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目的：探討生物等效性研究中性別因素在受試者篩選中的影響，為提高后續(xù)試驗(yàn)中受試者篩選成功率提供參考。

方法：采用回顧性研究，匯總湘南學(xué)院附屬醫(yī)院I期臨床試驗(yàn)研究室2021年7月—2023年7月開(kāi)展的生物等效性研究中健康受試者篩選情況信息，統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)目篩選時(shí)受試者在不同環(huán)節(jié)篩選失敗例次，分析性別因素對(duì)受試者篩選的影響。

結(jié)果：共納入生物等效性研究32項(xiàng)，涉及受試者2794例，其中男1816例，女978例。男性在生命體征和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）異常方面比例較高，女性在心電圖異常和主動(dòng)退出方面比例較高。男性合格率低于女性（40.0%vs.45.8%，P<0.05）。主成分分析（PCA）結(jié)果表明，男性數(shù)據(jù)分布較分散，女性數(shù)據(jù)分布集中，二者可明顯區(qū)分。二元logis?tic回歸分析顯示，男性與女性在實(shí)驗(yàn)室檢查篩敗和BMI方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步分析顯示男性在血生化、尿常規(guī)、凝血功能、輸血4項(xiàng)的篩敗率高于女性，但血常規(guī)篩敗率低于女性。

結(jié)論：性別是生物等效性研究篩選環(huán)節(jié)中的重要影響因素，納入適當(dāng)性別比例的受試者有助于提高入組速度，降低臨床試驗(yàn)的成本。

關(guān)鍵詞：物等效性研究；受試者；性別差異；原因分析

 

正文

藥物臨床試驗(yàn)旨在通過(guò)對(duì)人體（患者或健康受試者）的系統(tǒng)性試驗(yàn)，探索和驗(yàn)證藥物的效果及安全性，包括其吸收、分布、代謝和排泄[1]。生物等效性試驗(yàn)則通過(guò)比較仿制藥與參比制劑在相似條件下的臨床效果，評(píng)估它們的臨床等效性。這類試驗(yàn)通常具有單中心、健康受試者、較少受試者例數(shù)、嚴(yán)格飲食控制和密集樣本采集等特點(diǎn)。受試者篩選是確保試驗(yàn)科學(xué)性和受試者安全的關(guān)鍵，研究健康受試者篩選失敗原因?qū)μ岣哒心妓俣燃叭虢M質(zhì)量具有重要價(jià)值[2]。對(duì)生物等效性試驗(yàn)中健康受試者篩選失敗原因及影響因素進(jìn)行研究分析，可提高招募速度并為保證入組質(zhì)量，對(duì)本機(jī)構(gòu)及其他機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)研究中健康受試者的篩選具有重要參考價(jià)值。性別差異隨著生物醫(yī)學(xué)以及分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展得到重視，藥物研究中對(duì)性別差異的關(guān)注也日益增加[3]。生物等效性試驗(yàn)以生物利用度方法為基礎(chǔ)，胃酶、肝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體是影響生物利用度的一個(gè)重要方面，同時(shí)也是性別差異形成的基礎(chǔ)[4]。既往研究多關(guān)注受試者篩選失敗的影響因素，較少考慮性別差異。部分機(jī)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)女性受試者合格率高于男性，潛在健康問(wèn)題較少[5]。然后這些研究并沒(méi)有闡明以下問(wèn)題：①男性受試者和女性受試者篩選失敗主要受哪些因素影響? ②男性受試者與女性受試者篩選失敗因素是否具有差異性? 本研究旨在分析湘南學(xué)院附屬醫(yī)院I期臨床研究中心的生物等效性試驗(yàn)，通過(guò)收集受試者資料和篩選失敗情況，并分析性別因素的影響，以指導(dǎo)后續(xù)試驗(yàn)的針對(duì)性措施和成本控制，提升篩選成功率。

 

1資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集湘南學(xué)院附屬醫(yī)院Ⅰ臨床試驗(yàn)研究中心在2021年7月—2023年7月開(kāi)展的生物等效性試驗(yàn)中參與臨床試驗(yàn)篩選的受試者資料。所有的數(shù)據(jù)資料以遞交倫理審查批準(zhǔn)的《臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告》為準(zhǔn)。受試者篩選失敗原因中可能存在交叉或者重復(fù)現(xiàn)象，因此在數(shù)據(jù)分類時(shí)，針對(duì)每例受試者僅選擇其中一項(xiàng)作為篩選失敗原因。結(jié)合我中心實(shí)際篩選情況，第一選擇為無(wú)創(chuàng)檢查[知情同意、生命體征、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、問(wèn)診、體格檢查等]；第2選擇為心電圖檢查；第3選擇為有創(chuàng)檢查（實(shí)驗(yàn)室檢查）。同級(jí)別的以《臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告》中排在最前面的檢查為準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①藥物劑型為口服制劑，研究周期為2周期以上；②研究類別為生物等效性研究，且研究藥物無(wú)性別傾向；③受試者應(yīng)簽署知情同意書(shū)并獲得篩選號(hào)（無(wú)篩選號(hào)的受試者不納入），且受試者的信息記錄完整。

