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依據(jù)GMP指南、EU-GMP附錄1等法規(guī)，對西林瓶洗烘灌軋聯(lián)動線的污染控制策略進行差距對標分析。從設(shè)計、性能、潔凈狀態(tài)等多個方面對聯(lián)動線的污染控制策略進行監(jiān)測與評估。通過部門間溝通，采取改進措施，并制定相應(yīng)的污染控制策略風(fēng)險評估報告（CCS 評估）。在實際操作的可行范圍內(nèi)，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、殘留等風(fēng)險，確保生物制品質(zhì)量。

 

生物制藥生產(chǎn)線最常見的聯(lián)動線由超聲波洗瓶機、干熱滅菌隧道、灌裝加塞機以及軋蓋機組成。工藝流程為西林瓶通過上瓶網(wǎng)帶輸送到洗瓶機進瓶網(wǎng)帶，經(jīng)過洗瓶機清洗后輸送到滅菌隧道預(yù)熱段 , 在滅菌隧道中經(jīng)歷高溫滅菌并冷卻，隨后輸送到灌裝機理瓶臺，完成灌裝和加塞后，西林瓶通過軌道輸送到軋蓋機，軋蓋完成再通過軌道輸送到后序設(shè)備。

 

1.設(shè)備自身設(shè)計及材質(zhì)污染風(fēng)險控制

 

在設(shè)備的設(shè)計和制造過程中，對自身可能帶來的污染風(fēng)險進行嚴格的控制，確保其材質(zhì)和結(jié)構(gòu)不會對環(huán)境或產(chǎn)品造成不良影響。這包括對所有使用的材料進行環(huán)保評估，選擇無毒的材料，以及確保在生產(chǎn)過程中不會釋放有害物質(zhì)。此外，設(shè)備的結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)便于清潔和維護，以減少污染的可能。

 

1.1選擇高品質(zhì)原廠模具及定制模具

 

為防止設(shè)備運行時產(chǎn)生顆粒污染物導(dǎo)致污染或交叉污染，設(shè)備外表及裝飾部分采用 304 不銹鋼；水氣管道全部采用 SUS316L 不銹鋼自動焊接并經(jīng)內(nèi)窺鏡檢測、水箱采用圓弧過渡且設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管；硬管及軟管（非運動管路應(yīng)避免軟管）的連接應(yīng)為快卡方式，避免采用螺紋卡箍連接；與物料接觸部分的零件選用聚四氟乙烯、硅橡膠、316L 不銹鋼等無毒、無腐蝕材料制作，保證良好的耐磨性、自潤滑性以及更長的使用壽命。設(shè)備模具均經(jīng)過大量生產(chǎn)實踐驗證，能夠確保對包材運行的穩(wěn)定性，在正常工況下能夠避免卡瓶、碎瓶的發(fā)生，顯著減少因開門介入而發(fā)生的交叉污染情況。針對特別工位，為了保證更低概率產(chǎn)生顆粒，能有效地維護 A 級生產(chǎn)環(huán)境。設(shè)備模具采用帶有抗靜電特性的工程塑料制造，在一定程度上減少因靜電產(chǎn)生倒瓶而需糾正干預(yù)時可能造成的污染現(xiàn)象[1]。

 

1.2選擇可靠性及先進性設(shè)備

 

設(shè)備故障時維修人員進行維修過程中最容易引入污染源，發(fā)生交叉污染的風(fēng)險最大。對于潔凈室而言，人是最大的污染源，所有的干預(yù)均有風(fēng)險，沒有任何干預(yù)是絕對安全或無風(fēng)險的，完美的干預(yù)就是盡量減少干預(yù)。減少干預(yù)次數(shù)的方法是選擇高精度自動化設(shè)備，使設(shè)備能夠穩(wěn)定地運行，部件之間保持良好的匹配性。其次，使用先進的自動化設(shè)備，例如采用在線清潔（CIP）、在線滅菌（SIP）程序及鋁蓋碎屑回吸裝置等，最大限度減少關(guān)鍵區(qū)人為干預(yù)措施引起的微生物污染。

 

2.設(shè)備性能的污染風(fēng)險控制

 

在設(shè)備性能的污染風(fēng)險控制中，需通過預(yù)防、監(jiān)測和糾正措施，確保污染物不會影響設(shè)備的功能、精度或壽命，從而保障生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。以下是系統(tǒng)性控制策略及實施要點。

 

2.1洗瓶機風(fēng)險控制

 

