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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-27 08:51
針對直接繪制于控制圖的工藝數(shù)據(jù)，在已證實(shí)工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量同步達(dá)標(biāo)的前提下，本文提出十種實(shí)用工具或措施以最小化誤報(bào)警發(fā)生。
這一實(shí)踐方法減少了針對表觀無害工藝偏差的徒勞調(diào)查，簡化了持續(xù)工藝驗(yàn)證（第三階段工藝驗(yàn)證）或現(xiàn)行工藝驗(yàn)證方案的實(shí)施流程。
藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，包括中間體和成品檢測數(shù)據(jù)、工藝參數(shù)、環(huán)境微生物與微粒監(jiān)測數(shù)據(jù)、分析方法性能參數(shù)等。原則上都可采用休哈特控制圖進(jìn)行趨勢分析，并運(yùn)用尼爾森規(guī)則檢測工藝平均值和變異度的偏移趨勢。但本系列文章第1部分已指出，傳統(tǒng)休哈特控制圖的四項(xiàng)基本前提—數(shù)據(jù)隨機(jī)性、數(shù)據(jù)獨(dú)立性、恒定過程均值與恒定變異度—在制藥和生物制藥實(shí)際生產(chǎn)數(shù)據(jù)中往往無法滿足。此外，應(yīng)用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)過程控制(SPC)規(guī)則處理藥品質(zhì)量屬性和微生物環(huán)境數(shù)據(jù)時(shí)，會導(dǎo)致大量誤報(bào)警信號，進(jìn)而引發(fā)針對這些表觀無害的工藝偏差進(jìn)行徒勞的根源調(diào)查。
本文提出了通過放寬和調(diào)整傳統(tǒng)SPC規(guī)則來減少誤報(bào)警的措施，包括建立實(shí)用控制限和實(shí)用規(guī)則。部分措施曾由Wheeler(5-6)、Laney(7)、Bar(8-10)、Call等人在行業(yè)報(bào)告(11)以及Scherder(12)和Scherder與Giacoletti(13)提出。本文在監(jiān)管框架下結(jié)合真實(shí)工藝數(shù)據(jù)案例，提出補(bǔ)充措施并進(jìn)行系統(tǒng)梳理。這些措施本質(zhì)上是基于風(fēng)險(xiǎn)思維產(chǎn)生的，其應(yīng)用將有助于企業(yè)實(shí)現(xiàn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)定義的"受控狀態(tài)"(1,2)。
盡量減少誤報(bào)警信號
如第1部分所示，由于工藝數(shù)據(jù)很少獨(dú)立、常呈現(xiàn)自相關(guān)且非正態(tài)分布，這容易導(dǎo)致尼爾森規(guī)則頻繁檢測到形式偏差，包括超出控制限的誤報(bào)警信號過多
在GMP質(zhì)量體系下運(yùn)行的制造商有義務(wù)調(diào)查并記錄每個(gè)偏差，并實(shí)施糾正措施。然而，許多誤報(bào)警實(shí)際上是常規(guī)變異的一部分，制造商難以在判定為受控良好的工藝中合理解釋這些信號。企業(yè)需耗費(fèi)大量時(shí)間和資源去檢測、調(diào)查并記錄這些誤報(bào)警的“特殊原因”。
本節(jié)將建議生產(chǎn)商結(jié)合自身工藝特性，采取工具或措施以降低誤報(bào)警頻率。表I列舉了10種此類工具的應(yīng)用案例，對應(yīng)附圖展示了真實(shí)工藝數(shù)據(jù)示例。
需特別強(qiáng)調(diào)的是，實(shí)施這10種工具時(shí)，必須同步證明“工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量可接受性保障”（即受控狀態(tài)）。歷史數(shù)據(jù)及既往或動(dòng)態(tài)經(jīng)驗(yàn)應(yīng)切實(shí)支持在藥品工藝行為圖評估中調(diào)整傳統(tǒng)SPC規(guī)則的務(wù)實(shí)方法。
1.全局標(biāo)準(zhǔn)差的使用
