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2025年6月20日，CDE發(fā)布ICHQ8，Q9，Q10問答的征求意見稿。內(nèi)容涉及三個指南中一般說明、質(zhì)量源于設(shè)計、藥品質(zhì)量體系、GMP檢查實踐、知識管理和軟件解決方案相關(guān)的問答。本文主要涉及一般說明和設(shè)計空間內(nèi)容問答。

問題1：基本研發(fā)方法是否被監(jiān)管部門接受？

答：是的。Q8（R2）中定義的基本研發(fā)方法（有時也稱為“基礎(chǔ)”或者“傳統(tǒng)”方法）是完全滿足受理申請的預(yù)期。但是，建議采用ICH Q8（R2）中所描述的“加強(qiáng)型”方法（可參考Q8（R2）附件1）。

問題2：在應(yīng)用ICH Q8、Q9和Q10時，恰當(dāng)?shù)墓に囼炞C是什么?

答：在應(yīng)用ICH Q8、Q9和Q10時，工藝驗證的目標(biāo)并沒有改變，工藝驗證的主要目標(biāo)仍是確保工藝設(shè)計能生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。ICH Q8、Q9和Q10提供了一種結(jié)構(gòu)化的方法，用于確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、設(shè)計空間、生產(chǎn)工藝和控制策略。在初始商業(yè)生產(chǎn)批次前和初始商業(yè)生產(chǎn)批次，該信息可用于確定研究的類型和重點。作為傳統(tǒng)工藝驗證的一種替代選擇，持續(xù)工藝確認(rèn)（見ICH Q8（R2）術(shù)語表中的定義）可用于初始商業(yè)生產(chǎn)的工藝驗證和產(chǎn)品生命周期為了持續(xù)改進(jìn)而進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變更的工藝驗證。

問題3：根據(jù)ICH Q8、Q9和Q10，如何利用從質(zhì)量風(fēng)險管理和持續(xù)工藝確認(rèn)中獲得的信息提供穩(wěn)健的持續(xù)改進(jìn)方法？

答：類似于產(chǎn)品生命周期，工藝驗證也有生命周期（工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)、實施工藝的確證）。在初始商業(yè)驗證批次之前實施的風(fēng)險評估可以突出需要特別關(guān)注領(lǐng)域，以及需要數(shù)據(jù)證明商業(yè)工藝穩(wěn)健性保證達(dá)到高水平的領(lǐng)域。連續(xù)監(jiān)測（比如通過持續(xù)工藝確認(rèn)）可以更好地顯示出實際可以保證的工藝一致性，并為產(chǎn)品的持續(xù)改進(jìn)提供依據(jù)。ICH Q9（R1）的質(zhì)量風(fēng)險管理方法可應(yīng)用于產(chǎn)品的整個生命周期，以保持工藝控制狀態(tài)。

問題4：實施質(zhì)量源于設(shè)計必須要有設(shè)計空間（DS）或?qū)崟r放行檢驗（RTRT）嗎？

答：質(zhì)量源于設(shè)計并非一定要建立設(shè)計空間或使用RTRT[ICH Q8（R2），第四階段]。

問題5：建立設(shè)計空間有必要研究所有參數(shù)的多變量相互作用嗎？

答：沒有必要，申請者需要根據(jù)風(fēng)險評估和所設(shè)計的操作靈活性，確證選擇哪些物料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行多變量試驗。

問題6：設(shè)計空間是否適用于生產(chǎn)規(guī)模放大？

答：是的，當(dāng)進(jìn)行了一定的驗證后是適用的[詳見Q8（R2）章節(jié)2.4.4]。

問題7：設(shè)計空間是否適用于生產(chǎn)場地的變更？

答：適用。如果對工藝穩(wěn)健性有明確的了解，對生產(chǎn)場地相關(guān)因素（如物料、設(shè)備、人員、設(shè)施、生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備）有全面深入的思考，可以通過一個不受生產(chǎn)場地影響的設(shè)計空間，確證生產(chǎn)場地的變更。當(dāng)然，申請者必須遵循各國與生產(chǎn)場地變更相關(guān)的監(jiān)管要求。

問題8：設(shè)計空間是否可以針對單個和/或多個單元操作？

答：可以，設(shè)計空間可以針對于一個單元操作，也可以針對一系列的單元操作[見Q8（R2）章節(jié)2.4.3]。

問題9：是否可以針對現(xiàn)有產(chǎn)品建立設(shè)計空間？

答：是可以的。生產(chǎn)數(shù)據(jù)和對工藝的認(rèn)知可用于支持現(xiàn)有產(chǎn)品的設(shè)計空間研究，應(yīng)利用來自諸如商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)、原材料、工藝改進(jìn)、CAPA、研發(fā)數(shù)據(jù)中的相關(guān)信息以及風(fēng)險回顧中的相關(guān)知識。對于工藝參數(shù)范圍較窄并固定設(shè)備的生產(chǎn)操作，僅用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)可能無法論證工藝參數(shù)操作范圍的放大或了解多參數(shù)之間的相互作用，可能需要進(jìn)行其他研究來開發(fā)設(shè)計空間。設(shè)計空間的研究必須依靠充分的工藝知識，并通過試驗來分析各參數(shù)/物料屬性的相互作用，從而建立各參數(shù)/物料屬性的控制范圍。

