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摘要

藥物共晶技術(shù)可在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的基礎(chǔ)上，改善藥物的理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等）。藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，因其在藥物研究領(lǐng)域表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。本文通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，簡(jiǎn)述藥物共晶技術(shù)研究進(jìn)展并提出藥學(xué)研究思考，以期為共晶藥物研究提供參考。

 

關(guān)鍵詞

藥物共晶技術(shù)；研究進(jìn)展；藥學(xué)研究思考

 

藥物共晶歷史最早可追溯至1844年，Wohler首次發(fā)現(xiàn)苯醌和對(duì)苯二酚（1∶1）共晶物，后續(xù)長(zhǎng)達(dá)100多年對(duì)于該共晶物的結(jié)晶形態(tài)一直存在爭(zhēng)議，直到1958年其結(jié)構(gòu)才得以明確[1]。隨著對(duì)共晶概念及作用機(jī)制的認(rèn)知不斷深入，從20世紀(jì)80年代末開(kāi)始，對(duì)共晶藥物的研究逐漸興起。藥物共晶技術(shù)可在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性的基礎(chǔ)上，改善藥物的理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等）[2]。藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，因其在藥物研究領(lǐng)域表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。當(dāng)前共識(shí)認(rèn)為藥物共晶是在同一個(gè)晶格中，由2種或以上不同分子和/或離子化合物[通常為活性藥物成分和共晶形成物（coformers）]以固定的化學(xué)計(jì)量比通過(guò)非離子鍵或非共價(jià)鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)[3]。因此，藥物共晶既不是常規(guī)的晶型、溶劑化物/水合物，也不是簡(jiǎn)單的鹽，而是通過(guò)分子間相互作用（如氫鍵、范德華力、π?π相互作用、鹵素鍵）而形成的多組分晶體[4]，見(jiàn)圖1。

目前，已有共晶藥物獲批上市，共晶藥物上市情況舉例見(jiàn)表1。

筆者經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)藥物共晶制備技術(shù)、共晶表征方法以及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為共晶藥物研究提供參考。

 

1.共晶制備技術(shù)

 

藥物共晶的制備技術(shù)主要可歸納為液體法和固體法，近年來(lái)也有熱熔擠出法、超臨界流體法等新技術(shù)用于藥物共晶制備研究[6]，主要方法如下。

 

1.1 液體法

 

液體法是共晶制備常用方法，主要包括溶劑蒸發(fā)法、溶液結(jié)晶法、漿料轉(zhuǎn)化法、噴霧干燥法/冷凍干燥法等。

 

溶液蒸發(fā)法為共晶制備常用手段，將原料藥和共晶形成物溶解在單一溶劑或混合溶劑中，在合適條件下將溶劑蒸發(fā)后得到單晶樣品，該方法可得到較大晶體，適用于單晶衍射樣品的制備[7]。Chow等[8]采用溶劑蒸發(fā)法制備得到布洛芬?煙酰胺共晶，較布洛芬具有更好的溶解度，并且可降低引濕性、提高壓片可壓性。

 

溶液結(jié)晶法包括冷卻溶劑法和反應(yīng)溶劑法，其中冷卻溶劑法利用不同溫度下藥物的飽和溶解度差異而析晶，將藥物與共晶形成物溶解在溶劑中，然后通過(guò)降低溶液溫度實(shí)現(xiàn)過(guò)飽和析出，從而得到共晶物。Holanˇ等[9]通過(guò)冷卻溶劑法在乙醇溶液中得到阿戈美拉汀?檸檬酸共晶，考察了冷卻速度和晶種量對(duì)最終產(chǎn)品中晶體尺寸分布的影響。反應(yīng)溶劑法利用三元相圖操作區(qū)域中晶型的相對(duì)穩(wěn)定性及其析晶動(dòng)力學(xué)獲得共晶。Rodríguez?Hornedo等[10]以三元相圖為依據(jù)制備了卡馬西平?糖精共晶體，探索了共晶形成的可操作范圍，并證明了過(guò)飽和溶解度和誘導(dǎo)時(shí)間的關(guān)系。