控制圖傳統(tǒng)上采用所謂的“短期標(biāo)準(zhǔn)差”（即針對分組數(shù)據(jù)采用“組內(nèi)變異”，或針對個(gè)體數(shù)據(jù)采用移動(dòng)極差計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)差）來計(jì)算控制限和警告限。這種方法能有效區(qū)分信號與噪聲。當(dāng)數(shù)據(jù)存在自相關(guān)時(shí)，短期標(biāo)準(zhǔn)差更小，控制限更窄，從而導(dǎo)致更多超限點(diǎn)的出現(xiàn)。
制藥行業(yè)收集的數(shù)據(jù)多為個(gè)體數(shù)據(jù)類型，傳統(tǒng)SPC使用短期變異確定控制限。但來自11家生物技術(shù)公司的行業(yè)專家建議，大多數(shù)控制圖應(yīng)采用西格瑪?shù)拈L期估計(jì)值（即全局或長期標(biāo)準(zhǔn)差）。這種基于全體數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)差通常更大，因此會使上下控制限分別擴(kuò)大和縮小。基于全局標(biāo)準(zhǔn)差的控制圖被稱為Levey-Jennings圖。
圖1展示了某化學(xué)原料藥100批的檢測結(jié)果（所有結(jié)果均在98.0%~102.0%標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)），其中上圖基于短期標(biāo)準(zhǔn)差，下圖基于全局標(biāo)準(zhǔn)差?？捎^察到采用全局標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，控制限遠(yuǎn)離過程均值，從而消除了19個(gè)超限數(shù)據(jù)點(diǎn)。事實(shí)上，制藥行業(yè)普遍使用全局標(biāo)準(zhǔn)差，卻忽視了統(tǒng)計(jì)上正確的個(gè)體值控制圖離散度量—短期標(biāo)準(zhǔn)差。Wheeler強(qiáng)烈反對在所有控制圖中使用全局標(biāo)準(zhǔn)差，認(rèn)為其無法有效區(qū)分特殊原因變異與普通變異。相反，行業(yè)專家認(rèn)為長期西格瑪估計(jì)更能捕捉影響常規(guī)工藝變異的長期變異源（如原料來源變化、操作人員和設(shè)備多樣性）。因此，他們建議在多數(shù)場景中使用長期西格瑪估計(jì)值來設(shè)定控制限并評估過程能力（Ppk）。
對分組數(shù)據(jù)進(jìn)行控制圖分析時(shí)，應(yīng)首先考慮組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差。然而，若在Xbar控制圖中觀察到多個(gè)超限數(shù)據(jù)點(diǎn)，且數(shù)據(jù)背景允許存在額外的變異源時(shí)，則可考慮使用三向控制圖。
2.在控制圖中實(shí)施選定數(shù)量的尼爾森規(guī)則
由于控制圖的基本要求通常難以滿足且過程數(shù)據(jù)也鮮少呈正態(tài)分布，尼爾森規(guī)則常被標(biāo)記于控制圖中。 此外，應(yīng)用全部八項(xiàng)尼爾森規(guī)則（StatGraphics將規(guī)則2-8稱為游程檢驗(yàn)）可能提高誤報(bào)率。 因此可探討實(shí)踐中是否需要全部規(guī)則。 希望維持過程處于"受控狀態(tài)"而非"統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)"的制造商，合理期望能主要檢測：
a) 離群信號
b) 過程均值偏移
c) 過程漂移
在八項(xiàng)尼爾森規(guī)則中，檢驗(yàn)規(guī)則1、2、3似乎能滿足這些需求。
這些規(guī)則在圖2中通過3σ、2σ和1σ分界線劃分A、B、C三個(gè)區(qū)域的案例得以說明。
此外，可通過微調(diào)規(guī)則參數(shù)使其適應(yīng)特定過程的實(shí)際已知行為特征。例如：
將尼爾森規(guī)則3中連續(xù)六個(gè)上升或下降點(diǎn)的閾值調(diào)整為七或八個(gè)點(diǎn)。
顯然，原規(guī)則對應(yīng)的發(fā)生概率不再適用。 因數(shù)據(jù)鮮少正態(tài)分布，這種閾值調(diào)整可視為另一種實(shí)踐修正。 只有在應(yīng)用修正規(guī)則后過程性能歷史數(shù)據(jù)與產(chǎn)品質(zhì)量仍可接受時(shí)，這種調(diào)整才具合理性。
