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本期話題我們來說一說原料藥的多晶型研究。首先就是咱們?yōu)槭裁匆鏊幬锞脱芯磕?？我們可以從兩個方面來回答。

第一、作為近些年國內(nèi)做仿制藥的一個熱門方向，晶型研究的目的為了使自己的產(chǎn)品與原研的在晶型上保持一致，從而減少在一致性評價上的彎路。所以它的首要目的當然是為了質(zhì)量。

第二、再從藥物專利類型來看，產(chǎn)品專利中包括了化合物專利、晶型專利、制劑專利和藥物組合物/復方制劑專利。藥物專利的意義在于構(gòu)筑申請單位的技術壁壘。如果原料藥有多晶型且非常重要，那么原研廠家一定會申請專利，構(gòu)建化合物專利之后的另一道防線。所以它的另一個目的在于規(guī)避專利或技術保護。

 

一、基本介紹

1、晶型與晶形

晶型，就是指晶體的類型。借用X-射線看到晶體微觀結(jié)構(gòu)，從而將晶體區(qū)分成各種結(jié)構(gòu)類型，所以晶型是晶體在分子層面的結(jié)構(gòu)分類。

晶形，則是指晶體的形狀或結(jié)晶形態(tài)（也叫晶癖）。它是人們可以用眼睛看到晶體的宏觀結(jié)構(gòu)，如針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶等。

因此實際上，絕大多數(shù)的地方我們所說的晶型都是指"晶型"，而非"晶形"。

 

2、藥物多晶型

固體物質(zhì)可以由晶態(tài)物質(zhì)與非晶態(tài)物質(zhì)組成。

晶態(tài)物質(zhì)（也叫晶體）是指組成物質(zhì)的分子、原子、離子在三維空間有序排列，具有周期性排列規(guī)律。

非晶態(tài)物質(zhì)（也叫無定形）則是指分子、原子、離子在三維空間無序堆積而成。

另外，當晶體結(jié)構(gòu)測定發(fā)現(xiàn)樣品分子中存在溶劑或水分子時，由于樣品分子容易與溶劑或水分子形成氫鍵， 當被測樣品的分子與不同的溶劑分子結(jié)合時，將會形成不同晶型的物質(zhì)。這類則被稱為溶劑合物（或水合物）。

 

我們藥物多晶型研究中，包括晶體狀態(tài)和無定形狀態(tài)，也包括溶劑化物和水合物。

 

二、多晶型的特點和影響

一個原料藥的不同晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。

 

1）對溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的影響

一個原料藥的固態(tài)特性可能會對其表觀溶解度有顯著的影響。因為多晶型造成內(nèi)部固態(tài)結(jié)構(gòu)的不同，一個原料藥的不同多晶型可以有不同的表觀溶解度和溶解速率。當不同的多晶型具有不同的表觀溶解度時，此項差異就可能會對藥物制劑的生物利用度及生物等效性存在影響。

當然具體是否會影響還與各種生理學因素有關，這些因素支配著藥物吸收的速率和程度，包括胃腸動力、藥物溶劑度、腸的滲透性。生物藥學分類系統(tǒng)（BCS）為原料藥多晶型相關的注冊決定提供了一個有用的科學框架。

 

2） 對藥物制劑生產(chǎn)的影響

原料藥多晶型還可以表現(xiàn)出不同的物理和機械性質(zhì)，包括吸濕性、粒子形狀、密度、流動性和可壓縮性，這些會影響原料藥的處理和藥物制劑的生產(chǎn)。

生產(chǎn)過程中的許多操作，如干燥、研磨、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥和壓片，都有可能引起原料藥多晶型的相變。環(huán)境因素（如溫度和濕度）也會導致多形態(tài)的改變。改變的程度通常與多形態(tài)的相對穩(wěn)定性、相變的動力學障礙和環(huán)境的惡劣程度有關。

 

3） 對穩(wěn)定性的影響

多晶型可具有不同的物理和化學（反應性）特性。在研發(fā)時，我們通常會選擇一個原料藥最穩(wěn)定的熱動力學形態(tài)，因為他轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌嗑偷目赡苄宰畹?，并具有最佳的化學穩(wěn)定性。

