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制藥用水循環(huán)分配系統(tǒng)在日常運(yùn)行中雖然是“密閉”系統(tǒng)，但產(chǎn)水設(shè)備的不確定性、循環(huán)分配系統(tǒng)的設(shè)計及結(jié)構(gòu)合理性、運(yùn)行的維護(hù)和保養(yǎng)均存在潛在的污染風(fēng)險。為了規(guī)避循環(huán)分配系統(tǒng)所存在的潛在風(fēng)險，同時消除已造成的系統(tǒng)污染，該文將制藥用水循環(huán)系統(tǒng)的污染分為內(nèi)源性和外源性 2 個方面來進(jìn)行討論，針對不同類型的系統(tǒng)污染提出合理的應(yīng)對措施，并進(jìn)行比較分析，以期為循環(huán)分配系統(tǒng)的設(shè)計和日常運(yùn)行維護(hù)提供一定的參考。

制藥用水在生物藥、化學(xué)藥、中藥等藥品的生產(chǎn)過程中都是用量大且廣泛的工藝輔料，其質(zhì)量直接關(guān)乎終產(chǎn)品質(zhì)量。ChP 2020 年版四部通則《0261制藥用水》中提到，制藥用水因使用范圍不同，主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。在常規(guī)藥品的生產(chǎn)中，制藥用水主要通過循環(huán)分配系統(tǒng)進(jìn)行供應(yīng)，所以水污染的風(fēng)險控制主要在于控制循環(huán)分配系統(tǒng)的污染風(fēng)險。循環(huán)分配系統(tǒng)的污染主要分為外源性污染和內(nèi)源性污染，前者集中在循環(huán)分配系統(tǒng)之外，主要是水制備設(shè)備引入的污染 ；后者則來源于循環(huán)分配系統(tǒng)內(nèi)，主要體現(xiàn)出系統(tǒng)設(shè)計和維護(hù)階段的問題。

本文著重分析、討論了相關(guān)的污染風(fēng)險，并提出針對不同類型系統(tǒng)污染的合理應(yīng)對措施，為制藥用水的質(zhì)量控制提供思路及理論基礎(chǔ)。

Part.01循環(huán)分配系統(tǒng)

制藥用水循環(huán)分配系統(tǒng)的主要作用是在藥品生產(chǎn)過程中提供純化水和注射用水，具有“密閉”特性，在整個生產(chǎn)中用于生產(chǎn)相關(guān)器材或設(shè)備的清洗以及溶液的配制。若循環(huán)分配系統(tǒng)出現(xiàn)污染，則代表整個生產(chǎn)過程中的設(shè)備、器材和溶液都可能出現(xiàn)污染和交叉污染，進(jìn)而導(dǎo)致企業(yè)遭受嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。

如圖 1 所示，循環(huán)分配系統(tǒng)主要由儲水罐、循環(huán)泵、換熱器、循環(huán)管路、使用點(diǎn)和自控系統(tǒng)構(gòu)成。儲水罐中的水通過循環(huán)泵以合適的壓力和流量，借由循環(huán)管路輸送到各個使用點(diǎn)，整個過程都配有自控系統(tǒng)，可根據(jù)用水情況實(shí)時調(diào)節(jié)系統(tǒng)狀態(tài)，以保證水的溫度和流量等參數(shù)滿足生產(chǎn)工藝需求。其中，水的質(zhì)量指標(biāo)主要通過日常的在線分析和離線取樣分析來進(jìn)行監(jiān)控。

圖 1 循環(huán)分配系統(tǒng)示意圖

Part.02循環(huán)分配系統(tǒng)的污染

循環(huán)分配系統(tǒng)的污染主要分為內(nèi)源性和外源性兩類。外源性污染的來源主要為制水設(shè)備?？刂仆庠葱晕廴拘鑼χ扑O(shè)備進(jìn)行合理管理，確保制水設(shè)備正常工作。制水設(shè)備的管理涉及其結(jié)構(gòu)分析和關(guān)鍵環(huán)節(jié)維護(hù)及保養(yǎng)等方面，不同類型的制水設(shè)備需具體分析。新安裝的循環(huán)分配系統(tǒng)出現(xiàn)污染，可能是因?yàn)橄到y(tǒng)設(shè)計缺陷和安裝不當(dāng)，而長期運(yùn)行后突然出現(xiàn)的污染多由系統(tǒng)運(yùn)行、維護(hù)、保養(yǎng)等環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差導(dǎo)致。