圖1展示僅應(yīng)用尼爾森規(guī)則1、2、3的Levey-Jennings圖示。 若采用三級管控模式（1），可將控制限定義為行動(dòng)限，尼爾森2、3作為預(yù)警信號； 若采用二級模式，則控制限作為預(yù)警限，忽略尼爾森2、3。 甚至可限定僅當(dāng)尼爾森2和/或3涉及靠近3σ控制限的A區(qū)時(shí)才觸發(fā)。
完全可考慮其他尼爾森規(guī)則組合。
Minitab白皮書通過模擬研究證實(shí)： 針對單值控制圖，僅應(yīng)用尼爾森1、2即可平衡檢測靈敏度與誤報(bào)率；
對均值圖，僅需應(yīng)用尼爾森1、2、7；
對極差（R）、移動(dòng)極差（mR）或標(biāo)準(zhǔn)差圖，僅需應(yīng)用尼爾森1。
該方案既可保證控制圖的簡明實(shí)用，又能有效提升對失控狀態(tài)的檢測能力。
3. 三向控制圖
正如前文所述，當(dāng)過程運(yùn)行中存在多個(gè)顯著大于組內(nèi)變異的變異源時(shí)，分組數(shù)據(jù)的Xbar-R或Xbar-S控制圖可能出現(xiàn)超限值過多現(xiàn)象。圖3再現(xiàn)了此類行為的典型案例，該圖展示了C級潔凈室空氣微生物計(jì)數(shù)（cfu/m³）的監(jiān)測數(shù)據(jù)，每次采樣覆蓋四個(gè)點(diǎn)位。室內(nèi)四個(gè)點(diǎn)位的微生物計(jì)數(shù)被判定為同質(zhì)子組，隨后通過Xbar-R控制圖評估監(jiān)測過程。若認(rèn)為同一潔凈室污染水平可能隨采樣時(shí)間（即每周）波動(dòng)，則Shewhart控制圖恒定變異的基本要求往往無法滿足（參見第一部分）。
因此，除周內(nèi)變異外還存在周間變異，這解釋了超限值頻現(xiàn)的原因。圖3的Xbar-R控制圖易導(dǎo)致誤判過程失控。
鑒于存在顯著附加變異源，可通過繪制子組均值的XmR控制圖進(jìn)行監(jiān)控。此時(shí)過程行為表現(xiàn)為這些均值的X控制圖與移動(dòng)極差（mR）控制圖（即將均值作為單值數(shù)據(jù)繪制）。由于均值為子組的平均值，可添加第三張控制圖反映組內(nèi)變異（即不同采樣時(shí)間的極差或標(biāo)準(zhǔn)差）。最終形成的三向控制圖，如圖4所示。值得注意的是，該圖顯示過程目前處于良好受控狀態(tài)。
需謹(jǐn)慎使用三向控制圖。僅當(dāng)分組數(shù)據(jù)同時(shí)存在顯著附加變異源時(shí)，方可優(yōu)先選擇三向控制圖而非Xbar-R控制圖。
4. 設(shè)置k·σ控制限（k>3）
如第1部分所述，Wheeler證明3σ限覆蓋了來自多種非正態(tài)分布的至少97.5%數(shù)據(jù)（17）。因此，若接受最多2.5%的工藝數(shù)據(jù)可超出3σ限（Nelson準(zhǔn)則1），則無需要求數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。若無法接受該（或更高）的越限率，則通過歷史數(shù)據(jù)驗(yàn)證工藝性能可接受后，將控制限設(shè)為4、5或6σ可減少警報(bào)（10）。這與Shewhart的觀點(diǎn)一致："當(dāng)通過既往經(jīng)驗(yàn)可預(yù)測現(xiàn)象未來在限定范圍內(nèi)的表現(xiàn)時(shí)，該現(xiàn)象即處于受控狀態(tài)"（18）。
圖5展示了D級潔凈室（法規(guī)限值200cfu/m³）空氣中微生物計(jì)數(shù)（cfu/m³）的非正態(tài)分布實(shí)例，359次觀測中19次觸發(fā)Nelson準(zhǔn)則1（5.3%）。將上限設(shè)為6σ后異常點(diǎn)僅余6個(gè)。當(dāng)工藝經(jīng)驗(yàn)表明特定程度的異常信號屬于常規(guī)變異且無害時(shí)，需要提升kσ限值。對特定合格工藝，設(shè)置k>3的kσ控制限可視為維持受控狀態(tài)的經(jīng)驗(yàn)決策。
5. 基于驗(yàn)收控制圖設(shè)定控制限
藥品的某些質(zhì)量屬性經(jīng)常在遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度的控制限之間波動(dòng)（即過程能力極高的工藝）。例如某生物原料藥的水分標(biāo)準(zhǔn)限度為10.0%（重量/重量）（圖6）。傳統(tǒng)的均值+3σ控制限（4.15）顯然與標(biāo)準(zhǔn)限度存在安全裕度，對應(yīng)的過程能力指數(shù)Cpk為5.75，過程性能指數(shù)Ppk為5.35。對此類高能力工藝可采用驗(yàn)收控制圖進(jìn)行監(jiān)控。這類控制圖采用與傳統(tǒng)控制限不同的"修正后控制限"。
