取糾正措施。對于重大偏差應當有補充性驗證方案，并重新進行驗證。所有偏差處理是否經(jīng)過審核、批準。
8.3.4查看相關設備、儀器的電子數(shù)據(jù)，關注驗證過程中生產(chǎn)、檢驗數(shù)據(jù)的可靠性。
8.3.5藥品注冊核查工藝驗證，對照工藝開發(fā)與工藝設計階段形成工藝開發(fā)報告，檢查工藝驗證方案、驗證報告中關鍵工藝參數(shù)（CPP）、關鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關可接受標準與研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識是否相符，是否制定上市后驗證計劃，如持續(xù)工藝確認。上市后常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)的藥品GMP符合性檢查，關注工藝設計（階段一），商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證（階段二）和持續(xù)工藝確認（階段三）三個階段的實施情況，是否符合預定的驗證計劃。
8.3.6關注商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程中持續(xù)工藝確認的范圍和頻次，查看持續(xù)工藝確認計劃和報告，是否采用合適的工具對已驗證的工藝變化和工藝性能進行判斷，工藝和產(chǎn)品質(zhì)量是否始終處于受控狀態(tài)。
8.3.7關注工藝驗證及持續(xù)工藝確認時產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性（如含量、雜質(zhì)），是否在規(guī)定的限度內(nèi)；重點關注雜質(zhì)限度，是否與工藝開發(fā)階段確定的限度或者關鍵臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當。
8.3.8關注產(chǎn)品原輔料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)場地等變更的產(chǎn)品工藝再驗證情況，是否符合預定的驗證計劃。
8.3.9產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析如工藝性能發(fā)生漂移時，是否根據(jù)評估進行工藝再驗證。
8.3.10在發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量重大偏差的情況下，是否根據(jù)評估進行工藝再驗證。
8.3.11對于無菌生產(chǎn)工藝，是否在產(chǎn)品工藝驗證前完成相關的無菌工藝研究和控制，如非最終滅菌的無菌制劑，檢查無菌工藝模擬試驗是否開展，以及無菌工藝模擬試驗的可接受標準是否有規(guī)定，是否合理；無菌工藝模擬持續(xù)時間、班次是否能代表日常生產(chǎn)時間、班次；無菌工藝模擬試驗樣品的培養(yǎng)溫度是多少，是否適合所有潛在微生物污染的回收；無菌工藝模擬試驗樣品剔除的原則，是否具有代表性，能夠發(fā)現(xiàn)日常生產(chǎn)工藝中存在的潛在的微生物風險；確保灌裝后的樣品接觸到所有無菌表面；無菌工藝模擬試驗的界限，模擬范圍是否能夠覆蓋日常生產(chǎn)的無菌工藝；無菌工藝模擬試驗的灌裝體積是如何考慮、確定的；無菌工藝模擬試驗干預的類型和頻率有無已批準的指導文件，是否存在模擬不合理的干預；無菌工藝模擬試驗開展的次數(shù)是否合理等。具體可參考《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》《無菌工藝模擬試驗指南（無菌原料藥）》《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則》。
8.3.12結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點，關注混合均勻度和中控劑量單位均勻度。如化學藥口服固體制劑工藝驗證，取樣計劃及驗收標準可參考《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則》或其他取樣計劃并擬定驗收標準。
8.3.13驗證文件（方案、報告、記錄等）是否保存完整，是否按照規(guī)定保存期限進行保存。
術語
1.工藝驗證（Process Validation）：為證明工藝在設定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。
2.工藝設計（Process Design）：基于工藝開發(fā)、工藝放大活動獲得的產(chǎn)品和工藝知識確定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝并形成相應文件的活動。屬于工藝驗證生命周期的第一階段。
3.商 業(yè) 規(guī) 模 生 產(chǎn) 工 藝 驗 證 （ Commercial Process Qualification/Validation）：證明工藝設計確定的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝能夠在商業(yè)化生產(chǎn)中重現(xiàn)的驗證活動。屬于工藝驗證生命周期的第二階段。
4.持續(xù)工藝確認（Continued Process Verification/Ongoing Process Verification）：在常規(guī)生產(chǎn)過程中，持續(xù)收集和分析產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)，以證明工藝在商業(yè)化生產(chǎn)中始終處于受控狀態(tài)的驗證活動。屬于工藝驗證生命周期的第三階段。
5.連續(xù)工藝確證（Continuous Process Verification）：一種對生產(chǎn)工藝性能進行連續(xù)監(jiān)控和評估的工藝驗證方法。
參考法規(guī)及指南
[1] 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄
[2]PIC/S: Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.
[3]ICH Q8 藥品研發(fā)
[4]ICH Q9 質(zhì)量風險管理
[5]ICH Q10 藥品質(zhì)量體系
[6]ICH Q12 藥品生命周期管理的技術和監(jiān)管考慮
[7]Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices. 2011.
[8]International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE). Overview of Packaging Validation for Drug Products. 2017.
[9]Parenteral Drug Association (PDA). Technical Report No.60, Process Validation: A Lifecycle Approach. 2013.
[10]International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE). Good Practice Guide: Practical Implementation of the Lifecycle Approach to Process Validation. 2019.
來源：國家藥監(jiān)局
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