 

漿料轉(zhuǎn)化法是一種有效的共晶篩選技術(shù)，該方法將藥物和1或2種共晶形成物溶解在少量溶劑中形成混懸漿料，使藥物和共晶形成物活性值都高于共晶形成所需臨界值，最大限度提升了共晶物形成的可能性。Zhang等[11]開(kāi)發(fā)了漿料轉(zhuǎn)化法共晶篩選技術(shù)，并在16個(gè)藥物共晶系統(tǒng)中進(jìn)行了預(yù)測(cè)，該篩選技術(shù)有利于提高研究人員對(duì)共晶藥物的篩選效率。

 

噴霧干燥法/冷凍干燥法也可用于共晶制備，較溶液結(jié)晶法可更快得到共晶物，減少低溶解組分相分離和沉淀風(fēng)險(xiǎn)。噴霧干燥法可將藥物和共晶形成物的溶液或混懸液通過(guò)噴霧干燥技術(shù)蒸發(fā)溶劑從而制備共晶，該技術(shù)產(chǎn)出效率高，可進(jìn)行規(guī)模放大且可連續(xù)生產(chǎn)。Walsh等[12]使用噴霧干燥法制備磺胺二甲基苯胺和4?氨基水楊酸共晶體。冷凍干燥法通過(guò)將冷凍狀態(tài)下目標(biāo)物從固相直接升華去除水分/溶劑得到共晶物，該方法可供注射用無(wú)菌原料的生產(chǎn)，但該方法易生成無(wú)定型或亞穩(wěn)態(tài)晶體。Eddleston等[13]通過(guò)冷凍干燥法制備茶堿?草酸共晶體。

 

1.2 固體法

 

固體法在共晶制備過(guò)程中不使用或使用少量溶劑，主要包括干研磨法、液體輔助研磨等。

 

干研磨法系將目標(biāo)分子和共晶形成物在干燥固體狀態(tài)下經(jīng)手動(dòng)（研缽和研杵）或機(jī)械（自動(dòng)球磨機(jī)）方式施加壓力而制備共晶。Hu等[14]通過(guò)在混合研磨機(jī)中以固定頻率及合適溫度下，將固定計(jì)量比的組分研磨90min，制備硫噻唑?羧酸共晶體。

 

液體輔助研磨是在研磨開(kāi)始之前向干燥固體中加入少量溶劑，溶劑在協(xié)助共晶形成方面具有催化作用，液體輔助方法比干研磨法更容易形成共晶。隨著添加到研磨介質(zhì)中的溶劑增加，共晶形成動(dòng)力學(xué)有增加的趨勢(shì)。Chadha等[15]采用液體輔助研磨技術(shù)，篩選不同共晶形成物（如吡啶甲酸、煙酰胺和咖啡因）的橙皮素共晶體，顯示制成共晶體后橙皮素的生物利用度提高約4~5倍。

 

1.3 其他方法

 

隨著科技發(fā)展，近年來(lái)熱熔擠出法、超臨界流體法等新技術(shù)也應(yīng)用于共晶制備研究。

 

熱熔擠出技術(shù)中，在不使用溶劑的情況下，通過(guò)加熱改善藥物和共晶形成物的接觸面積，充分混合形成共晶物，該方法不適用于熱不穩(wěn)定藥物。Dhumal等[16]通過(guò)對(duì)熱熔擠出溫度及擠出參數(shù)的研究，制備了布洛芬?煙酰胺共晶體，較液體法提高了共晶轉(zhuǎn)化率并縮短了生產(chǎn)時(shí)間。

 