其中一類驗(yàn)收控制圖是基于客戶標(biāo)準(zhǔn)限度（單邊或雙邊）構(gòu)建，可采用以下三種參數(shù)組合：拒收質(zhì)量水平與β風(fēng)險(xiǎn)；可接受質(zhì)量水平與α風(fēng)險(xiǎn)；或同時(shí)采用拒收與可接受質(zhì)量水平。圖6即為某生物原料藥水分的驗(yàn)收控制圖，其控制限從3西格瑪限值4.15調(diào)整為7.80%。該限值是基于可接受的不合格率0.0001%與β風(fēng)險(xiǎn)0.05推導(dǎo)得出。
另一類驗(yàn)收控制圖則以允許偏移的過程均值為基準(zhǔn)，而非標(biāo)準(zhǔn)限度。該方法允許過程均值偏移至某個(gè)可容忍水平，并基于該偏移均值確定3σ限值。圖7展示了某工藝允許均值從2.92向上偏移1.5σ至3.54的情形，新均值疊加3σ后形成4.77%的修正后上限。
兩類驗(yàn)收控制圖均擴(kuò)展了實(shí)際過程均值與修正限值間的容差帶，大幅降低數(shù)據(jù)超限的可能性。在確保歷史數(shù)據(jù)證明工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)標(biāo)的前提下，企業(yè)可根據(jù)具體工藝能力調(diào)整該容差范圍。
6. 避免截?cái)嗟目蓤?bào)告結(jié)果
制藥實(shí)驗(yàn)室報(bào)告測量結(jié)果時(shí)，使用的有效數(shù)字位數(shù)（包括小數(shù)位數(shù)）需與規(guī)格一致。例如，當(dāng)某規(guī)格要求保留一位小數(shù)時(shí)，記錄或計(jì)算得到的結(jié)果即使有兩位或更多小數(shù)，也需四舍五入至一位小數(shù)。以某原料藥的批號熔點(diǎn)為例，其規(guī)格限度為172–178°C。實(shí)際記錄溫度時(shí)保留一位小數(shù)，但需四舍五入為整數(shù)以符合規(guī)格要求。
Borman和Chatfield曾討論使用四舍五入數(shù)據(jù)對照規(guī)格限度進(jìn)行正式評估的潛在問題。當(dāng)將100批原料藥的四舍五入數(shù)據(jù)繪制為圖8的控制圖時(shí)，X圖中顯示大量超出3σ上限的可報(bào)告結(jié)果，可能誤判工藝失控。但這些實(shí)際為誤報(bào)。若使用原始保留一位小數(shù)的數(shù)據(jù)繪制控制圖（圖8下），工藝則顯示受控狀態(tài)。若測量增量的步長大于未截?cái)鄶?shù)據(jù)的內(nèi)在變異度，將導(dǎo)致誤報(bào)。熔點(diǎn)值的過程西格瑪為0.141，遠(yuǎn)小于溫度截?cái)嘀档臏y量步長1。此條件下，過程變異在四舍五入操作中被掩蓋，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)"塊狀"特征。而原始溫度數(shù)據(jù)的測量步長為0.1，與過程變異相當(dāng)。因此，避免"塊狀"數(shù)據(jù)可減少超限異常值。
需注意：合規(guī)性測試應(yīng)使用四舍五入結(jié)果，但工藝特性分析應(yīng)使用擴(kuò)展的原始數(shù)據(jù)。
7. 對擬合分布設(shè)置正態(tài)等效限值
從定義明確的分布（尤其是重尾分布）數(shù)據(jù)中計(jì)算3σ限值會導(dǎo)致多達(dá)2個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的2.5%超出限值。如Wheeler所示。如果認(rèn)為這種情況不可接受，可以嘗試將數(shù)據(jù)擬合到已知的非正態(tài)分布模型并推導(dǎo)正態(tài)等效限值（即能包含99.73%數(shù)據(jù)的0.00135和0.99865百分位數(shù)）。超出正態(tài)等效限值的數(shù)值數(shù)量少于超出3σ限值的數(shù)量。圖9的下部軌跡顯示了C級潔凈室五個(gè)區(qū)域記錄的285個(gè)空氣微生物采樣計(jì)數(shù)的分布（法規(guī)限值為100 cfu/m³）。上部軌跡顯示數(shù)據(jù)與幾何分布的擬合效果良好（卡方檢驗(yàn)p值為0.085），計(jì)算得到的0.99865百分位限值為25 cfu/m³。傳統(tǒng)3σ限值的簡單計(jì)算結(jié)果為16 cfu/m³。這兩個(gè)限值分別被1個(gè)（0.35%）和7個(gè)（2.45%）數(shù)據(jù)點(diǎn)超出。
