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藥品名	CRENESSITY (Crinecerfont)
劑型	膠囊
規(guī)格	25 mg, 50 mg, 100 mg
使用途徑	口服
Rx/OTC	Rx處方藥
適應(yīng)癥	適應(yīng)于糖皮質(zhì)激素替代的輔助治療，以控制4歲及以上患有經(jīng)典先天性腎上腺增生的成人和兒科患者的雄激素
最大日服用劑量	200mg

 

Crinecerfont屬于新化學(xué)分子，其特性鑒定、純度、雜質(zhì)及生產(chǎn)工藝均通過適當(dāng)質(zhì)量管理體系和驗證的分析方法得到有效控制。原料藥在商業(yè)包裝內(nèi)于規(guī)定貯存期內(nèi)穩(wěn)定性良好。

該新藥為口服軟膠囊劑型，輔料成分包括：中鏈甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

 

需說明的是二辛酸丙二醇酯雖首次應(yīng)用于口服制劑，但根據(jù)藥學(xué)/毒理學(xué)審評意見確認(rèn)其在處方中的定量水平可接受。藥品規(guī)格分為25mg、50mg和100mg三種，采用兒童防護(hù)蓋的HDPE瓶包裝。生產(chǎn)過程由cGMP合規(guī)生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量管理體系有效管控。

 

從質(zhì)量角度評估，擬定的控制策略能夠充分保證產(chǎn)品在特性、規(guī)格、純度、效價及穩(wěn)定性方面的質(zhì)量一致性。

 

穩(wěn)定性期間的IVR數(shù)據(jù)：

 

使用擬定的溶出度方法/接受標(biāo)準(zhǔn)對三個規(guī)格的代表/臨床批次進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，如表8A–8C所示。主要穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是在長期（25°C/60% RH）、加速（30°C/65% RH）和更嚴(yán)苛的（40°C/75% RH）存儲條件下生成的。

 

FDA評估：  

 

如上表7所示的溶出度方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)已建議在放行時及整個穩(wěn)定性期間對藥品進(jìn)行質(zhì)量控制。

 

B.3. IVR方法的臨床相關(guān)性及接受標(biāo)準(zhǔn)（如IVIVR/IVIVC、計算機建模、小規(guī)模體內(nèi)研究）：

 

FDA評估：

 

申請人未進(jìn)行IVIVR/IVIVC或任何模型研究。盡管擬定藥物為速釋制劑，其達(dá)峰時間范圍從空腹?fàn)顟B(tài)7.0小時至餐后5.0小時。速釋制劑較長的達(dá)峰時間可能歸因于crinecerfont原料藥屬于低溶解度/低滲透性（BCS 4類）物質(zhì)?；谏陥髷?shù)據(jù)，擬定的溶出度方法及接受標(biāo)準(zhǔn)未體現(xiàn)臨床相關(guān)性，主要服務(wù)于保障批間一致性，此標(biāo)準(zhǔn)可接受。

 

制劑的穩(wěn)定性考察了3種規(guī)格各3批，穩(wěn)定性條件是ICH常規(guī)的要求條件。雖生物等效性研究沒有在25mg和50mg規(guī)格上進(jìn)行，但穩(wěn)定性研究不能省略，即使三種規(guī)格是完全等比例處方，但化學(xué)穩(wěn)定性還是需要考察，沒有使用括號法節(jié)省的方式。

 

B.12. 制劑的橋接：

 

審評員的評估：

 

軟明膠膠囊是最終的（TBM）商業(yè)經(jīng)制劑。擬上市的TBM藥品分為三種規(guī)格（25 mg、50 mg和100 mg）。下表9A顯示了TBM制劑三種規(guī)格的組成。三種規(guī)格的膠囊填充制劑在組成成分上相互成比例。

 

III期研究使用的是50毫克硬明膠膠囊。膠囊填充配方的定性和定量組成在III期膠囊配方和TBM配方中完全相同（表9B）。

 

一項I期比較生物利用度研究（研究編號NBI-74788-1736）旨在橋接TBM制劑100 mg規(guī)格與III期50 mg硬明膠膠囊。藥代動力學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-tlast和AUC0-inf）幾何平均值的90%置信區(qū)間符合0.8-1.25的接受標(biāo)準(zhǔn)范圍（表10）。研究編號NBI-74788-1736的評估由OCP/臨床藥理學(xué)審評員負(fù)責(zé)。盡管2×50 mg III期膠囊與1×100 mg TBM膠囊的溶出數(shù)據(jù)比較顯示f2<50（表10），F(xiàn)DA認(rèn)為，由于比較溶出研究采用的是擬定溶出方法（表7），而該溶出方法是為TBM軟明膠膠囊優(yōu)化的方案，可能不適用于III期硬明膠膠囊。

 

 

 

根據(jù)PK參數(shù)（Cmax、AUC0-tlast和AUC0-inf）的90%置信區(qū)間值符合0.8-1.25的接受標(biāo)準(zhǔn)范圍，TBM產(chǎn)品100 mg規(guī)格（軟明膠膠囊）可認(rèn)為已成功橋接至III期臨床用50 mg規(guī)格的硬明膠膠囊。