洗瓶機的運行效果直接影響制劑產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)周期。確保超聲波清洗機驗證的有效性，必須關(guān)注流程的選擇、工藝管路潔凈度、清洗過程的監(jiān)控及記錄、零部件無菌的設(shè)計及制造以及碎瓶率的控制這五大關(guān)鍵要素。為防止空氣傳播、機械轉(zhuǎn)移及殘留等污染途徑對生產(chǎn)過程造成污染的風(fēng)險，必須對洗瓶機的工藝點進行驗證。這些工藝點包括壓縮空氣及水過濾時的壓力控制、壓縮空氣和水的壓力控制、壓縮空氣及水的過濾器濾芯的完整性測試、水溫的確認、水循環(huán)次數(shù)的確認、運行軌跡和夾爪高度確認、根據(jù)產(chǎn)量確定的清洗時間以及瓶的潔凈度觀察（包括不溶性微粒、氯化鈉清洗效果、核黃素清洗效果及殘余水量檢測）。通過驗證這些關(guān)鍵因素的工藝點，保證每個容器在進入無菌灌裝區(qū)域前滿足灌裝的先決條件。同時，在 CCS 評估中，這些因素將被重點評估，并且制定出詳細的控制措施和改善方案。

 

2.2干熱滅菌隧道的風(fēng)險控制

 

微生物、熱原和微粒等污染的控制是無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的核心要點和起點。干熱滅菌隧道作為一種工藝設(shè)備，被安置在洗瓶間，用作滅菌和去除熱原的裝置。其工作原理是通過干燥的熱風(fēng)對容器進行加熱，以實現(xiàn)快速的滅菌和去除熱原。針對干熱滅菌隧道建立的一系列控制措施及過程控制方案，需要關(guān)注和驗證以下幾點：

①高效過濾器的安裝與完整性測試（PAO 測試）。高效過濾器應(yīng)采用負壓密封方式，無需使用密封條和打密封膠密封，以避免密封條老化脫落帶來的產(chǎn)品污染風(fēng)險；新安裝或更換后的高效過濾器應(yīng)進行完整性測試（PAO 測試）并確保通過。高效過濾器的泄漏測試應(yīng)定期進行，建議每年至少進行 2 次。

② 過濾器出口風(fēng)速確認。預(yù)熱段和冷卻段過濾器出口風(fēng)速為0.36 ～ 0.54 m/s，加熱段過濾器出口風(fēng)速為 0.54 ～ 0.65 m/s，實際風(fēng)速需根據(jù)工藝條件確認。

③隧道內(nèi)的潔凈度確認。在預(yù)熱段、加熱段及冷卻段應(yīng)進行懸浮粒子檢測，檢測是否符合 A 級懸浮粒子要求（動態(tài)在線監(jiān)測）；同時對冷卻段腔體內(nèi)浮游菌、沉降菌和冷卻段表面微生物進行檢測，以確認滅菌隧道箱體內(nèi)環(huán)境達到 A 級標準。

④滅菌程序的設(shè)定即網(wǎng)帶傳送速度和加熱段的溫度確認。采用物理檢測手段和生物指示劑進行驗證，確保干熱滅菌隧道對西林瓶的所有部位均達到滅菌效果。滅菌程序的設(shè)定建議非最終產(chǎn)品滅菌溫度在 300℃ ±10℃之間，根據(jù)工藝不同溫度可適當調(diào)整?？刂茰囟冗^高會增加低硼硅和鈉鈣玻璃的瓶子內(nèi)析出微小顆粒的風(fēng)險，同時控制溫度過高也會增加低硼硅和鈉鈣玻璃的瓶子受到擠壓破碎，造成玻璃碎屑增加[2]。因此，在 CCS 控制措施中，進行西林瓶包材的選擇時應(yīng)盡可能使用中硼硅玻璃瓶；如果使用低硼硅和鈉鈣玻璃瓶，應(yīng)在設(shè)備選型時考慮滅菌隧道的加熱段長度加長，通過降低滅菌溫度延長滅菌時間的控制方式達到滅菌、除熱原的效果，避免溫度過高帶來可見異物的交叉污染；如果產(chǎn)量過大，應(yīng)選擇功率大且滅菌隧道網(wǎng)帶寬度過寬的滅菌隧道（例如1.2 m 以上），以避免造成溫度的熱分布、熱穿透性過差[3]。

⑤熱（溫度）分布的驗證。進行空載（連續(xù)三次）和裝載（一次）的熱分布測試，腔體內(nèi)溫度偏差應(yīng)在±10℃之內(nèi)；在熱穿透測試的冷點周圍應(yīng)確保設(shè)有溫度傳感器和集中規(guī)定數(shù)量的生物指示劑（至少放置 3 支生物指示劑）進行微生物檢測；熱穿透測試冷點 FH 值必須達到驗證的目標值。為滿足成功驗證，在 CCS 控制策略中應(yīng)關(guān)注以下幾點：對于加熱段應(yīng)設(shè)置分流框與控流板，同時建議采用多路 PID 溫控技術(shù)，以確保加熱段熱分布的均勻性；滅菌隧道應(yīng)設(shè)置多通道記錄儀，溫度探頭應(yīng)為雙溫度探頭；應(yīng)確保滅菌隧道生產(chǎn)開始與快結(jié)束時欠載狀態(tài)下的去熱原保障措施：開始生產(chǎn)瓶子走滿加熱段 2/3 時程序自動控制停留一定時間和結(jié)束生產(chǎn)時瓶子剩余加熱段 1/3 時程序自動控制停留一定時間。

