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為進一步完善藥品附條件批準上市申請審評審批制度，國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》及有關(guān)政策解讀。在前期工作基礎上，現(xiàn)再次向社會公開征求意見。

 

藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）

（修訂稿征求意見稿）

 

為鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新，加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，制定本工作程序。

一、適用條件

符合《藥品附條件批準上市技術(shù)指導原則（試行）》《中藥注冊管理專門規(guī)定》及其他中藥相關(guān)規(guī)定中明確符合附條件批準情形和條件的藥品，申請人可以在藥物臨床試驗或人用經(jīng)驗研究期間，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出附條件批準申請。其中：

（一）公共衛(wèi)生方面急需的藥品由國家衛(wèi)生健康主管部門等有關(guān)部門提出。

（二）重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗應為按照《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急條例》《國家突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急預案》等認定的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件（II級）或者特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件（I級）相關(guān)疾病的預防用疫苗。

二、工作程序

（一）早期溝通交流申請。鼓勵申請人在藥物臨床試驗期間，經(jīng)充分評估后，按照相關(guān)技術(shù)指導原則的要求就附條件批準的臨床研究計劃、關(guān)鍵臨床試驗設計及療效指標選擇、其他附條件批準的前提條件、確證性研究的初步設計和實施計劃等與藥審中心進行溝通。

（二）上市申請前的溝通交流申請。擬申請附條件批準上市的，藥品上市許可申請遞交前，申請人應當就附條件批準上市的條件、確證性研究的進展、預期完成時間和上市后繼續(xù)完成的其他研究工作等與藥審中心溝通交流。擬申請優(yōu)先審評審批的，可在溝通交流中一并提出，待同意后按照《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》及有關(guān)規(guī)定提出優(yōu)先審評審批申請。

（三）提交附條件批準上市申請。經(jīng)溝通交流評估確認初步符合附條件批準要求的，申請人可以在提出藥品上市許可申請的同時，提交藥品附條件批準上市申請表（見附1），并按相關(guān)技術(shù)指導原則要求提交支持性資料。對以早期臨床試驗數(shù)據(jù)支持附條件上市的，還應提交已啟動確證性研究的證明資料（以首例受試者簽署知情同意書為標準）。

（四）附條件批準上市申請審評審批。審評通過，附條件批準藥品上市的，發(fā)給藥品注冊證書，并載明藥品注冊證書的有效期、上市后需要繼續(xù)完成的研究工作及完成時限等。完成時限自附條件批準上市之日起，原則上不超過4年。藥品注冊證書有效期根據(jù)確證性研究的完成時限及審評完成時限確定。

經(jīng)技術(shù)審評發(fā)現(xiàn)不滿足附條件批準上市要求的，作出不通過的審評結(jié)論，發(fā)給藥品注冊申請不予批準通知書。申請人可以在完成相應研究后按常規(guī)批準注冊程序重新申報。

在附條件上市申請審評期間，申請人如完成確證性研究，可向藥審中心提出轉(zhuǎn)為常規(guī)審評程序，并補充確證性研究資料，藥審中心經(jīng)評估符合要求的，可終止附條件審評程序，轉(zhuǎn)為常規(guī)審評程序。

（五）所附條件的研究。藥品附條件批準上市后，持有人應當采取相應的風險管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成藥品注冊證書載明的所附條件研究，自附條件批準上市起每12個月在研發(fā)期間安全性更新報告中向藥審中心一并告所附條件研究進展。

所附條件研究期間，對于變更臨床試驗方案等可能增加受試者安全性風險的情形，持有人應按相關(guān)規(guī)定及時遞交補充申請。對確因客觀原因，無法開展所附條件的藥物臨床試驗而需要更換確證性研究的，持有人可提出溝通交流申請，與藥審中心溝通一致后，按要求提出補充申請或臨床試驗申請，藥審中心審評通過后，重新確定確證性研究、研究時限及藥品注冊證書有效期，重新確定的研究期限不得長于原研究期限。審評部門不同意變更的，持有人應按原臨床研究方案完成。

持有人無法按期完成所附條件研究的，應在研究時限屆滿前，向藥審中心申報申請延期的補充申請，審評通過的，允許繼續(xù)開展研究，并明確繼續(xù)研究的完成時限。藥品注冊證書有效期保持不變，有效期屆滿后，持有人應當暫停銷售。對于已進入流通、使用環(huán)節(jié)的藥品，醫(yī)療機構(gòu)在充分評估同意后，可繼續(xù)用于已處于治療療程中的患者，或者患有嚴重危及生命疾病、且相關(guān)治療領(lǐng)域無其他治療手段（包括附條件批準藥品）的患者。

申請延期的補充申請原則上不超過一次。對疫情防控急需的疫苗，若因疫情變化而無法按期完成所附條件臨床試驗，在仍無有效防控疫苗上市的情況下，允許延期。

（六）常規(guī)批準

在研究時限屆滿前，藥品上市許可持有人應當及時申報補充申請。藥品上市許可持有人提交的確證性研究證明其獲益大于風險，審評通過的，發(fā)給補充申請批準通知書，調(diào)整藥品注冊證書有效期。