問題10：監(jiān)管部門是否期望對現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計空間研究？

答：沒有?，F(xiàn)有產(chǎn)品設(shè)計空間的研究并不是必要的，除非申請者有特殊需求或者愿望，通過設(shè)計空間的研究提高對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的了解和控制。這樣可以增加生產(chǎn)過程的靈活性和/或穩(wěn)健性。

問題11：設(shè)計空間是否適用于處方研究？

答：是的，是可以進(jìn)行處方（是指處方構(gòu)成而不是指組分）設(shè)計空間的研究的，包括各輔料的用量范圍和它們的理化性質(zhì)（例如粒度分布、聚合物的置換度等），這需要以廣泛了解物料屬性之上的更深一步的認(rèn)知為基礎(chǔ)。申請人需要確證所建立的有關(guān)質(zhì)量屬性的設(shè)計空間的依據(jù)，可以通過生物等效性、穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝穩(wěn)健性等進(jìn)行。在設(shè)計空間范圍內(nèi)根據(jù)物料屬性所進(jìn)行的處方調(diào)整，可以不再向監(jiān)管部門申報補(bǔ)充申請。

問題12：是否一系列已證明的可接受的控制范圍就可以單獨構(gòu)成設(shè)計空間？

答：不是的，從單變量試驗所得到的已證明的可接受的控制范圍的組合并不能構(gòu)成設(shè)計空間[詳見Q8（R2）章節(jié)2.4.5]。僅僅從單變量試驗中所獲得的已證明的可接受的控制范圍可能缺乏對于各個工藝參數(shù)和/或物料屬性之間相互關(guān)系的理解。盡管已證明的可接受的控制范圍從調(diào)控角度是可以繼續(xù)被接受的，但不能被認(rèn)為是設(shè)計空間（見Q8（R2）章節(jié)2.4.5]。申請人可以根據(jù)生產(chǎn)工藝的各種不同情況，選擇采用已證明的可接受的控制范圍的方式，或者設(shè)計空間的方式。

問題13：是否應(yīng)在商業(yè)規(guī)模的工藝驗證研究中對設(shè)計空間的外限進(jìn)行評價？

答：否，在商業(yè)規(guī)模工藝驗證研究中沒有必要對設(shè)計空間的外限進(jìn)行工藝驗證。設(shè)計空間必須在開發(fā)研究的早期進(jìn)行充分研究（關(guān)于放大規(guī)模請參見章節(jié)2.1設(shè)計空間問題2；關(guān)于生命周期法請參見章節(jié)1.1一般聲明問3）。

【學(xué)習(xí)筆記】基本/傳統(tǒng)的研發(fā)方法也是完全滿足監(jiān)管的，當(dāng)然會建議采用增強(qiáng)的研發(fā)方法對產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)，這樣可以更多的收集和增加產(chǎn)品的知識信息，幫助申請人增強(qiáng)對產(chǎn)品的認(rèn)知，也有利于監(jiān)管方的審評和監(jiān)管。采用了新版本的Q8/9/10的方法，工藝驗證的最初目標(biāo)沒有改變，即確保工藝設(shè)計能生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。新指南的作用是提供一套結(jié)構(gòu)化的方法論和工具，幫助申請人高效的使用，完全工藝開發(fā)、設(shè)計和最后的驗證。工藝驗證是分階段的，Q8/9/10指南沒有要求工藝一步完全成熟，而是在有風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，第一步完成工藝驗證，達(dá)到商業(yè)化工藝的穩(wěn)健水平；然后通過持續(xù)工藝確認(rèn)，使用風(fēng)險評估工具，持續(xù)對工藝進(jìn)行確認(rèn)和改進(jìn)。質(zhì)量源于設(shè)計一定要有設(shè)計空間，傳統(tǒng)的研發(fā)方法也可以是質(zhì)量源于設(shè)計，會建議申請人使用增加或有設(shè)計的方法進(jìn)行工藝的開發(fā)。工藝空間設(shè)計時，也要基于風(fēng)險評估的理念，進(jìn)行參數(shù)之間的相關(guān)性考察，但并非所有參數(shù)之間都需要考察其相關(guān)性研究?，F(xiàn)有工藝不一定需要有設(shè)計空間，監(jiān)管部門也強(qiáng)制有這個期望，但會建議進(jìn)行相關(guān)的研究。場地變更、處方設(shè)計也可以使用設(shè)計空間的理念進(jìn)行相關(guān)的研究。工藝驗證期間，不需要對設(shè)計空間之外的空間進(jìn)行驗證和確認(rèn)。