1.3 研究方法

從機(jī)構(gòu)項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)中按納入標(biāo)準(zhǔn)篩選生物等效性研究項(xiàng)目，收集受試者的性別、民族、年齡和篩選情況等信息，計(jì)算不合格情況發(fā)生率和構(gòu)成比，以確定主要的篩選失敗原因，并進(jìn)一步分析性別在不同民族、年齡及檢查項(xiàng)目中的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）進(jìn)行描述性分析。采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入二元logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析，以95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）判定影響因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

2結(jié)果

2.1 受試者人口學(xué)分析

本研究共篩選2794例次，其中男性受試者1816例次，女性受試者978例次，其人口學(xué)分析見(jiàn)圖1?？梢?jiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，參與臨床試驗(yàn)的男性受試者例數(shù)逐漸下降，18~30歲年齡段最多。女性受試者的數(shù)量則呈現(xiàn)先升高、后降低的趨勢(shì)，以31~40歲年齡段居多。對(duì)比男性受試者與女性受試者參與臨床試驗(yàn)的例數(shù)可以看出，在18~30歲年齡段的男性受試者例數(shù)遠(yuǎn)多于女性受試者，而隨著年齡的增加，女性受試者的例數(shù)逐漸與男性受試者齊平。在民族方面，漢族例數(shù)遠(yuǎn)多于其他各民族，其次是瑤族、苗族、壯族等。

 

 

2.2 受試者篩選失敗因素分析

參與臨床試驗(yàn)篩選時(shí)各環(huán)節(jié)篩選失敗例數(shù)見(jiàn)圖2?？梢?jiàn)，無(wú)論是男性受試者還是女性受試者，實(shí)驗(yàn)室檢查環(huán)節(jié)篩選失敗的例數(shù)最多，這與已報(bào)道的一些研究結(jié)果一致[6]。實(shí)驗(yàn)室檢查環(huán)節(jié)包含血常規(guī)、血生化、輸血4項(xiàng)、凝血功能、尿常規(guī)等眾多子項(xiàng)目，因而不難理解實(shí)驗(yàn)室檢查篩選失敗例數(shù)占有相當(dāng)大的比例。而在無(wú)創(chuàng)環(huán)節(jié)中，男性受試者在生命體征異常和BMI異常占有較大的比例，其次是心電圖異常，女性受試者心電圖異常和主動(dòng)退出比例較大。

 

 

2.3 主成分分析（principal component analysis，PCA）

PCA通過(guò)數(shù)據(jù)降維來(lái)描述數(shù)據(jù)組成結(jié)構(gòu)的相似性，各點(diǎn)分布越集中，說(shuō)明數(shù)據(jù)相似度越高。男性受試者與女性受試者PCA分析見(jiàn)圖3。可見(jiàn)，男性受試者數(shù)據(jù)分布非常分散，表明參與臨床試驗(yàn)的男性受試者群體差異較大。而女性受試者數(shù)據(jù)分布相對(duì)男性而言較為集中，說(shuō)明各項(xiàng)目女性受試者群體差異較小。男性受試者與女性受試者的數(shù)據(jù)能夠明顯分開(kāi)，表明性別因素在受試者篩選中起到較大的作用。男性受試者和女性受試者的合格情況和篩選失敗情況見(jiàn)表1。男性受試者和女性受試者的合格率分別為40.0%、45.8%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.868，P=0.03）。這也驗(yàn)證了性別因素是生物等效性項(xiàng)目篩選中不可忽略的一個(gè)重要因素。

 

 

 

2.4 性別因素差異分析

采用二元logistic回歸分析探討男性受試者與女性受試者的篩選失敗類型，結(jié)果顯示男性受試者與女性受試者在實(shí)驗(yàn)室檢查篩選失敗及BMI均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（圖4）?？紤]到男性受試者與女性受試者的基數(shù)不一致，故無(wú)法直接比較篩選失敗例數(shù)，進(jìn)而轉(zhuǎn)為百分率來(lái)進(jìn)行對(duì)比，見(jiàn)圖5，可見(jiàn)在2個(gè)顯著性差異因素中，男性受試者的百分占比均高于女性受試者?？紤]到實(shí)驗(yàn)室檢查主要由血常規(guī)、血生化、凝血功能、輸血4項(xiàng)、尿常規(guī)等組成，進(jìn)一步對(duì)比這些因素可以發(fā)現(xiàn)男性受試者中除血常規(guī)篩選失敗率低于女性受試者外，血生化、凝血功能、輸血4項(xiàng)、尿常規(guī)的篩選失敗率均高于女性受試者。

