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6月9日，華海藥業(yè)股份有限公司發(fā)布公告稱，公司于近日收到美國FDA發(fā)出的警告信。此信源于2025年1月FDA對華海藥業(yè)位于浙江臨海市汛橋鎮(zhèn)生產(chǎn)基地進(jìn)行的現(xiàn)場檢查。 

值得注意的是，這已是該知名藥企三度被FDA列入“黑名單”。 

2025年生產(chǎn)基地遭FDA警告  

時間：今年1月

涉事工廠：臨海市汛橋生產(chǎn)基地

核心缺陷：涉及部分口服固體生產(chǎn)設(shè)備的清潔管理、無菌生產(chǎn)區(qū)域的維護(hù)以及壓片剔廢參數(shù)研究的充分性。 

歷史回溯：FDA警告信記錄  

華海藥業(yè)收到FDA警告信并非首次。近年來，其質(zhì)量體系已多次亮起紅燈： 

1、2018年“地震級”警告信 

時間：2018年底發(fā)出（影響持續(xù)數(shù)年） 

涉事工廠：浙江臨海川南生產(chǎn)基地（華海核心原料藥基地） 

核心缺陷： 

嚴(yán)重的數(shù)據(jù)完整性違規(guī)：包括刪除、篡改原始檢驗數(shù)據(jù)，記錄管理混亂。 

基因毒性雜質(zhì)（NDMA）控制失效：對纈沙坦等沙坦類原料藥中潛在致癌雜質(zhì)NDMA缺乏充分的檢測和控制策略，引發(fā)全球大規(guī)模藥品召回。 

2、2024年483檢查報告（預(yù)示風(fēng)險） 

時間：2024年11月20日（FDA于2025年2月20日發(fā)布報告） 

涉事工廠：浙江華海藥業(yè) 

性質(zhì)：雖非正式警告信，但483報告列出了8項嚴(yán)重缺陷，主要涉及：數(shù)據(jù)完整性與記錄管理、質(zhì)量控制與調(diào)查、生產(chǎn)設(shè)備與工藝管理、清潔驗證與樣品采集等。

1.實驗室記錄不完整：設(shè)備清潔樣品的測試溶液制備過程未記錄原始數(shù)據(jù)；UV和TOC檢測方法缺乏日志或工作表系統(tǒng)管理，存在活性成分、雜質(zhì)通過非專用設(shè)備交叉污染的風(fēng)險。 

2.分析方法偏離未調(diào)查：未使用標(biāo)準(zhǔn)溶液驗證UV和TOC檢測的線性關(guān)系；違規(guī)使用"E值"替代線性方程計算殘留量（違反QS-C054/QS-C006規(guī)程）；檢測方法驗證數(shù)據(jù)被錯誤沿用。 

3.超標(biāo)結(jié)果（OOS）調(diào)查不充分：對超標(biāo)結(jié)果未進(jìn)行徹底的根本原因調(diào)查，糾正措施不足。 

4.設(shè)備偏差未充分調(diào)查：IT主管電腦中存在■項設(shè)備銹蝕/泄漏問題的未控記錄；批生產(chǎn)記錄（BMR）中手寫數(shù)據(jù)與原始草稿數(shù)據(jù)不一致；相關(guān)問題未進(jìn)行根本原因分析，未采取糾正與預(yù)防措施（CAPA）。 

5.質(zhì)量體系監(jiān)管缺失：QC允許在未記錄制備過程/未驗證系統(tǒng)適用性的情況下繼續(xù)檢測；QC/生產(chǎn)/技術(shù)部門的碎紙機(jī)未受質(zhì)量保證（QA）監(jiān)管，存在GMP文件非受控銷毀風(fēng)險；清潔樣品測試的稀釋劑和測試溶液的制備過程未記錄。 

6.批生產(chǎn)記錄缺陷：未在批生產(chǎn)記錄中明確規(guī)定和記錄關(guān)鍵操作的具體速度和時間；操作員可憑主觀判斷調(diào)整操作時間，缺乏科學(xué)依據(jù)。 

7.生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)不足：設(shè)備維護(hù)記錄缺失。 

8.清潔樣品收集程序缺陷：操作員進(jìn)入設(shè)備內(nèi)部采集清潔樣品時，缺乏詳細(xì)的進(jìn)入和操作程序；未評估操作員進(jìn)入房間的清潔度，可能導(dǎo)致交叉污染。 

警告信，敲響警鐘 

短短數(shù)年間，三度收到FDA警告信（2018年、2024年483報告預(yù)示的風(fēng)險、2025年）：

從嚴(yán)重的數(shù)據(jù)造假到交叉污染風(fēng)險，問題已從實驗室蔓延至生產(chǎn)車間，暴露華海藥業(yè)質(zhì)量管理體系（QMS）存在系統(tǒng)性漏洞；

而2024年再次因類似的數(shù)據(jù)完整性與記錄問題被出具483報告（雖非警告信，但性質(zhì)嚴(yán)重），說明其過往整改措施可能流于表面，未能觸及人員培訓(xùn)、質(zhì)量文化、問責(zé)機(jī)制等根本問題。