2.1 外源性污染

目前廣泛使用反滲透 (reverse osmosis，RO) 和電去離子 (electrodeionization，EDI) 技術(shù)制備純化水。如圖 2 所示，RO 端的常用形式為雙極反滲透(RO+RO) ；如果原水的水質(zhì)較差，可使用雙極反滲透加電去離子 (RO+RO+EDI) 形式。RO 是重要的純化水制備環(huán)節(jié)，能阻擋所有溶解性鹽及相對分子質(zhì)量大于 100 的有機(jī)物進(jìn)入循環(huán)分配系統(tǒng)，但允許水分子透過。同時，RO 膜還能過濾除去直徑 >10–3μm的污染物，有效降低循環(huán)分配系統(tǒng)的潛在污染風(fēng)險，所以合理設(shè)計和維護(hù) RO 體系能保證制取的純化水安全。

圖 2 RO 體系流程圖

制備純化水主要以飲用水為原水 [ 需滿足《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB 5749—2022) 的要求 ]，同時需要控制微生物和顆粒物污染等一些關(guān)鍵指標(biāo)。因此，原水需要經(jīng)過多介質(zhì)過濾、活性炭過濾、軟化等預(yù)處理 ( 圖 2)。多介質(zhì)過濾器包含 2 種以上且直徑不同的過濾介質(zhì)，目的是去除水中懸浮的大顆粒雜質(zhì)?；钚蕴窟^濾器主要采用椰殼活性炭吸附水中的有機(jī)物和細(xì)小懸浮物等雜質(zhì)。軟化器的作用主要是通過軟化樹脂去除水中的鈣鎂離子。

即便是正常運(yùn)行，隨著使用時間的推移，也存在部分小粒徑過濾介質(zhì)在反洗過程中被沖走，或因使用時間過長而性能降低的情況。這將導(dǎo)致過濾和軟化效果下降、預(yù)處理水的濁度和硬度等參數(shù)達(dá)不到設(shè)計要求，造成 RO 膜的堵塞和結(jié)垢，最終使產(chǎn)水質(zhì)量達(dá)不到純化水的要求，污染后端純化水循環(huán)分配系統(tǒng)。因此，在日常運(yùn)行中應(yīng)關(guān)注相關(guān)過濾介質(zhì)的狀態(tài)，通過添加或更換措施來保證預(yù)處理階段產(chǎn)水性能的穩(wěn)定。

除了預(yù)處理階段的過濾、吸附和軟化等步驟之外，還需考慮化學(xué)品的添加與控制。例如，添加次氯酸鈉一直是純化水制備系統(tǒng)中微生物控制的常規(guī)手段。在水中，液氯、次氯酸鈉、次氯酸鈣經(jīng)過與細(xì)菌、有機(jī)物等反應(yīng)后剩余的氯量稱為游離氯 ( 以下稱為“余氯”)[1]?！渡铒嬘盟l(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB 5749—2022) 要求，經(jīng)該方式消毒后水中的余氯濃度應(yīng)≥ 0.3 mg/L[2]。因此，需實(shí)時監(jiān)測制備過程中原水進(jìn)水中的余氯濃度，當(dāng)余氯濃度 <0.3 mg/L 時，需要通過計量泵向原水中加注配制好的次氯酸鈉溶液來維持余氯的濃度。缺失該環(huán)節(jié)或維護(hù)不到位可能會導(dǎo)致制水設(shè)備的微生物負(fù)載增加，從而降低制備效率，并可能對 RO 膜造成損害。當(dāng)微生物負(fù)載達(dá)到設(shè)備的承受極限時，還會增加污染產(chǎn)水的風(fēng)險。

控制余氯濃度≥ 0.3 mg/L 是為了降低預(yù)處理階段系統(tǒng)的微生物負(fù)載，但在 RO 的進(jìn)水端卻需要將余氯濃度控制在 <0.1 mg/L。因?yàn)?RO 膜長期與高濃度余氯接觸會被氧化，導(dǎo)致脫鹽性能下降，降低產(chǎn)水質(zhì)量。所以在 RO 膜的進(jìn)水端也需要實(shí)時監(jiān)測余氯濃度，在濃度≥ 0.1 mg/L 時添加還原劑進(jìn)行去除。常用的還原劑為焦亞硫酸鈉，濃度則應(yīng)根據(jù)所選用的消毒劑類型、實(shí)際檢測的余氯濃度和加藥泵的最高流量等因素來作調(diào)整，從而達(dá)到進(jìn)水余氯值 <0.1 mg/L的目標(biāo)。該環(huán)節(jié)的缺失或維護(hù)不到位將直接影響產(chǎn)水質(zhì)量，增加循環(huán)分配系統(tǒng)的污染風(fēng)險。