藥品上市許可持有人提交的確證性研究不能證明其獲益大于風險的，藥審中心作出不通過的審評結(jié)論，發(fā)給補充申請不予批準通知書。

如完成的臨床研究同時可支持新增適應癥，持有人可提出新增適應癥上市申請，在該申請中同時提出附條件批準的適應癥轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。

（七）藥品注冊證書注銷

藥品注冊證書有效期屆滿且不予批準延期研究的，或者延期后的研究時限屆滿時，持有人未按要求提交轉(zhuǎn)為常規(guī)批準的注冊申請的，國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷藥品注冊證書。

持有人提交的確證性研究資料審評不通過的，國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷其藥品注冊證書。

如持有人終止/完成所附條件研究，自行評估其研究結(jié)果無法確證藥品安全有效性的，應立即主動停止相關(guān)適應癥的藥品銷售，及時將研究結(jié)果上報藥審中心、申請注銷藥品注冊證書。

所附條件研究期間，如藥審中心監(jiān)測到并確認確證性研究不能證明獲益大于風險的，國家藥品監(jiān)督管理局可以主動按程序注銷相應適應癥的藥品注冊證書。

三、工作要求

（一）附條件批準上市申請過程中的溝通交流，依據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》等相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。藥品附條件批準上市后，所附條件研究期間的溝通交流，可參照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》執(zhí)行（Ⅱ類會議）。

（二）申請人在提交附條件批準上市申請前，申報材料應當符合相關(guān)的技術(shù)指導原則及受理要求，并做好接受藥品注冊核查、檢驗的準備工作。

（三）附條件批準上市審評審批的具體技術(shù)要求參照《藥品附條件批準上市技術(shù)指導原則》等執(zhí)行。在審評（包括對上市后研究的評價）過程中可以就重大問題聽取專家意見，充分發(fā)揮專家的技術(shù)支撐作用。

（四）藥品附條件上市期間，如持有人完成所附條件研究的時間遠早于原定時限，應當在獲得研究結(jié)果后盡快與藥審中心溝通交流，重新確定補充申請遞交時間。

（五）附條件批準上市的藥品，在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準之前，原則上，該品種不發(fā)布為參比制劑。如仿制藥/生物類似藥申請人能夠自行開展確證性研究、不依賴原研藥品的研究數(shù)據(jù)，可直接申報上市。

（六）對于附條件批準上市的品種/適應癥，完成所附條件研究并轉(zhuǎn)為常規(guī)批準后，方可開展再注冊工作。

（七）藥品附條件批準上市后，藥品名稱、持有人、附條件批準的適應癥、所附條件研究完成時限等相關(guān)狀態(tài)信息向社會公開并及時更新。

（八）附條件批準上市的藥品，擬發(fā)生持有人變更的，受讓方應當充分評估藥品安全有效性研究情況，確保前期研究完整轉(zhuǎn)移，確保后續(xù)按期完成確證研究。受讓方在提交持有人變更申請前，應就研究進展、下一步研究計劃等與藥審中心進行溝通交流，溝通交流同意的，方可提出持有人變更申請。

（九）應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的藥品和疫苗等特殊產(chǎn)品，其上市后研究及管理要求可參照本程序，同時結(jié)合不可抗力、醫(yī)療實踐、臨床需求等客觀情況綜合研判考慮。

本工作程序自發(fā)布之日起施行。

 

附：1.藥品附條件批準上市申請表

       2.附條件批準藥品提交所附條件研究資料補充申請的申報資料要求

附1

藥品附條件批準上市申請表

藥品名稱
劑型		規(guī)格
申請人
藥品類型			注冊分類
擬申報的適應癥(或者功能主治)
符合附條件批準的情形
確證性研究關(guān)鍵信息 （已發(fā)生的按照實際時間填寫，未發(fā)生的按預計時間填寫）	研究方案名稱： 方案定稿時間： 首例受試者知情同意簽署書時間： 首例受試者首次訪視時間： 末例受試者末次訪視時間： 臨床試驗報告完成時間：

附2

附條件批準藥品提交所附條件研究資料

補充申請的申報資料要求

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》相關(guān)規(guī)定，對附條件批準的藥品，藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）應當在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成藥物臨床試驗等相關(guān)研究，及時總結(jié)上市后研究情況，在研究時限屆滿前，按照國家藥監(jiān)局審批的補充申請事項“其他”事項申報，并在申請表“補充申請的內(nèi)容”中寫明“提交所附條件的研究資料”。

持有人應根據(jù)所申請事項提交相關(guān)資料，化學藥品和生物制品的申報資料應根據(jù)現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》整理，中藥按以下編號及順序提交申報資料。不適用的項目可合理缺項，但應標明“不適用”并說明理由。具體資料要求如下：

