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1、概述

 

普通口服固體制劑的處方工藝開發(fā)有一定的共性要求，本文主要結合筆者多年的工作經驗進行總結分析，以期對業(yè)界有一定的啟示作用。

 

2、處方開發(fā)策略

 

舉個例子，某采用常規(guī)濕法制粒工藝制備的口服固體速釋片劑，兩個規(guī)格，其主藥占比低于10%。一般情況下，該產品處方開發(fā)過程中的考察指標主要包括總混顆粒粒徑分布、混合均勻度、素片含量均勻度、素片/包衣片溶出度。

 

溶出度篩選介質的選擇：根據參比制劑多介質溶出曲線的研究情況，選擇合適的溶出介質及溶出條件進行溶出曲線考察，溶出曲線是大多數(shù)口服固體制劑處方開發(fā)過程中一個重要評價指標。況且該例子中的產品涉及到大小規(guī)格BE豁免，對處方相似性及溶出曲線相似性均有一定的要求。

 

填充劑用量考察：設計不同的處方用量水平，以總混顆粒粒徑分布、總混顆?；旌暇鶆蚨取⒑烤鶆蚨?、可壓性及包衣片溶出度等為主要考察指標，來篩選填充劑用量。

 

崩解劑用量考察：設計不同的崩解劑用量，以總混顆粒粒徑分布、素片含量均勻度、崩解時限以及包衣片溶出度等為主要考察指標，最終確定崩解劑用量。

 

粘合劑用量考察：設計不同的粘合劑用量，以總混顆粒粒徑分布、混合均勻度、素片含量均勻度、崩解時限及包衣片溶出度為主要考察指標，最終確定粘合劑用量。

 

穩(wěn)定劑用量考察：因原料藥不穩(wěn)定，處方中可能需要增加穩(wěn)定劑，如拉唑類質子泵抑制劑，為了保證其酸中穩(wěn)定性，需在處方中添加穩(wěn)定劑?？稍O計不同的穩(wěn)定劑用量，以包衣片溶出度或有關物質為主要考察指標，最終確定處方中穩(wěn)定性用量。

 

潤滑劑用量考察：設計不同的潤滑劑（如硬脂酸鎂）用量，以可壓性（以素片片重、硬度及素片外觀為考察指標）、崩解時限及包衣片溶出度等為主要考察指標，最終篩選出潤滑劑用量。

 

原料藥粒徑研究：因處方中原料藥占比較低，一般情況可能需要考察原料藥粒徑對產品制備工藝及對產品混合均勻度和含量均勻度的影響。以總混顆粒粒徑分布、可壓性、素片含量均勻度及包衣片溶出等為主要考察指標，篩選出合適的原料藥粒度。

 

3、工藝篩選研究

 

案例中的口服固體片劑采用的是流化床制粒工藝，需要考察以下工藝參數(shù)：

 

制粒液濃度考察：考察噴液過程中物料制粒液濃度分別為3%和5%時對總混顆粒粒徑分布和片劑溶出的影響。

 

結果顯示，制粒液濃度在3%~5%范圍內時，總混顆粒粒徑隨制粒液濃度升高（加液量減少）而細粉稍有增多，但均滿足壓片要求，且得到的素片含量均勻度均滿足要求，包衣片溶出無明顯差異，均為快速溶出，與RLD相似。

 

根據研究結果，初步擬定制粒液濃度范圍為3% ~5%。

 

進風量考察：設置不同的進風量，考察總混顆粒粒徑分布、素片含量均勻度及包衣片溶出。

 

結果顯示，在所選進風量范圍內，總混顆粒粒徑隨進風量升高，細粉量稍微增多，但均滿足壓片要求，且得到的素片的含量均勻度均滿足要求，不同進風量得到的包衣片溶出無明顯差異，均為快速溶出，且均與RLD相似。

 

根據以上研究結果，擬定了流化床制粒工藝中進風量范圍。

 

物料溫度考察：控制噴液過程中物料溫度范圍分別為30.0~33.0℃之間及34.0~36.0℃之間，考察總混顆粒粒徑分布、素片含量均勻度和包衣片溶出。

 