但是，由于其他一些原因（如提高生物利用度）也可能會選擇亞穩(wěn)態(tài)，但必須證明仿制藥具有足夠的穩(wěn)定性。

 

三、多晶型研究的內(nèi)容

根據(jù)多晶型研究指導原則，主要是兩個方面：

1）原料藥多晶型的種類、重點晶型的制備、表征及理化性質(zhì)研究、還有穩(wěn)定性研究。主要考察晶型的溶解性、吸濕性、顆粒形狀/大小、熔點、DSC、XRD和紅外。

2）多晶型對制劑工藝和療效等可能產(chǎn)生的影響。主要考察：晶型的穩(wěn)定性、晶型轉(zhuǎn)變。

 

為了保證藥品的安全有效，對于仿制已經(jīng)上市藥品的品種，原則上應該力求與被仿制品保持一致。這里面我們分以下幾種情況：

1、被仿制藥為晶型選擇性藥物

對于有晶型選擇性、且各晶型的理化性質(zhì)及生物藥劑學性質(zhì)有差異的仿制藥品，應確定與被仿制品種晶型的完全一致性（熔點、紅外吸收光譜、粉末X-射線衍射圖等方面與對照品或文獻值進行比較）。

應提供能有效制備目的晶型的制備工藝。

應證明“晶型” 在制劑過程中不會發(fā)生改變。

 

晶型選擇性藥物的質(zhì)量控制: 一般情況下，在其原料藥的質(zhì)量標準中應有一定的質(zhì)量控制指標，如熔點、特征紅外吸收、特征粉末X-射線衍射圖譜、有關物質(zhì)檢查等。在制劑的質(zhì)量研究中，在保證“晶型” 在制劑過程中不會發(fā)生改變的前提下，應要求其制劑的溶出性質(zhì)與被仿制制劑完全一致；其穩(wěn)定性應等于或優(yōu)于被仿制制劑；在此基礎上，制劑的質(zhì)量標準中應制訂有關針對性的質(zhì)控指標，如溶出度、有關物質(zhì)檢查等。

 

2、申報單位有權選擇上市晶型以外的晶型，進行新藥申報；其技術要求原則上與全新藥物相同 。

為了了解藥物的理化性質(zhì)和藥代動力學性質(zhì)，為藥物的質(zhì)量標準制定、給藥途徑及劑型的選擇提供依據(jù)，一般要求進行有限的晶型方面的研究。主要內(nèi)容如下：

研究不同晶型的制備方法，并提供能有效制備目標晶型的制備工藝。

比較各晶型間的有關理化性質(zhì)的差異。如熔點，熱分析，溶解性，穩(wěn)定性，紅外和XRD。

各晶型間的相互轉(zhuǎn)化。

 

3、被仿制藥為非晶型選擇性藥物 ，但有多晶型的研究報道。此類藥物已上市的并無晶型的選擇性，即未確定其晶型。

原則上認為，在與已上市藥品制備工藝文獻等充分比較的基礎上，只要能證明所提供樣品的晶型的一致性，可不進行有關晶型方面的研究和質(zhì)量標準的控制。

若研究文獻報道了不同晶型間的理化性質(zhì)、生物藥劑學性質(zhì)有較大的差異，雖然被仿制品種無晶型的選擇性，仍建議進行一定條件下的晶型研究，并說明晶型的選擇性。

 

4、無任何晶型報道和晶型選擇性的藥物

對于無任何晶型報道和晶型選擇性的藥物，一般不考慮 “晶型” 問題。但對于難溶性的藥物，在開發(fā)口服固體制劑的過程中，建議注意此問題，應能證明并保證藥物晶型的一致性。

 

四、晶型研究的問題

首先第一個問題，對于多晶型研究中我們是否要建立一個晶型標準？個人建議大家應該謹慎。指導原則中也給出了決策樹。

1、首先應評價建立多晶型質(zhì)量標準的必要性。

如果原料藥所有晶型表觀溶解度沒有差異或者均為高溶解性，則原料藥的不同晶型對生物利用度/生物等效性產(chǎn)生顯著影響的可能性較小，因此通常情況下無需在原料藥和/或制劑中制訂晶型檢查項。