因此，相比3σ限值，采用幾何分布模型擬合可減少6次誤報(bào)，即避免6次無效調(diào)查。圖9下部軌跡中標(biāo)注的25 cfu/m³（0.99865百分位）限值僅被單個(gè)異常值超出。
需要注意的是并非所有數(shù)據(jù)集都能擬合到已知參數(shù)分布。在這種情況下，可以考慮以下非參數(shù)測量方法。
8. 基于非參數(shù)容忍區(qū)間的限值確定
如之前討論所述，當(dāng)數(shù)據(jù)分布存在嚴(yán)重偏斜、非正態(tài)或難以擬合模型時(shí)，3σ控制限并不總能實(shí)現(xiàn)誤報(bào)警最小化。這種情況下可采用非參數(shù)容忍區(qū)間方法，避免任何分布假設(shè)。Wheeler（參考文獻(xiàn)24）曾指出容忍區(qū)間的局限性，認(rèn)為其基于全局標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算，不適宜替代3σ控制限。然而由于容忍區(qū)間旨在覆蓋近乎全體數(shù)據(jù)，若歷史數(shù)據(jù)表明過程性能持續(xù)穩(wěn)定，可考慮將其作為實(shí)際控制限。
圖10展示了C級潔凈室420個(gè)微生物計(jì)數(shù)的直方圖，數(shù)值范圍0-34 cfu/m³（法規(guī)限值100 cfu/m³）。本例設(shè)定95%置信水平時(shí)，分析得出上限34 cfu/m³，該限值覆蓋了99.3%的總體數(shù)據(jù)。值得注意的是，無分布假設(shè)限值的可靠估計(jì)需足夠大的數(shù)據(jù)量支撐。例如要確保95%置信水平下99%數(shù)據(jù)落入限值內(nèi)，至少需要約300個(gè)樣本量。
9. 將數(shù)據(jù)百分位數(shù)作為限值的確定方法
一種更簡便的非參數(shù)方法來設(shè)定警報(bào)或行動(dòng)限是直接計(jì)算第k百分位數(shù)（0<k<100）。這種百分位法已應(yīng)用于圖10中的同源數(shù)據(jù)集。95%和99%百分位數(shù)分別為24和32 cfu/m³，并在直方圖上標(biāo)注。這些數(shù)值可分別作為警報(bào)限和行動(dòng)限的設(shè)置依據(jù)。
需要再次強(qiáng)調(diào)的是，這種百分位法應(yīng)當(dāng)基于具有長期實(shí)踐支撐的大樣本數(shù)據(jù)集應(yīng)用，且需確保對應(yīng)時(shí)段的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量均處于滿意狀態(tài)。
10. 以規(guī)格允差比例設(shè)定限值
第三種非參數(shù)且完全經(jīng)驗(yàn)化的方法可應(yīng)用于高能力工藝。當(dāng)長期實(shí)踐表明工藝性能始終運(yùn)行在遠(yuǎn)低于規(guī)格限的控制限內(nèi)時(shí)，可采用經(jīng)驗(yàn)閾值作為警報(bào)或行動(dòng)限。美國藥典（USP）在制藥用水案例中指出：
"企業(yè)應(yīng)基于歷史數(shù)據(jù)或水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)比例建立過程控制水平"(25)。筆者觀察到兩家生物科技公司將C級區(qū)原始終處于個(gè)位數(shù)微生物水平的100 cfu/m³法規(guī)限值，分別設(shè)定為50%或80%的經(jīng)驗(yàn)限值。圖11顯示了三個(gè)采樣點(diǎn)的純化水微生物計(jì)數(shù)，絕大多數(shù)數(shù)值遠(yuǎn)低于100 cfu/mL的規(guī)格限?？捎幸鈱⒕瘓?bào)限設(shè)定為規(guī)格允差的合理比例（如20或50 cfu/mL），并將規(guī)格限（100 cfu/mL）作為行動(dòng)限。此方法同樣需要長期穩(wěn)定運(yùn)行的工藝實(shí)踐證明所選警報(bào)限的合理性。
結(jié)論
建議采取十種實(shí)用工具或措施（見表一），用于最大限度減少實(shí)際流程數(shù)據(jù)在圖表中原樣繪制時(shí)產(chǎn)生的誤報(bào)警，前提是同步驗(yàn)證工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量處于受控狀態(tài)。這些工具將減少對實(shí)際處于受控狀態(tài)的生產(chǎn)流程中表面無害偏差開展無謂調(diào)查的情況。
來源：文亮頻道
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