注射用水目前多采用多效蒸餾水機(jī)來制備。在對產(chǎn)水量和產(chǎn)水質(zhì)量有更高要求的場景，會使用熱壓式蒸餾水機(jī)。注射用水的整個制備過程均處于高溫狀態(tài)，微生物污染風(fēng)險較低，但多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)的連接結(jié)構(gòu)復(fù)雜、安裝要求高、維護(hù)點(diǎn)多，可能會因?yàn)檫x型不當(dāng)、安裝不規(guī)范、運(yùn)行維護(hù)不到位、操作失誤等原因，導(dǎo)致制備過程中因蒸發(fā)而影響設(shè)備的分離能力，甚至出現(xiàn)泄漏等問題，最終導(dǎo)致后端循環(huán)分配系統(tǒng)污染。同時，作為注射用水產(chǎn)水原料的純化水也是風(fēng)險點(diǎn)之一。純化水循環(huán)分配系統(tǒng)若出現(xiàn)微生物污染，也會直接導(dǎo)致注射用水細(xì)菌內(nèi)毒素的增加，影響產(chǎn)水質(zhì)量。

2.2 內(nèi)源性污染

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂版 )》第九十八條的規(guī)定，“純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕”。考慮到循環(huán)分配系統(tǒng)必須能夠承受消毒和滅菌過程，行業(yè)通常選用 316L 不銹鋼材料。然而，對于管道的拋光度，目前并沒有明確的法規(guī)強(qiáng)制性要求。在國際制藥工程協(xié)會 (The International Society for PharmaceuticalEngineer，ISPE) 發(fā)布的指南文件“Baseline Volume4: Water and Steam Systems”中的“Process/ProductContact Surface Finishes”章節(jié)中提到，在高純度水的應(yīng)用中，建議采用的表面拋光度范圍為 15 μin( 即0.38 μm) 至 30 μin( 即 0.76 μm)，拋光形式多為機(jī)械拋光或電化學(xué)拋光。不銹鋼管道內(nèi)表面的高拋光度能保證更光滑的表面、更小的粗糙度，從而提高消毒和滅菌的效果。同時，若管道的拋光度低，微生物也易在管道和儲罐的內(nèi)表面形成生物膜，造成系統(tǒng)污染 [3]。

管道的焊接至關(guān)重要。在系統(tǒng)管道的焊接過程中，熱加工和機(jī)械加工均會產(chǎn)生一些氧化物附著在不銹鋼的焊接面，這些氧化物和雜質(zhì)是重要的風(fēng)險控制點(diǎn)。必須對管道焊接過程中所有的焊縫執(zhí)行酸洗、鈍化處理，并通過藍(lán)點(diǎn)試驗(yàn)來檢測鈍化效果。若省略了管道焊縫的酸洗和鈍化步驟，將導(dǎo)致管道的抗腐蝕性能下降。同時，部分氧化物和離子的析出會增加循環(huán)分配系統(tǒng)的電導(dǎo)率。此外，焊縫區(qū)域也更易形成系統(tǒng)紅銹，進(jìn)而污染整個系統(tǒng)。

循環(huán)分配系統(tǒng)的關(guān)健運(yùn)行參數(shù)設(shè)定同樣是系統(tǒng)風(fēng)險控制的重要手段。在“Baseline Volume 4: Water andSteam Systems”中的“Distribution Loop Velocity”章節(jié)中提到 ：細(xì)菌會附著在循環(huán)分配系統(tǒng)內(nèi)表面，形成脆弱的生物膜結(jié)構(gòu)。當(dāng)水在管道中流動時，若雷諾數(shù) >4 000，則流動類型為湍流，而湍流能破壞生物膜。當(dāng)循環(huán)分配系統(tǒng)的設(shè)計流速≥3 ft/s(0.91 m/s)，就能使整個循環(huán)分配系統(tǒng)中的水流保持湍流狀態(tài)。因此，常規(guī)系統(tǒng)設(shè)計時需保證管道的設(shè)計流速≥ 3 ft/s( 即 0.91 m/s)。當(dāng)泵的選型和系統(tǒng)管道的匹配設(shè)計達(dá)不到要求時，可能會導(dǎo)致系統(tǒng)運(yùn)行過程中出現(xiàn)管道流速 < 3 ft/s( 即 0.91 m/s) 的區(qū)域，這將會增加系統(tǒng)微生物污染的風(fēng)險 [3]。

