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6種主要靶器官毒性評(píng)價(jià)新方法的特征和優(yōu)缺點(diǎn)

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-06-09 08:46

2025 年4 月10 日，F(xiàn)DA宣布計(jì)劃逐步取消單抗及其他藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求。使用“新方法”（包括AI 計(jì)算模型、人類細(xì)胞系、類器官以及器官芯片系統(tǒng)等）替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。體外新方法（new approach methodology, NAM）指用于毒性測(cè)試的非動(dòng)物替代方法，包括基于細(xì)胞的檢測(cè)、計(jì)算機(jī)模擬、器官芯片等。盡管現(xiàn)有的器官模型仍無(wú)法完全代表真實(shí)器官，但它們可以針對(duì)特定的使用場(chǎng)景提供解決方案，以回答特定問(wèn)題。關(guān)于具體場(chǎng)景的使用，前文已有介紹，比如動(dòng)物中缺少目標(biāo)靶點(diǎn)的藥物，即候選藥物的靶點(diǎn)在動(dòng)物中不表達(dá)或動(dòng)物與人體靶點(diǎn)之間缺乏同源性，大多指生物藥物（與FDA強(qiáng)調(diào)的單抗藥物思路類似），這種情況沒(méi)有合適的動(dòng)物模型可用于評(píng)估靶點(diǎn)相關(guān)的毒性，NAM就派上了用場(chǎng)。又如存在種屬交叉問(wèn)題的靶點(diǎn)，可以用NAM數(shù)據(jù)與體內(nèi)數(shù)據(jù)相互補(bǔ)充。其它如外來(lái)靶點(diǎn)、無(wú)法預(yù)測(cè)臨床事件的藥物，NAM對(duì)于脫靶毒性或毒性機(jī)制的研究也發(fā)揮重要作用。NAM其實(shí)已經(jīng)包含在很多藥物注冊(cè)申報(bào)資料中，隨著FDA、EMA關(guān)于動(dòng)物試驗(yàn)替代方法開(kāi)發(fā)的呼聲，在非臨床安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。

在NAM體外研究方法中，六種器官最受關(guān)注，在特定的應(yīng)用場(chǎng)景使用最多，被認(rèn)為是藥物誘導(dǎo)毒性的主要靶器官。本文介紹下六種主要靶器官藥物誘導(dǎo)毒性的基于復(fù)雜細(xì)胞模型的NAM特征、優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

藥物誘導(dǎo)毒性作用的六種主要靶器官主要指心、肝、肺、腎、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

藥物誘導(dǎo)的肝損傷（DILI）的嚴(yán)重程度可以從輕度肝酶升高到暴發(fā)性肝衰竭不等。肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，因此對(duì)藥物毒性高度敏感。

心臟方面，某些藥物可導(dǎo)致心臟毒性，引發(fā)心律失常、心肌梗死和心力衰竭等疾病。

胃腸道方面，許多藥物可導(dǎo)致胃腸道毒性，引發(fā)惡心、嘔吐、腹瀉和潰瘍等癥狀。

腎臟負(fù)責(zé)許多藥物及其代謝物的排泄，因此是藥物毒性的常見(jiàn)靶器官。藥物誘導(dǎo)的腎毒性可導(dǎo)致急性腎損傷、慢性腎病和其他腎功能障礙。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，藥物可影響大腦，導(dǎo)致神經(jīng)毒性。

肺部方面，某些藥物可導(dǎo)致肺毒性，引發(fā)肺纖維化、支氣管炎和其他呼吸系統(tǒng)疾病。

來(lái)源：藥理毒理開(kāi)發(fā)

6種主要靶器官毒性評(píng)價(jià)新方法的特征和優(yōu)缺點(diǎn)

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