超臨界流體法是制備共晶的方法之一，用于制備高純度共晶。在這種生產(chǎn)過(guò)程中，超臨界流體被用作溶劑、反溶劑或共溶劑，最常見(jiàn)的是二氧化碳加壓、加熱到臨界點(diǎn)以上形成超臨界相，從而使其具有氣體的擴(kuò)散性和液體的溶劑化性質(zhì)。Müllers等[17]使用超臨界流體制備IBC?NA（1∶1）共晶物，顯示該技術(shù)可保證組分間正確的計(jì)量比例，無(wú)須干燥和粉碎等后處理，而且屬于不使用有機(jī)溶劑的環(huán)保工藝。

 

2.共晶表征方法

 

共晶表征是共晶研究的重要環(huán)節(jié)，熱分析法、X射線衍射法、光譜學(xué)方法、固態(tài)核磁共振法、顯微鏡法和其他物理技術(shù)被廣泛用于單個(gè)化合物、鹽、共晶體等藥物結(jié)晶形態(tài)的研究[18]。不同表征方法可以反映藥物的結(jié)構(gòu)、化學(xué)成分和結(jié)晶狀態(tài)等性質(zhì)特征，有時(shí)僅靠一種方法不能完全確定藥物特性，需結(jié)合不同的互補(bǔ)技術(shù)手段綜合判斷。常見(jiàn)共晶表征方法如下。

 

2.1 熱分析法

 

熱分析方法廣泛用于固體藥物的物理表征，按一定程序?qū)悠芳訜?，收集樣品隨溫度變化的信息從而確定樣品特性。最常用的熱分析方法是差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC）和熱重分析法（thermal gravimetric analysis，TGA）。DSC方法可根據(jù)熔點(diǎn)、焓和熱容等變化用于表征共晶結(jié)晶度的變化，反映結(jié)晶純度和共晶混合物組成等。吸熱峰的形狀、外觀或強(qiáng)度變化有助于預(yù)測(cè)藥物和共晶形成物之間的相互作用類(lèi)型、穩(wěn)定性等。由于共晶的熔點(diǎn)不同于各組分各自的熔點(diǎn)，當(dāng)有新的吸收峰出現(xiàn)時(shí)可考慮是否為共晶峰[19]。TGA在程序控溫下獲得樣品質(zhì)量與溫度之間關(guān)系，熱重曲線反映了物質(zhì)由于物理、化學(xué)性質(zhì)（如吸收、熔化、升華、蒸發(fā)、氧化、還原及降解等）引起的質(zhì)量變化[20]。該方法在共晶表征中可以量化晶體熔化、升華或樣品分解等過(guò)程，反映晶型純度。另外，熱重曲線還可以確定晶體中是否含有結(jié)晶水或溶劑。

 

2.2 X射線衍射法

 

X射線衍射法可用于區(qū)分結(jié)晶和非結(jié)晶形式，識(shí)別晶體的不同固體形式，確定晶體結(jié)構(gòu)，并可分析不同晶體形式之間的差異。X射線衍射法包括粉末X射線衍射（X?ray powder diffraction，XRPD）和單晶X射線衍射（X?ray single crystal diffraction，XRSD）。XRPD可根據(jù)特征峰的位置與強(qiáng)度推測(cè)是否屬于共晶態(tài)或新晶型產(chǎn)生，還可用于多晶態(tài)定性/定量分析，對(duì)比不同原料藥批間差異或研究樣品與目標(biāo)樣品的差異[21]。XRSD法可以在原子水平上測(cè)定晶體分子的結(jié)構(gòu)、原子排布及化學(xué)鍵信息，是如今鑒定藥物共結(jié)晶形成與否的重要手段，但并不是所有共晶藥物都可以培養(yǎng)出試驗(yàn)用單晶[22]。

 

2.3 光譜學(xué)方法

 