 

對于其他/較低規(guī)格（25 mg和50 mg）的橋接研究：

 

已對100 mg規(guī)格的TBM制劑進(jìn)行了1期PK研究（研究編號NBI-74788-1736）。根據(jù)21 CFR 320.22(d)規(guī)定，申請人提出基于以下條件在25 mg和50 mg規(guī)格的TBM制劑與100 mg規(guī)格的TBM制劑之間建立橋接：

 

1）單次口服crinecerfont膠囊制劑（25至200 mg）后，其暴露量參數(shù)（Cmax和AUC）在臨床相關(guān)劑量范圍內(nèi)具有劑量比例性；

 

2）BM膠囊100 mg、50 mg和25 mg規(guī)格的制劑生產(chǎn)工藝以及定性與定量組成具有比例關(guān)系；

 

3）注冊用25 mg和50 mg膠囊分別與100 mg TBM膠囊及2×50 mg三期臨床膠囊具有相似的體外溶出曲線；

 

4）比較使用的參比制劑（100 mg TBM膠囊）已在體內(nèi)臨床研究中證實與三期臨床膠囊具有生物等效性。

 

對比確證性臨床所用50mg規(guī)格的硬膠囊時，100軟膠囊的溶出數(shù)據(jù)與50mg硬膠囊不相似，f2<50. 原因是膠囊殼理化性質(zhì)不完全一樣，產(chǎn)生了不一樣的溶出數(shù)據(jù)。根據(jù)體內(nèi)的PK數(shù)據(jù)對比，兩種性質(zhì)的膠囊制劑可以達(dá)到0.8-1.25，因此根據(jù)體內(nèi)的數(shù)據(jù)判斷它們是可橋接的，不影響體內(nèi)的性能表現(xiàn)。

 

其它的不同規(guī)格橋接包括了體內(nèi)PK數(shù)據(jù)，工藝對比，處方組成比例對比，體外的溶出對比，體內(nèi)生物等效性數(shù)據(jù)對比。

 

FDA評估：

 

針對100 mg規(guī)格的TBM制劑進(jìn)行了I期研究。根據(jù)21 CFR 320.22(d)(2)，為支持25 mg和50 mg規(guī)格TBM制劑與100 mg規(guī)格TBM制劑之間的橋接，申請人提交了以下數(shù)據(jù)證明：

 

1）口服crinecerfont后暴露量參數(shù)（Cmax和AUC）在膠囊制劑（25至200 mg）的臨床相關(guān)劑量范圍內(nèi)呈劑量比例關(guān)系

 

2）100 mg、50 mg和25 mg規(guī)格TBM膠囊的灌裝制劑生產(chǎn)工藝、定性定量組成均具比例關(guān)系（表9A）

 

3）體外比對研究中使用的參比制劑（100 mg TBM膠囊）已通過體內(nèi)臨床研究（研究編號NBI-74788-1736；表10）證實與III期膠囊具有生物等效性

 

4）表11顯示了TBM 100 mg膠囊（1×100 mg）與注冊規(guī)格TBM 25 mg（4×25 mg和1×25 mg[標(biāo)示量%]）及50 mg（2×50 mg和1×50 mg[標(biāo)示量%]）膠囊的體外溶出曲線數(shù)據(jù)比較（f2值）

根據(jù)所提交的信息，100毫克（1×100毫克）TBM膠囊顯示出與100毫克（4×25毫克）TBM膠囊相似的溶出曲線（f2＞50）。然而，100毫克（2×50毫克）TBM膠囊的溶出曲線與100毫克（1×100毫克）TBM膠囊存在差異（f2＜50）。FDA注意到，100毫克（1×100毫克）TBM膠囊的溶出曲線（按標(biāo)示量%計）與25毫克（1×25毫克）及50毫克（1×50毫克）TBM膠囊存在差異（f2＜50）。

 

為支持豁免TBM膠囊25毫克和50毫克規(guī)格的體內(nèi)生物利用度研究，申請人在對IR#1（序列0009；附錄2）的回復(fù)中申明：盡管2×50毫克注冊膠囊（圖2）的溶出曲線快于1×100毫克和4×25毫克注冊膠囊，但2×50毫克注冊膠囊的溶出曲線與2×50毫克III期膠囊相似（f2=61）——后者經(jīng)證實與1×100毫克注冊膠囊具有生物等效性（表10）。

 

與1×100 mg和4×25 mg TBM膠囊相比（表12A和12B），2×50 mg III期和TBM膠囊觀察到的更快溶出曲線可能歸因于50 mg軟膠囊更短的崩解時間（表12C）。

 

