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4月15日，世界衛(wèi)生組織（WHO）正式定稿了《生物分析方法驗(yàn)證及樣品分析  》（Guideline on bioanalytical method validation and study sample analysis），該指南在架構(gòu)和主要內(nèi)容上與ICH發(fā)布于2022年5月的同名指南M10  《生物分析方法驗(yàn)證及樣品分析》高度相似，但在細(xì)節(jié)上進(jìn)行了一些補(bǔ)充和完善，為制藥行業(yè)的生物分析工作提供了更為詳盡的指導(dǎo)。

與M10一樣，指南適用于支持監(jiān)管決策的生物分析方法驗(yàn)證和研究樣品分析，包括非臨床毒代動(dòng)力學(xué)研究、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究以及臨床試驗(yàn)的所有階段（包括生物利用度/生物等效性研究），適用于配體結(jié)合分析（LBA）和色譜法（如液相色譜或氣相色譜）的定量分析。它還強(qiáng)調(diào)了在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中遵循3R原則（替代、減少、優(yōu)化）的重要性。但指南不適用于生物標(biāo)志物分析和免疫原性評估的生物分析方法。

相對ICH M10，WHO指南的主要補(bǔ)充內(nèi)容簡要羅列如下，識(shí)林會(huì)員可結(jié)合兩份指南的花臉稿做進(jìn)一步解讀：

交叉驗(yàn)證。指南明確指出，交叉驗(yàn)證的目的在于定義數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，而非簡單地判斷數(shù)據(jù)是否可比。即使偏差較小，也建議對數(shù)據(jù)集之間的觀察偏差進(jìn)行校正。

樣品分析中的殘留評估。指南新增了對研究樣品分析中殘留影響的評估和報(bào)告要求。如果研究樣品中有大量濃度高于定量上限（ULOQ）的樣本，建議通過稀釋質(zhì)量控制（dilution QC samples）樣本來調(diào)查殘留情況。一旦發(fā)現(xiàn)殘留，應(yīng)采取措施減輕其對測量濃度的影響，例如通過非隨機(jī)化樣本順序或在高濃度樣本后注入空白樣本。此外，還需在生物分析報(bào)告中對報(bào)告濃度的有效性進(jìn)行說明。

高濃度QC樣本的穩(wěn)定性。指南強(qiáng)調(diào)，對于新增的高濃度QC樣本，應(yīng)對其穩(wěn)定性進(jìn)行研究。此外，建議在穩(wěn)定性研究中納入稀釋QC樣本（高于ULOQ水平），與高濃度QC樣本和低濃度QC樣本一起進(jìn)行評估。這一補(bǔ)充有助于更全面地評估生物分析方法在高濃度范圍內(nèi)的穩(wěn)定性和可靠性，確保在實(shí)際應(yīng)用中能夠準(zhǔn)確測量高濃度樣本。

校準(zhǔn)曲線參數(shù)和QC樣本的準(zhǔn)確性與精密度。指南要求報(bào)告校準(zhǔn)曲線參數(shù)，并呈現(xiàn)校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的反算濃度，以及所有接受運(yùn)行的平均準(zhǔn)確性和精密度值。此外，即使在方法驗(yàn)證中已經(jīng)驗(yàn)證了稀釋因子，也應(yīng)重新評估。

樣品分析條件的一致性。指南指出，如果在驗(yàn)證過程中使用了新制備的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，則在研究樣品分析時(shí)應(yīng)采用相同的條件。

QC樣本的穩(wěn)定性評估。指南建議在制備后（時(shí)間零點(diǎn)）測量QC樣本的濃度，僅用于確認(rèn)QC樣本是否正確制備。此外，對于每個(gè)分析物，無論其結(jié)構(gòu)如何，以及每個(gè)基質(zhì)和物種，都應(yīng)獨(dú)立評估其穩(wěn)定性。

QC樣本的濃度范圍。指南新增了對QC樣本濃度范圍的要求。如果需要在對數(shù)尺度中間位置（即幾何平均值）設(shè)置一個(gè)中等濃度的QC樣本，則可以使用額外的中等濃度QC樣本，但不應(yīng)省略校準(zhǔn)曲線范圍30%-50%處的中等濃度QC樣本。

代謝物的特異性評估。WHO指南指出，如果所有代謝物均已知，且分析物與代謝物共洗脫，則無需通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明不存在反轉(zhuǎn)化。然而，如果分析物和代謝物共洗脫，則特異性應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評估。

樣本選擇性。指南強(qiáng)調(diào)，如果在某些樣本（例如乳糜血或溶血樣本）中未表現(xiàn)出選擇性，則生物分析方法將不適用于這些類型的樣本。建議進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)，如部分驗(yàn)證，以解決樣本分析過程中如何避免這種限制的問題。