⑥滅菌隧道腔體內(nèi)碎屑的處理。隧道烘箱應(yīng)配置網(wǎng)帶超聲波清洗裝置，輸瓶網(wǎng)帶應(yīng)定期進行清洗；高溫段網(wǎng)帶應(yīng)設(shè)置多個清潔口，并采用模塊化設(shè)計，確保清潔方便快捷，避免設(shè)備只能在大修時才能進行清潔。

⑦壓差的確認。設(shè)置烘箱腔室三段內(nèi)外壓差、灌裝間與洗烘間壓差的監(jiān)測；設(shè)置高效過濾器上下壓差范圍監(jiān)測；隧道烘箱各段之間的風(fēng)門高度調(diào)節(jié)應(yīng)合理（一般設(shè)為高于瓶口5 mm）；烘箱應(yīng)配置有風(fēng)壓自動平衡系統(tǒng)，能在生產(chǎn)過程中實現(xiàn)風(fēng)壓的自動平衡。

 

2.3灌裝機、軋蓋機的風(fēng)險控制

 

灌裝機和軋蓋機是行業(yè)中關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，其風(fēng)險控制需聚焦于污染防控、機械故障預(yù)防和操作安全。以下是針對兩類設(shè)備的系統(tǒng)性風(fēng)險控制策略及實施要點：

①設(shè)備運行穩(wěn)定性保障。建議采用全伺服控制，即傳統(tǒng)機械利用伺服電機替換，以確保設(shè)備的運行更加穩(wěn)定可靠，避免傳動過程帶來油氣污染的風(fēng)險，同時減少人員干預(yù)動作，降低污染風(fēng)險。

②隔離系統(tǒng)。目前常見的隔離系統(tǒng)有 O-RABS、C-RABS 及隔離器（ISOLATORS），隔離器是公認的可以保護產(chǎn)品和保護人的技術(shù)，推薦使用隔離器。若采用 O-RABS 系統(tǒng)，設(shè)備應(yīng)配置有不銹鋼支撐架及有機玻璃防護門；FFU 中的高效過濾器應(yīng)采用液槽密封，避免采用密封條密封。同時FFU 的取風(fēng)方式建議采用夾層頂部取風(fēng)，單獨由客戶接風(fēng)管直接送風(fēng)，在A 級區(qū)域，操作氣流組織通過可視錄像顯示單向流效果良好，對 B+A 級房間壓差非常小，而且風(fēng)量損失小，運行成本低。

③無菌組裝。灌裝軋蓋機設(shè)計時，避免一側(cè)靠墻布局，以確保有足夠的空間供操作人員站位、能夠達到徹底有效清潔效果以及對氣流不會造成影響。在關(guān)鍵操作工位，安全門的設(shè)計應(yīng)允許使用充足的 RABS 手套進行操作，同時避免因過度拉伸導(dǎo)致 RABS手套破裂。在組裝過程中，應(yīng)盡量避免開門操作，尤其是與藥品直接接觸的關(guān)鍵組件及密封件（如分裝泵、膠塞料斗、硅膠管等）應(yīng)盡量減少與人員的直接接觸，以盡可能降低組裝過程中對 A 級環(huán)境的污染風(fēng)險。

 

3.設(shè)備潔凈狀態(tài)的污染風(fēng)險控制

 

在設(shè)備潔凈狀態(tài)的污染風(fēng)險控制中，需通過系統(tǒng)性措施確保設(shè)備在設(shè)計、運行和維護過程中保持潔凈，避免污染產(chǎn)品或環(huán)境。關(guān)鍵控制策略具體如下：

①設(shè)備內(nèi)部設(shè)計。對于結(jié)構(gòu)材料（MOC）的清潔性而言，正確選擇結(jié)構(gòu)材料至關(guān)重要，以確保在清潔過程中不會損害設(shè)備的完整性。所有與清潔溶液接觸的設(shè)備應(yīng)使用不銹鋼，玻璃或 CIP 可清洗彈性體等材料制成，這些材料應(yīng)具有相同耐腐蝕結(jié)構(gòu)，并經(jīng)過驗證適用于預(yù)期用途。其次，在關(guān)鍵性部位的設(shè)計中應(yīng)最大程度減少難清潔的區(qū)域，避免存在大量難以清潔的網(wǎng)孔及凹槽。設(shè)備內(nèi)表面的光滑度對于輔助清潔和防止微生物污染的黏附和保留非常重要。應(yīng)規(guī)定適當?shù)谋砻娲植诙龋╯ 級；美國標準：20 μin對應(yīng)的 Ra 值為 0.5 μm ；中國新標準：20 μin 對應(yīng)的 Ra 值為 0.4 μm）。