結果顯示，物料溫度在31.0~36.0℃范圍內時，總混顆粒粒徑隨物料溫度升高而細粉稍有增多，得到的素片的含量均勻度均滿足要求，包衣片溶出無明顯差異，均為快速溶出，與RLD相似。根據研究結果擬定了合理的物料溫度范圍。

 

噴液速度考察：設置不同的噴液速度，然后考察總混顆粒粒徑分布、素片含量均勻度和包衣片溶出。

 

結果顯示，在擬定噴液速度范圍內，總混顆粒粒徑隨噴液速度增加，粗顆粒占比逐漸增加，但均滿足壓片要求，且得到的素片的含量均勻度及溶出行為均滿足要求，且均與RLD相似。根據研究結果擬定了合理的噴液速度范圍。

 

霧化壓力考察：設置不同的噴液過程霧化壓力，考察總混顆粒粒徑分布、素片含量均勻度和包衣片溶出。根據研究結果擬定合理的霧化壓力范圍。

 

干燥終點考察：分別控制干燥終點干顆粒水分為0.4%、0.8%、1.2%，將干顆粒繼續(xù)總混、壓片、包衣，考察不同干燥失重的總混顆粒粒徑分布、包衣片溶出及干燥失重上限（1.2%）批次加速6月穩(wěn)定性的有關物質、含量及溶出。

 

結果顯示：干顆粒干燥失重在1.2%~0.8%范圍內，總混顆粒粒徑分布差異較小，干燥失重為0.4%時，總混顆粒200目及底盤細粉量有所減少，干燥失重范圍在1.2%~0.4%范圍內制備得到的總混顆粒均滿足壓片要求，各批次包衣片溶出差異較小，15min溶出量均大于85%，均屬于快速溶出，且與RLD相似；另外，通過干燥失重上限（1.2%）批次加速6月穩(wěn)定性結果可知，與0月相比，有關物質、含量均符合可接受標準要求，所選溶出介質中溶出無差異，與0月基本一致。

 

綜合以上研究結果，顆粒水分過高會影響含量和降解產物，同時影響可壓性，進而影響溶出，故根據考察結果，對干顆粒干燥終點水分上限進行控制，即定為LOD≤1.2%。

 

總混工序考察

 

混合時間考察：固定混合機轉速，設計不同的總混時間，按照《》的要求，設計合理的取樣點，考察顆?；旌暇鶆蚨?，同時考察顆粒可壓性及包衣片溶出等。最終設計合適的總混時間。

 

壓片工序考察

 

不同轉臺轉速/主壓力/素片硬度考察數(shù)據：

 

（1）轉臺轉速的考察

 

某研究顯示，硬度、主壓力、排片力數(shù)據顯示主壓力與硬度、排片力與硬度均呈正相關，崩解數(shù)據顯示硬度與崩解呈正相關，可壓性良好。設計的兩個轉臺速度（如50rpm與25rpm）下分別壓制不同硬度素片所需主壓力與硬度均成正相關，兩個轉臺轉速下壓片可壓性均良好，各硬度脆碎度檢測合格。

 

根據研究結果，初步認為選用25rpm~50rpm的轉臺轉速可行。

 

（2）硬度范圍考察

 

以溶出為主要考察指標，篩選合適的硬度范圍。

 

（3）壓片過程中含量均勻度的考察

 

因主要占比較低，需按照指導原則的相關要求，對壓片過程中不同時間檢測的含量均勻度進行研究，確保中控劑量均勻度符合要求。

 

最終篩選出合理的轉臺轉速、飼粉器轉速及素片硬度。

 

工藝過程中的晶型研究

 

本品有不同的晶型，需確定本品制備過程中晶型是否發(fā)生變化，確保本品制劑工藝過程未發(fā)生晶型轉變。

 

3、小結

 

以筆者工作經驗為基礎，對普通口服固體制劑的處方工藝篩選過程進行分析，以期對廣大同仁有一定的啟示作用。