透氣過濾器是儲罐內(nèi)部環(huán)境與周圍環(huán)境之間的重要屏障，隨著儲罐中液位的升降，負(fù)責(zé)將空氣吸入或排出儲罐。為了防止顆粒物或微生物侵入儲罐導(dǎo)致水污染，透氣過濾器必須配備 0.20 或 0.22 μm的除菌級疏水性濾芯，并且要能夠耐受蒸汽的高溫滅菌。過濾器安裝不當(dāng)或損壞，都會直接引起系統(tǒng)污染。新安裝的過濾器 ( 或更換的濾芯 ) 在投入使用前必須經(jīng)過完整性測試，確保濾芯本身無泄漏及其他缺陷，以防止系統(tǒng)污染。

在美國機(jī)械工程師協(xié)會 (American Society ofMechanical Engineers，ASME) 發(fā) 布 的“BPE -Bioprocessing Equipment 2024”中，定義死角為系統(tǒng)設(shè)計和操作條件導(dǎo)致工藝流體流動不足的空間，其存在將導(dǎo)致顆粒、化學(xué)或生物污染的風(fēng)險 [4]。圖 3 所示為系統(tǒng)管道安裝中計算死角的長 (L) 以及直徑(D)。“BPE-Bioprocessing Equipment 2024” 中明確指出，L/D ≤ 2 可以防止支路形成死角。設(shè)計管道和管道儀表以及相關(guān)連接點(diǎn)時，在可行的情況下，也應(yīng)符合 L/D ≤ 2 的要求，當(dāng)不滿足該要求時，也可能會增加系統(tǒng)微生物污染的風(fēng)險 [4]。

圖 3 死角示意圖

在循環(huán)分配系統(tǒng)中，多個關(guān)鍵部件通過不同的方式相互連接。盡管在系統(tǒng)啟動初期已經(jīng)進(jìn)行了詳盡的性能評估，但所有連接點(diǎn)的密封件都有其固有的使用壽命。若維護(hù)不當(dāng)或遭遇意外的系統(tǒng)故障，這些連接點(diǎn)的密封墊可能會發(fā)生泄漏，進(jìn)而直接導(dǎo)致循環(huán)分配系統(tǒng)的污染。

Part.03循環(huán)分配系統(tǒng)的消毒和滅菌

循環(huán)分配系統(tǒng)中的流體主要為純化水和注射用水。在系統(tǒng)已出現(xiàn)污染時，應(yīng)該第一時間停止供水，并分析污染原因，從而進(jìn)行維修。在維修完成以后，為了讓系統(tǒng)重新投入生產(chǎn)活動，需要對循環(huán)分配系統(tǒng)進(jìn)行消毒和滅菌。另外，為了保證循環(huán)分配系統(tǒng)的質(zhì)量穩(wěn)定性，也需要定期進(jìn)行消毒和滅菌。根據(jù)純化水和注射用水循環(huán)分配系統(tǒng)的不同要求，所選擇的系統(tǒng)消毒和滅菌的方式也各不相同。通常情況下，純化水循環(huán)分配系統(tǒng)污染后應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)消毒，注射用水系統(tǒng)污染后應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)滅菌。

3.1 循環(huán)分配系統(tǒng)的消毒

消毒是用物理或化學(xué)方法殺滅或清除傳播媒介中病原微生物的繁殖體，使其達(dá)到無害化。在循環(huán)分配系統(tǒng)中使用的主要消毒方式有巴氏消毒、紫外線消毒和臭氧消毒。

3.1.1 巴氏消毒

此法是以工業(yè)蒸汽為加熱介質(zhì)，通過循環(huán)分配系統(tǒng)上的主換熱器進(jìn)行整體加熱。利用病原體和微生物不耐熱的特點(diǎn)，以 80 ℃循環(huán)至少 60 min 的方式對系統(tǒng)進(jìn)行消毒。在整個系統(tǒng)完成消毒后，關(guān)閉工業(yè)蒸汽的供應(yīng)，排空換熱器，并通入冷卻水對系統(tǒng)進(jìn)行降溫。當(dāng)降至日常運(yùn)行溫度后，消毒完成，可恢復(fù)正常運(yùn)行。巴氏消毒過程只需要借助常規(guī)設(shè)計的回水控溫式主換熱器即能完成，是循環(huán)分配系統(tǒng)最常使用的消毒方式。