②清潔驗證。在清潔驗證時應(yīng)根據(jù)設(shè)備內(nèi)部模具的形狀、難以清潔的程度以及是否為關(guān)鍵操作工位等因素進行評估。在評估選擇檢測項目時，需考慮清潔過程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括外觀（設(shè)備表面）、清潔劑殘留、產(chǎn)品殘留、微生物殘留、干燥程度、電導(dǎo)率、pH 以及細菌內(nèi)毒素等。取樣點的選擇是驗證設(shè)備內(nèi)部是否符合潔凈狀態(tài)標準的重要步驟。同時，在清潔驗證時應(yīng)考慮挑戰(zhàn) CHT（從清潔工藝結(jié)束至設(shè)備再次使用的時間間隔）和 DHT（生產(chǎn)結(jié)束至清潔過程開始的時間）[4]。

③環(huán)境設(shè)計。藥品生產(chǎn)的潔凈環(huán)境是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基本條件。房間的氣流流型和換氣次數(shù)均會影響到潔凈室壓力的穩(wěn)定。如果廠房設(shè)計無法達到潔凈室四側(cè)回風(fēng)口，至少也應(yīng)保證潔凈室兩側(cè)設(shè)置回風(fēng)口。房間內(nèi)適度的高壓有利于防止交叉污染，但壓力過高可能造成反流、湍流情況，反而會影響到房間的自凈效果[5]，因此，在必要的房間設(shè)置壓力監(jiān)控裝置是必要的。例如，如果采用的是 O-RABS系統(tǒng)，在洗瓶間和灌裝間的入口需要設(shè)置兩個等壓的緩沖間；否則在干熱滅菌隧道運行時，洗瓶間或（和）灌裝間人員進出的開門過程中，潔凈室壓差發(fā)生變化，可能影響到干熱滅菌隧道腔體內(nèi)的三段壓差平衡，從而影響到隧道烘箱的 FH 值和除熱源以及灌裝間 A 級層流內(nèi)部的氣流流型。

 

4.持續(xù)改進

 

洗烘灌軋聯(lián)動線污染控制策略的核心是基于可能的污染來源，針對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要素建立的生產(chǎn)控制措施及預(yù)防措施，明確產(chǎn)品所有的關(guān)鍵工藝屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制措施，避免造成產(chǎn)品污染。CCS 控制策略的建立需要全面的技術(shù)和工藝知識，通過多個部門評估效果，基于產(chǎn)品和工藝與現(xiàn)有的變更、偏差、年度回顧等管理體系相關(guān)聯(lián)，形成系統(tǒng)性文件，并隨著對產(chǎn)品認識的加深，定期進行回顧和更新，對污染控制措施進行持續(xù)改進[6]。例如，針對上述提到的干熱滅菌隧道三段壓差或溫度變化問題，就需要對產(chǎn)品批次的特定參數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，通過分析趨勢圖或統(tǒng)計數(shù)據(jù)變化幅度來分析生產(chǎn)過程中的污染因素或者最佳生產(chǎn)條件。同時借助 PDCA 循環(huán)模型，持續(xù)不斷改進循環(huán)，達到降低產(chǎn)品風(fēng)險、提高產(chǎn)品質(zhì)量的最終目的。

 

參考文獻

 

[1] 張珩，薛偉明，豐貴鵬，等. 制藥設(shè)備與車間設(shè)計[M]. 化學(xué)工業(yè)出版社，2024: 358.

 

[2] 曾凡云. 從隧道式滅菌干燥機談注射劑中可見異物產(chǎn)生的原因[J]. 機電信息，2015(02): 11-16.DOI: 10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2015.02.005.

 

[3] 聶希霖，李茜，宋弘，等. 隧道烘箱確認的現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題分析及改進對策探討[J]. 中國食品藥品監(jiān)管，2024(03): 108-113.

 

[4] 王亞蕊. 多產(chǎn)品共線生產(chǎn)清潔驗證評估及實施研究[D]. 西華大學(xué)，2021.DOI: 10.27411/d.cnki.gscgc.2021.000616.

 

[5] 錢楊華. 非最終滅菌無菌制劑的污染控制策略[J]. 流程工業(yè)，2024(02): 32-37.

 

[6] 崔翔，王金偉. 疫苗生產(chǎn)污染控制策略及檢查要點分析[J]. 廣東化工，2024, 51(06): 78-79+77.

 

本文作者祁富海、王一帆、楊一藩、楊金麗、周園，蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，僅供交流學(xué)習(xí)。