2、其次當原料藥中至少有一個多晶型具有低溶解性時，應如何來制定質(zhì)量標準。

 

若藥典中收載了晶型檢查項，且該項適用于目標晶型的控制，可在原料藥質(zhì)量標準中采用與藥典相同的晶型檢查項。

若藥典沒有收載晶型檢查項，或該項不適用于目標晶型的控制，則應參考相關文獻并在充分研究的基礎上制訂新的晶型檢查項。

3、最后，制劑中晶型檢查項的制定如何考慮。

如選擇的晶型是熱力學最穩(wěn)定的晶型，或者選擇與參比制劑使用相同的晶型，通常情況下無需在制劑質(zhì)量標準中制訂晶型檢查項，但如果選擇的是亞穩(wěn)態(tài)晶型，由于亞穩(wěn)態(tài)晶型可能在制劑工藝和貯存過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，需要進行相關研究并依據(jù)研究情況決定是否在制劑質(zhì)量標準中制訂晶型檢查項。

 

第二個問題，則是晶型的表征和控制如何實現(xiàn)？

晶型的表征相對比較容易。其中單晶X射線衍射顯示出的結(jié)構(gòu)上的非等同性是確認多形態(tài)的決定性證據(jù)。粉末X射線衍射也可以為多形態(tài)的確認提供確鑿的證據(jù)，其他還包括：顯微鏡法、熱分析法（DSC、TGA）和光譜法（紅外、拉曼光譜、固態(tài)核磁共振）。

但晶型的控制則是一個難點，當原料藥存在多晶型時，自研產(chǎn)品與原研不一致到什么程度，是完全另一個晶型，還是混晶，這就得定量了，或者說至少得半定量了。由于在這方面?zhèn)€人經(jīng)驗比較缺乏，但是它不同于普通的雜質(zhì)控制，對于方法的靈敏度和指標的設置都很難。此處期待有經(jīng)驗同伴的分享。

 

第三個問題，與原研晶型不一致可不可以？

雖然，晶型與原研一致是制劑溶出一致的一個保證，但原研的晶型究竟是什么，參比制劑的獲取還算簡單，但原研的原料藥，更多的信息則是來自于原研的專利，實際并不一定能了解到它的核心關鍵技術。

國外對仿制藥晶型的要求并沒有那么嚴苛，因為晶型只是作為原料藥的一部分物理性質(zhì)，不同的晶型可能對溶解性、溶解度、生物利用度（BA）和生物等效性（BE）有一定的影響，也會對藥物制劑生產(chǎn)有一定影響，還會對藥物的穩(wěn)定性有一定影響。多晶型的研究是仿制藥研究中不可或缺的一個部分，其目的是為仿制藥的制劑研究服務，并不要求仿制藥的晶型必須與原研一致。大家也很容易找到一些FDA批準的與原研晶型不一致的品種。

較真的來看，晶型變了，對溶解度有無影響？對溶出有無影響，是何種影響？對穩(wěn)定性有無影響，是何種影響？對粒徑、比表面積有無影響，粒徑影響了之后會不會影響工藝，是何種影響？如有影響，如何通過調(diào)整處方工藝消除這些影響，達到和原研質(zhì)量一致？這里面需要研究和說明的內(nèi)容可就比較多了。

 

文章最后，我們再舉一個有意思的例子：

紅外，作為藥典中大家常見的一個項目，它既可以作為鑒別項，也可以用來進行晶型檢查項。那么，大家在標準制定中是否有考慮到多晶型這一點呢？

對于多晶型藥物，中國藥典的描述將是一個不可逾越的坎。某些多晶型藥物的紅外是存在差異的，中國藥典中的檢測方法規(guī)定了你只能做出與對照品一致的晶型才能是合格的產(chǎn)品。但若該藥物是非晶型選擇性藥物，或者對照品與原研的晶型不一致時，那就會出現(xiàn)問題。而USP與EP則不是，當直接測定不一致時，它可以將樣品與對照品在相同的溶劑中重新溶解、蒸發(fā)干燥（即排除了晶型的影響）后再比較。