3.1.2 臭氧消毒

臭氧屬于強(qiáng)氧化劑，在水中會分解產(chǎn)生非?；钴S、具有強(qiáng)氧化能力的 O.、OH.，通過氧化作用破壞微生物膜的結(jié)構(gòu)，從而起到殺菌消毒的作用。微生物菌體既可與溶于水中的臭氧直接反應(yīng)，又可與臭氧分解產(chǎn)生的 OH. 反應(yīng)，因此臭氧消毒效果出色 [5]。但在實(shí)際操作中需要考慮臭氧發(fā)生器的維護(hù)、注入效果的檢測和循環(huán)效果的檢測等諸多環(huán)節(jié)，這使其應(yīng)用實(shí)例相對于巴氏消毒法少。

3.1.3 紫外線消毒

紫外線消毒主要是利用適當(dāng)波長的紫外線破壞微生物細(xì)胞中 DNA 或 RNA 的分子結(jié)構(gòu)，使其失活而達(dá)到消毒的效果。作為一種物理消毒方法，同化學(xué)消毒劑相比，紫外線消毒具有殺滅微生物種類范圍廣、效率高、無二次污染、不產(chǎn)生耐藥性、消毒后物品可直接使用等優(yōu)點(diǎn) [6]。其中，波長 253.7 nm的紫外線消毒能力最強(qiáng)，故常規(guī)設(shè)計中多采用低壓高強(qiáng)度汞燈。該類汞燈的石英燈管耐高溫、污染系數(shù)小，能穩(wěn)定地放射波長 253.7 nm 的紫外線，透過率高，適合水系統(tǒng)的消毒。紫外線消毒法的殺菌效果依賴于作用時間，多用作控制微生物的常規(guī)手段，定期消毒或緊急情況下的消毒多需要采用巴氏消毒法和臭氧消毒法。

3.2 循環(huán)分配系統(tǒng)的滅菌

滅菌是用物理或化學(xué)方法消滅所有活的微生物，包括細(xì)菌的繁殖體和芽孢、真菌及病毒。用在循環(huán)分配系統(tǒng)中的主要滅菌方式包括過熱水滅菌和純蒸汽滅菌，均屬于濕熱滅菌法。

3.2.1 過熱水滅菌

過熱水滅菌法通過使用高溫、高壓的熱水對整個系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)一段時間的處理，利用蛋白質(zhì)在持續(xù)的濕熱狀態(tài)下發(fā)生變性的原理，達(dá)到系統(tǒng)滅菌的目的。在進(jìn)行過熱水滅菌時，首先要將循環(huán)分配系統(tǒng)的液位降至接近系統(tǒng)設(shè)計的最低循環(huán)液位，然后通過回水溫控式主換熱器，以工業(yè)蒸汽為加熱介質(zhì)進(jìn)行持續(xù)升溫，達(dá)到設(shè)定的滅菌參數(shù)并維持一定的滅菌時間后 ( 按照超量殺滅法處理，一般為 121 ℃、15 min)排空換熱器，通入冷卻水對系統(tǒng)進(jìn)行降溫，降至日常運(yùn)行溫度后即完成滅菌，可立即恢復(fù)正常運(yùn)行。同巴氏消毒法一樣，過熱水滅菌過程僅需借助常規(guī)設(shè)計的回水控溫式主換熱器即能完成，是循環(huán)分配系統(tǒng)最常用的滅菌方式。

3.2.2 純蒸汽滅菌

該法通過直接向循環(huán)分配系統(tǒng)通入純蒸汽來進(jìn)行系統(tǒng)滅菌。原理同樣是利用高溫、高濕條件使蛋白質(zhì)變性，從而達(dá)到殺滅微生物和細(xì)菌的目的。區(qū)別于過熱水滅菌法，純蒸汽滅菌前需要將系統(tǒng)排空，并在系統(tǒng)的所有最低點(diǎn)設(shè)置疏水裝置以保證低點(diǎn)滅菌效果。這導(dǎo)致系統(tǒng)設(shè)計時必須考慮更多的因素，增加了系統(tǒng)運(yùn)行和維護(hù)的復(fù)雜性。雖然純蒸汽滅菌法的效果優(yōu)于過熱水滅菌法，且耗費(fèi)時間更短，但實(shí)際中應(yīng)用較少。

Part.04 總結(jié)

本文從循環(huán)分配系統(tǒng)的內(nèi)源性污染和外源性污染兩方面，分析并指出了諸多污染風(fēng)險點(diǎn)，同時提供了污染發(fā)生后的消毒滅菌方法，可作為該類系統(tǒng)相應(yīng)設(shè)計和日常運(yùn)行維護(hù)中的參考。

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