 

 

圖5 男性受試者與女性受試者篩選失敗率對(duì)比

Fig. 5 Comparison of screening failure rates between male and female subjects

 

2.5 性別因素影響下的受試者篩選探討

2.5.1 男女比與合格率

綜合前面的分析可以得知女性受試者的合格率高于男性受試者，但在臨床試驗(yàn)中女性受試者篩選所產(chǎn)生的檢查費(fèi)也高于男性受試者。且在試驗(yàn)過(guò)程中，女性受試者一旦發(fā)生妊娠事件，也將增加臨床試驗(yàn)的成本。因此合理的男女比例有利于提高合格率，降低臨床試驗(yàn)的成本與風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖6?？梢?jiàn)，男女比例控制為1.5~2.0時(shí)，合格率最高。

 

 

2.5.2 男、女性篩選曲線擬合

通過(guò)對(duì)納入本次研究的篩選例數(shù)和合格例數(shù)進(jìn)行曲線模擬，得到男性受試者和女性受試者篩選擬合曲線。男性受試者：Y=X0.737+1.141，R2=0.542；女性受試者：Y=0.368X+2.761，R2=0.604。其中Y表示合格例數(shù)，X表示篩選例數(shù)。

2.5.3 男女合格比與曲線驗(yàn)證

選取本次研究外的6個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行擬合曲線的驗(yàn)證，結(jié)果見(jiàn)表2，可見(jiàn)，男女合格比主要分布在1.5~2.0，與“2.5.1節(jié)”中的結(jié)果相符。借助于“2.5.2節(jié)”中的擬合曲線預(yù)測(cè)合格例數(shù)，結(jié)果顯示無(wú)論男性還是女性，預(yù)測(cè)合格例數(shù)與實(shí)際合格例數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z男=-1.446，P男=0.148；Z女=-0.802，P女=0.423），表明“2.5.2節(jié)”中的擬合曲線具有一定實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

 

 

3討論

18~30歲年齡段參加臨床試驗(yàn)的男性受試者人數(shù)遠(yuǎn)多于女性受試者的原因可能與女性受試者的妊娠需求有關(guān)。研究顯示，女性在26~30歲的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)最小，其中以27歲最低[7]。相比女性受試者，男性受試者18~30歲年齡段生育壓力較低。第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論是城鎮(zhèn)男性或是農(nóng)村男性，其初婚概率在30歲以后達(dá)到最高值[8]。且該時(shí)期身體各機(jī)能都較強(qiáng)，認(rèn)為參加一次臨床試驗(yàn)對(duì)身體造成不了太大的影響，故而在這個(gè)年齡段參加試驗(yàn)的人數(shù)遠(yuǎn)多于女性。而隨著年齡的增大，女性在解決妊娠需求后，參加臨床試驗(yàn)的人數(shù)明顯增多。然而，女性受試者的人數(shù)在過(guò)了31~40歲這個(gè)年齡段后開(kāi)始下降，其原因可能與身體機(jī)能和身體素質(zhì)下降有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)重要激素水平會(huì)發(fā)生變化[9]，尤其是雌激素水平的下降，這可能會(huì)影響女性身體健康和情緒狀態(tài)，因而參與臨床試驗(yàn)的人數(shù)也有所下降。