光譜學(xué)技術(shù)經(jīng)常用于固體藥物表征，可鑒定不同藥物固體形式的結(jié)構(gòu)和組成，確定組分間結(jié)合狀態(tài)，具有操作便捷、樣品用量少且對(duì)其不產(chǎn)生破壞的特點(diǎn)，主要包括傅立葉變換紅外光譜（Fourier?transform infrared，F(xiàn)T?IR）和拉曼光譜（Raman spectroscopy，RS）。FT?IR為樣品由于吸收光的能量引起分子中偶極矩改變的振動(dòng)，被廣泛用于藥物晶型的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)，可一定程度上表征共晶的分子結(jié)構(gòu)和分子間相互作用方式，如當(dāng)組分通過(guò)氫鍵等化學(xué)鍵形成共晶后，其化學(xué)鍵吸收峰會(huì)發(fā)生相應(yīng)偏移，據(jù)此判斷是否形成共晶[23]。RS為樣品由于單色光照射后產(chǎn)生光的綜合散射效應(yīng)，引起分子中極化率改變的振動(dòng)，可用于研究非極性基團(tuán)和對(duì)稱(chēng)性振動(dòng)。RS與FT?IR相互補(bǔ)充，某些在FT?IR吸收不明顯的非極性基團(tuán)在RS能很好地表現(xiàn)出來(lái)[24]。

 

2.4 固態(tài)核磁共振法

 

固態(tài)核磁共振法是研究有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的有力手段之一，該技術(shù)對(duì)分子內(nèi)晶體堆積效應(yīng)及弱分子內(nèi)非共價(jià)鍵非常敏感，在識(shí)別化合物、確定分子結(jié)構(gòu)和獲得動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面具有重要意義，該技術(shù)可用于晶態(tài)和非晶態(tài)藥物樣品定性和定量分析[25]。根據(jù)核磁共振波譜圖上共振峰的位置、強(qiáng)度和精細(xì)結(jié)構(gòu)可判斷共晶中碳原子和氫原子的化學(xué)環(huán)境，根據(jù)特征峰的位移可分析藥物和共晶形成物分子間作用力，判斷是否形成共晶。另外，固態(tài)核磁共振法在檢測(cè)共晶氫鍵形成的具體位置、區(qū)分不同氫鍵的排列順序、預(yù)測(cè)共晶純度等方面也具有較強(qiáng)參考價(jià)值，該方法為共晶結(jié)構(gòu)確證研究提供補(bǔ)充和佐證[26]。

 

2.5 顯微鏡法

 

顯微鏡法主要用于檢查固體樣品形狀和大小以及識(shí)別樣品中的固態(tài)形式。當(dāng)前，已有不同類(lèi)型的顯微鏡被用于表征藥物晶體，本文主要就掃描電鏡（scanning electron microscopy，SEM）、光學(xué)顯微鏡（optical microscopy，OM）和偏光顯微鏡（polarized light microscopy，PLM）進(jìn)行論述。其中通過(guò)SEM方法顯微鏡獲得的圖像可對(duì)樣品進(jìn)行定量和定性觀察，如形態(tài)、尺寸、尺寸分布、晶體形狀、粉末均一性等[27]，可區(qū)別于不同結(jié)晶技術(shù)得到樣品的晶型差異，識(shí)別藥物晶型。OM方法可直接觀察藥物晶體，如顆粒大小、形狀等，還可通過(guò)原位攝像機(jī)持續(xù)監(jiān)測(cè)晶型形成過(guò)程。PLM方法可鑒別樣品是單折射性（各向同性）或雙折射性（各向異性），由于晶體具有雙折射性，可利用光通過(guò)樣品時(shí)會(huì)產(chǎn)生偏振光的原理，確定是否為結(jié)晶狀態(tài)[28]。

 

3.共晶技術(shù)應(yīng)用

 

共晶技術(shù)可以改善藥物理化特性、藥動(dòng)學(xué)特性，如溶解度/溶解速率、生物利用度、顆粒形態(tài)/大小、可壓性、熔點(diǎn)、物理形態(tài)、穩(wěn)定性以及滲透性等[29]，常見(jiàn)應(yīng)用如下。

