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【問】對干熱除熱原工藝的設(shè)計、開發(fā)和驗證，應(yīng)當(dāng)考慮哪些方面？

【答】答:對于干熱除熱原工藝的設(shè)計和開發(fā)，應(yīng)綜合考慮以下因素:

·除熱原工藝開發(fā)前應(yīng)充分了解待處理物料、容器、部件的紙菌內(nèi)毒素負荷。

·除熱原工藝開發(fā)和驗證數(shù)據(jù)應(yīng)能證明該除熱原工藝能持續(xù)保證細菌內(nèi)毒素下降3個對數(shù)值。

·除熱原工藝開發(fā)和驗證數(shù)據(jù)能確保通過除熱原工藝后并處理后的每個樣品或容器的細菌內(nèi)毒素量至少≤0.1EU。

·除熱原工藝開發(fā)和驗證的結(jié)果等效于在250℃條件下至少30分鐘的除熱原效果。

對于干熱滅菌烘箱和隧道式烘箱，在除熱原工藝設(shè)計、開發(fā)和驗證中應(yīng)重點考慮熱分布、熱穿透和細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗，所使用的方法應(yīng)經(jīng)過驗證。于熱除熱原工藝開發(fā)中得出的溫度曲線的重現(xiàn)性應(yīng)通過最差裝載條件下的熱分布和熱穿透進行確認，校準(zhǔn)過的探頭應(yīng)置于在工藝開發(fā)溫度分布和熱穿透研究中確定的最冷點處。在熱穿透確認中，需要確定被滅菌物品自隧道口離開后達到灌裝工位時能夠冷卻到對產(chǎn)品安全的溫度。

物理確認是證實干熱滅菌柜或隧道烘箱內(nèi)的溫度分布性質(zhì)，以確保內(nèi)部待處理的物品在規(guī)定的時間內(nèi)能達到要求的除熱原的溫度，一般除熱原工藝物理確認建議等效于在250℃條件下至少30分鐘的除熱原效果。

生物確認是通過使用細菌內(nèi)毒素來確認對裝載物品的細菌內(nèi)毒素去除能力能持續(xù)達到要求。指示劑應(yīng)放在裝載物內(nèi)的數(shù)個地方，包括除熱原效果最差的位點，一般除熱原工藝建議需要達到細菌內(nèi)毒素下降3個對數(shù)值。

因微生物菌體對于干熱的抵抗力不如細菌內(nèi)毒素，在除熱原效果可證明是有效的條件下，滅菌效果被可認為是有保證的。

同時企業(yè)也可以參考USP 1228.1《干熱除熱原》和PDA TR03《干熱除熱原和滅菌的驗證》推薦的除熱原工藝開發(fā)和驗證的方法:如FD值法和 FH值法進行。

來源：《藥品GMP指南（第2版）無菌制劑上冊》（P305-306）