在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)種類繁多，是導(dǎo)致受試者篩選失敗的主要原因，占比達(dá)16.63%~54.42%[10]。而在無(wú)創(chuàng)環(huán)節(jié)中，男性受試者在生命體征異常和BMI異常占有較大的比例，其次是心電圖異常，女性受試者則心電圖異常和主動(dòng)退出方面比例較大。2023年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《全球高血壓報(bào)告》中指出高血壓的患病率存在性別差異，在30~49歲成年人中，女性高血壓患病率較男性低（19%vs.24%）[11]。高血壓的主要危險(xiǎn)因素包括膳食鈉攝入過(guò)量、酗酒、吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)和空氣污染。相關(guān)研究顯示，即使是低至中等水平的長(zhǎng)期飲酒，也會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)病率升高[12]。吸煙和血壓之間的關(guān)系復(fù)雜，關(guān)于煙草對(duì)慢性高血壓影響的科學(xué)證據(jù)尚不足，但吸煙和暴露于二手煙可刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生強(qiáng)烈的高血壓效應(yīng)，戒煙可能對(duì)高血壓患者有益[13]。與男性相比，健康女性的自主神經(jīng)壓力感受器反射敏感性較低，心率變異性較低。雌激素一方面可以作用于血管、腎臟和心肌細(xì)胞，通過(guò)減少鈣途徑直接調(diào)節(jié)血壓；另一方面可調(diào)控強(qiáng)效縮血管物質(zhì)（如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素1和兒茶酚胺）的表達(dá)，并控制腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）和內(nèi)皮素途徑間接調(diào)節(jié)血壓[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，男性受試者的合格率低于女性受試者（40.0% vs. 45.8%），與國(guó)內(nèi)外其他機(jī)構(gòu)研究情況一致[5，15]。我國(guó)各地高校體檢情況顯示男生體檢合格率普遍低于女生，反映了男性潛在健康問(wèn)題的概率高于女性[16]。PCA結(jié)果顯示男性受試者數(shù)據(jù)分布較散，表明男性受試者群體內(nèi)部差異較大，且能與女性受試者明顯分開(kāi)，反映出男性與女性存在群體差異。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查篩選失敗是導(dǎo)致男性受試者與女性受試者在篩選上存在差異的主要環(huán)節(jié)。王琎等[6]進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn)中常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查篩選失敗原因分析，發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室檢查篩選環(huán)節(jié)中轉(zhuǎn)氨酶、尿酸升高是男性受試者篩選失敗最常見(jiàn)的原因，女性受試者則為血小板升高、貧血。在本研究中也發(fā)現(xiàn)了男性受試者的血生化、尿常規(guī)等篩選失敗率高于女性受試者，而血常規(guī)篩選失敗率低于女性受試者。女性受試者屬于易患缺鐵性貧血人群，尤其是青少年、育齡期女性，存在月經(jīng)失血等因素，容易造成血小板升高、貧血等問(wèn)題[17]。

受試者篩選是臨床試驗(yàn)中重要的限速環(huán)節(jié)，對(duì)試驗(yàn)進(jìn)度的影響起著關(guān)鍵的作用。篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的健康受試者，并建立統(tǒng)一且相近的人體藥物代謝環(huán)境，是保障生物等效性試驗(yàn)科學(xué)性和志愿者安全的重要措施[18]。根據(jù)前期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，受試者篩選體檢的費(fèi)用占到了整個(gè)臨床試驗(yàn)費(fèi)用的15%~25%。過(guò)度招募不僅增加試驗(yàn)成本，還會(huì)造成健康受試者資源浪費(fèi)。因此合理的控制受試者篩選數(shù)量，有利于降低臨床試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)成本。男女生理差異較大，因此有學(xué)者指出在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，性別差異本身即具有極強(qiáng)的研究?jī)r(jià)值[19]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016版）指出，如果研究藥物擬用于2種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)男女比例控制在1.5~2.0時(shí)，合格率較高。對(duì)納入本研究的篩選人數(shù)和合格人數(shù)進(jìn)行曲線估算，通過(guò)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)擬合曲線具有一定實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

根據(jù)2023年度藥物臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)統(tǒng)計(jì)，在公示的臨床試驗(yàn)中，生物等效性/生物利用度試驗(yàn)占比達(dá)46.02%，表明生物等效性/生物利用度試驗(yàn)具有極其重要的地位。對(duì)于我國(guó)未來(lái)制藥行業(yè)的發(fā)展，提供與原研藥藥學(xué)等效和臨床等效的優(yōu)質(zhì)仿制藥是維持公司競(jìng)爭(zhēng)力和持久發(fā)展的核心。本研究基于生物等效性研究探討了性別因素在受試者篩選中的影響，為更高效篩選合格受試者提供數(shù)據(jù)支持，對(duì)本機(jī)構(gòu)或其他機(jī)構(gòu)未來(lái)開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)中受試者篩選工作具有一定的指導(dǎo)意義。

4不足與改進(jìn)

本研究采用回顧性研究的方法，分析了性別因素在受試者篩選中的影響。由于地域原因，以及受試者篩選系統(tǒng)的影響，參與不同臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的受試者可能存在交叉重復(fù)現(xiàn)象，導(dǎo)致研究可能產(chǎn)生一定的偏倚。但本研究的重點(diǎn)旨在觀察性別因素在受試者篩選中的影響，因而重復(fù)參與臨床試驗(yàn)的受試者可能對(duì)研究結(jié)果影響不大。在今后研究中，筆者將嚴(yán)控入選標(biāo)準(zhǔn)，建立查重系統(tǒng)，減少研究偏倚。