 

3.1 溶解度/溶出速率

 

共晶技術(shù)在提高原料藥的溶解度/溶出速率方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。Kang等[30]證明了非布司他經(jīng)共晶技術(shù)得到非布司他?精氨酸共晶體后溶解度由7.5提升至571mg·L-1。共晶不僅能夠提高藥物的溶解度和溶出速率，還可用于降低藥物溶解速度，調(diào)控藥物發(fā)揮作用時(shí)間。如Goud等[31]成功制備了用于治療結(jié)膜炎和其他眼部疾病的抗生素磺胺乙酰胺的共晶體，并發(fā)現(xiàn)與咖啡因共晶后可降低磺胺乙酰胺的溶出速率，從而增加藥物在眼部停留時(shí)間，減慢藥物消除速度從而達(dá)到緩釋效果。

 

3.2 生物利用度

 

生物利用度很大程度上受溶解度/溶出速率影響，尤其對(duì)于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)Ⅱ和Ⅳ類(lèi)藥物，共晶技術(shù)可以通過(guò)改善藥物溶解度進(jìn)而增加藥物吸收，如Stanton等[32]通過(guò)將藥物AMG517與羧酸共結(jié)晶而增加溶解度，進(jìn)而增加生物利用度。另外，聚合物和其他輔料可以作為結(jié)晶抑制劑，改善共晶藥物在溶解過(guò)程中的過(guò)飽和濃度，進(jìn)而提高生物利用度，Childs等[33]通過(guò)使用增溶劑（1%維生素E聚乙二醇琥珀酸酯）和沉淀抑制劑（2%羥丙甲纖維素）制備達(dá)那唑?香草醛共晶體，從而顯著提高了藥物的生物利用度。

 

3.3 滲透性

 

生物膜的滲透性是決定藥物吸收和分布特征的關(guān)鍵因素。藥物分子與共晶形成物結(jié)合為共晶之后可使相關(guān)化學(xué)實(shí)體的極性變化，從而影響藥物的滲透性。有報(bào)道顯示藥物共晶在調(diào)節(jié)藥物滲透性方面的作用，如利尿藥物氫氯噻嗪、抗腫瘤藥物5?氟尿嘧啶共晶后的滲透性有所改善[34-35]。

 

3.4 穩(wěn)定性

 

原料藥在環(huán)境濕度較高的情況下會(huì)吸附空氣中的水分，造成藥物聚集、潮解甚至晶型轉(zhuǎn)變，藥物共晶可作為一種降低藥物引濕性的方法。Trask等[36]用脂肪族二羧酸預(yù)先制備了一系列咖啡因共晶體，并評(píng)估了在不同濕度條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示咖啡因?草酸共晶可避免咖啡因分子直接與水分子結(jié)合而引起晶型轉(zhuǎn)變，使藥物在高濕度條件下保持穩(wěn)定。另外，光照暴露也可能導(dǎo)致藥物發(fā)生某些變化，進(jìn)而影響產(chǎn)品療效。當(dāng)前已有報(bào)道嘗試使用共晶技術(shù)解決原料藥的光穩(wěn)定性問(wèn)題，Vangala等[37]研究證明藥物共晶有助于避免呋喃妥因在紫外線照射下發(fā)生化學(xué)降解。

 

3.5 粉體學(xué)性質(zhì)

 

片劑由于其生產(chǎn)工藝成熟及患者服用方便等因素作為最常見(jiàn)劑型之一，但在片劑研發(fā)及生產(chǎn)時(shí)經(jīng)常遇到物料流動(dòng)性不佳和可壓性差等情況。運(yùn)用共結(jié)晶技術(shù)有望改善原料藥的晶體堆積和機(jī)械性能，Karki等[38]通過(guò)對(duì)乙酰氨基酚與草酸、茶堿等進(jìn)行共晶制備研究，得到的共晶藥物具有層狀結(jié)構(gòu)，有助于提高物料的流動(dòng)性和可壓性。