基于2×50mg III期膠囊與1×100mg注冊膠囊具有生物等效性的數(shù)據(jù)（表10），以及三種規(guī)格TBM膠囊均滿足"Q=45分鐘內(nèi)溶出%"的接受標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA認(rèn)為觀察到的2×50mg TBM膠囊與1×100mg及4×25mg TBM膠囊溶出曲線差異，預(yù)期不會對2×50mg注冊膠囊給藥后制劑的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)產(chǎn)生不良影響。

 

因此，基于所提交數(shù)據(jù)的整體性，本審評員認(rèn)為25mg/50mg TBM制劑與100mg TBM制劑間的橋梁研究已充分建立，無需針對較低規(guī)格（25mg與50mg）進(jìn)行額外的體內(nèi)生物等效性研究。

 

FDA對比于溶出對比，詳細(xì)分析了數(shù)據(jù)，歸納為：

 

100毫克（1×100毫克）TBM膠囊顯示出與100毫克（4×25毫克）TBM膠囊有相似的溶出曲線（f2＞50），但100毫克（2×50毫克）TBM膠囊的溶出曲線與100毫克（1×100毫克）TBM膠囊存在差異（f2＜50）。這是同劑量條件下的溶出對比。

 

對于不同劑量單粒條件下，100毫克（1×100毫克）TBM膠囊的溶出曲線（按標(biāo)示量%計）與25毫克（1×25毫克）及50毫克（1×50毫克）TBM膠囊存在差異（f2＜50）。但2×50毫克注冊膠囊的溶出曲線與2×50毫克III期膠囊相似（f2=61），后者已經(jīng)證實與1×100毫克注冊膠囊具有生物等效性。前面溶出不相似的原因是軟硬膠囊的差異性。因此不需要再次確認(rèn)注冊批次的50mg規(guī)格與100mg擬定規(guī)格其體內(nèi)的一致性。

 

生產(chǎn)場地與批量的橋接：  

 

FDA評估：  

 

采用單一場地生產(chǎn)了三種規(guī)格的TBM批次（附錄1：表14）。TBM產(chǎn)品100 mg規(guī)格已開展I期研究。因此，無需進(jìn)行生產(chǎn)場地橋接。  

 

（附錄1：表14）中所述三種規(guī)格TBM展示/臨床批次的批量為膠囊形式。由于展示/臨床批次間的批量差異在10倍范圍內(nèi)，基于I期研究數(shù)據(jù)橋接展示/臨床批次可被接受。  

 

擬上市三種規(guī)格商業(yè)批次的批量亦為膠囊形式。根據(jù)SUPAC-IR指南，鑒于展示/臨床批次與擬上市商業(yè)批次的批量差異在10倍范圍內(nèi)（表13），建議通過體外溶出曲線比對橋接擬上市商業(yè)批次與臨床批次。

 

 

B.13. 生物豁免請求：

 

FDA評估：

 

根據(jù)為支持不同制劑、新增規(guī)格、生產(chǎn)場地和批次數(shù)之間的橋接而提交的總體信息，本審查員認(rèn)為依據(jù)21 CFR 320.22(d)(2)條款提交的關(guān)于TBM制劑25 mg和50 mg規(guī)格免于體內(nèi)生物等效性研究的數(shù)據(jù)是可接受的。無需進(jìn)行額外的體內(nèi)研究。25 mg和50 mg規(guī)格的療效研究將由臨床/臨床藥理學(xué)審查員進(jìn)行評估。

 

R. 區(qū)域信息：

 

生命周期管理考慮及風(fēng)險緩解策略

 

FDA評估：

 

擬定藥品為速釋制劑，其達(dá)峰時間（Tmax）范圍為空腹?fàn)顟B(tài)下7.0小時至餐后5.0小時。速釋制劑出現(xiàn)較長達(dá)峰時間可能與活性成分crinecerfont原料藥屬于低溶解度/低滲透性（BCS 4類）原料藥特性相關(guān)。

 

所申報溶出方法對關(guān)鍵輔料濃度變化的區(qū)分能力有限。申請人通過建立關(guān)鍵輔料的濃度范圍及擬定/商定接受標(biāo)準(zhǔn)的方法，從生物藥劑學(xué)角度將風(fēng)險維持在較低水平。該風(fēng)險評估基于所有適用于分裝單元操作的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范均得到充分建立和持續(xù)執(zhí)行的假設(shè)前提。

 

crinecerfont軟膠囊上市了三種規(guī)格，它們的處方比例相擬，擬上市的規(guī)格之間相同劑量的溶出，50mg規(guī)格與100mg規(guī)格之間有明顯的差異，f2因子小于50%。但與III期臨床批次所用50mg規(guī)格對比，擬上市50mg規(guī)格的溶出與其相似，而III期臨床批次所用50mg規(guī)格與III期臨床所用100mg規(guī)格之間的體內(nèi)等效性得到了認(rèn)定，因此擬上市規(guī)格50mg其體內(nèi)的等效性得到了橋接，無需再次進(jìn)行體內(nèi)研究。

 

擬上市的25mg規(guī)格，在等劑條件下與擬上市100mg規(guī)格溶出相似，因此也無需進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究，認(rèn)定為已橋接。