 

3.6 氣味掩蓋

 

口腔崩解片或速溶片使用時(shí)無(wú)須咀嚼或用水送服，提高了老年人及兒童等人群的服藥便利性。易崩解藥物常使用掩味劑改善患者服藥體驗(yàn)，目前添加糖類(lèi)輔料為氣味掩蓋常用方式。研究顯示藥物共晶可掩蓋制劑味道，如Arafa等[39]通過(guò)使用三氯蔗糖作為共晶形成物制備氫氯噻嗪共晶，可用于掩蓋藥物味道，并同時(shí)增加了藥物的溶解度。

 

4.藥物共晶研究考量

 

藥物共晶在提高藥物溶解度、生物利用度、滲透性及穩(wěn)定性等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)隨著共晶制備技術(shù)、表征技術(shù)及應(yīng)用等方面研究進(jìn)展，共晶技術(shù)顯示出良好的發(fā)展前景。

 

筆者對(duì)共晶藥物淺談以下幾點(diǎn)思考：藥物共晶是一種新的藥物固態(tài)形式，具有很多單組分不具有的優(yōu)勢(shì)，可改善原料藥理化性質(zhì)、提升制劑成藥性、拓寬臨床用藥范圍，具有研發(fā)價(jià)值。除了已上市產(chǎn)品，許多新共晶藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的應(yīng)用前景，有望進(jìn)一步滿足臨床用藥需求。另外，還可通過(guò)對(duì)已上市藥物進(jìn)行共晶藥物設(shè)計(jì)篩選，可進(jìn)一步發(fā)揮老藥新用的臨床價(jià)值，延長(zhǎng)其生命周期[40]。

 

藥物共晶自首次發(fā)現(xiàn)至今已有100多年歷史，近30年才得到較快發(fā)展，當(dāng)前可檢索到大量文獻(xiàn)/專(zhuān)利等信息，包含共晶藥物設(shè)計(jì)、篩選、制備、表征及應(yīng)用等多個(gè)維度，但實(shí)際上市共晶藥物屈指可數(shù)，說(shuō)明共晶藥物從發(fā)現(xiàn)到轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品仍存在一定技術(shù)開(kāi)發(fā)難度，如共晶原理及機(jī)制的復(fù)雜性、低于預(yù)期的過(guò)飽和溶解度、共晶藥物的安全性、高劑量藥物制劑困難性、多晶態(tài)及非常規(guī)的制劑特性、難以預(yù)測(cè)的體內(nèi)外相關(guān)性等[41]。

 

在藥物開(kāi)發(fā)中，應(yīng)選擇合適的活性藥物成分和共晶形成物進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩選，建立穩(wěn)健模型探索共晶分子間相互作用，在共晶機(jī)制探究方面需進(jìn)一步深入；原料藥研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程涉及工藝、設(shè)備、過(guò)程控制、批量放大操作及結(jié)晶行為均可能影響到藥物共晶過(guò)程，需合理進(jìn)行工藝選擇，減少變量和不確定性；結(jié)構(gòu)確證及表征建議采用多種技術(shù)手段進(jìn)行綜合解析。制劑生產(chǎn)時(shí)需考慮共晶引起的藥物理化性質(zhì)變化，并結(jié)合共晶特點(diǎn)選擇合適的處方和生產(chǎn)工藝。另外，還需重點(diǎn)關(guān)注共晶藥物晶型、晶型純度以及晶型穩(wěn)定性等研究。共晶藥物雖然可用于提高溶解度或穩(wěn)定性，但也會(huì)影響其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)/生物利用度，也可在體外模型預(yù)測(cè)體內(nèi)行為方面進(jìn)行探索，為后續(xù)藥理研究及臨床研究提供指導(dǎo)。

來(lái)源：《中國(guó)新藥雜志》 2025年 第34卷 第5期