一、藥品批準證明文件及其附件的復印件

二、證明性文件

（一）境內(nèi)持有人及境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復印件。

（二）境外持有人指定中國境內(nèi)的企業(yè)法人辦理相關(guān)藥品注冊事項的，應當提供委托文書、公證文書及中文譯本，以及注冊代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照復印件。

（三）境外已上市藥品提交其境外上市國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品變更證明文件、公證認證文書及中文譯文。除涉及上市許可持有人、上市許可持有人注冊地址、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址及藥品規(guī)格變更外，境外上市國家或地區(qū)藥品管理機構(gòu)不能出具有關(guān)證明文件的，申請人可以依據(jù)當?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說明。

三、附條件上市批件相關(guān)研究完成情況

（一）附條件上市所附條件相關(guān)研究資料，如臨床綜述、臨床總結(jié)、臨床研究報告，包括確證性臨床試驗以及所附條件要求的其他臨床試驗的完整報告、數(shù)據(jù)庫光盤、相關(guān)附件等。

（二）按照其他上市后要求完成的藥學研究資料、藥理毒理研究資料和臨床研究資料。

四、檢查檢驗相關(guān)信息

包括藥品研制情況信息表、藥品生產(chǎn)情況信息表、現(xiàn)場主文件清單、藥品注冊臨床試驗研究信息表、臨床試驗信息表以及檢驗報告。

五、修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿等，并附詳細的修訂說明

六、國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定的其他資料

 

《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》政策解讀

（征求意見稿）

 

附條件批準上市的藥品，其藥品注冊證書有效期如何確定？轉(zhuǎn)為常規(guī)批準后，其藥品注冊證書有效期如何調(diào)整？

附條件批準時，每個附條件批準的適應癥單獨設置藥品注冊證書有效期，原則上，可在所附條件研究完成時限的基礎上增加一年。所附條件研究完成時限由藥審中心在審評中與申請人溝通交流后確定。

附條件批準的適應癥轉(zhuǎn)為常規(guī)批準后，對其藥品注冊證書有效期進行調(diào)整，具體為：對于相關(guān)藥品所有適應癥均未常規(guī)上市的，對首個轉(zhuǎn)為常規(guī)批準的適應癥重新給予五年藥品注冊證書有效期（自轉(zhuǎn)為常規(guī)批準的注冊申請批準之日起算）；對于相關(guān)藥品中已有常規(guī)上市適應癥的，其他附條件批準的適應癥轉(zhuǎn)為常規(guī)批準后，藥品注冊證書有效期調(diào)整為與已常規(guī)上市適應癥一致。 

二、《工作程序》二、（四）第三款中，附條件上市申請審評審批程序轉(zhuǎn)為常規(guī)批準程序的具體程序是什么？

附條件上市注冊申請的審評過程中，申請人完成該品種的確證性臨床研究，可通過公文提出轉(zhuǎn)為常規(guī)批準，藥審中心評估同意的，可發(fā)補要求申請人補充確證性研究資料，并視審評需要發(fā)起藥物臨床試驗現(xiàn)場核查。審評通過的，予以常規(guī)批準。審評時限參照《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定延長。轉(zhuǎn)為常規(guī)批準后，不再符合優(yōu)先審評范圍的，按照《藥品上市許可優(yōu)先審評審批工作程序（試行）》有關(guān)終止程序辦理。

三、某產(chǎn)品上市，是否會對其他同類品種的附條件批準產(chǎn)生影響？

某藥品獲附條件批準上市后，對于其他在研的同機制、同靶點、同適應癥藥品（以下簡稱同類藥品），已與藥審中心就用于支持其附條件上市申請的關(guān)鍵性臨床試驗溝通一致的，可以繼續(xù)按原方案開展研究，但申請人應當及時關(guān)注研發(fā)風險，已有藥品轉(zhuǎn)為常規(guī)批準后，其它在研或在審的同類藥品不再符合附條件批準的要求。

重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的預防用疫苗或具備個性化治療特征的細胞和基因治療產(chǎn)品需具體問題具體分析。

四、藥品附條件批準上市后，無法按期完成所附條件研究的，什么情況下可以申請繼續(xù)開展研究？

藥品附條件批準上市后，無法按期完成全部所附條件研究的，持有人評估同時符合以下要求的，可在研究時限屆滿前提出補充申請，申請繼續(xù)開展研究：

（一）藥品上市許可持有人綜合評估已開展的研究工作，仍獲益大于風險；

（二）所附條件的藥物臨床試驗至少已完成全部受試者入組。

五、完成所附條件的研究后，如何申報常規(guī)批準的注冊申請？

持有人應當及時總結(jié)上市后研究情況，在研究時限屆滿前，按照已上市中藥變更事項中第一類國家藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項第8項，或已上市化藥/生物制品變更事項中第一類國家藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項第（五）項提交補充申請，補充申請內(nèi)容為“提交所附條件的研究資料”，或提交新增適應癥的上市申請，并在“其他特別聲明事項”中聲明：同時申請附條件批準上市的***適應癥轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。對于此前尚未有常規(guī)批準適應癥的品種，還應同時按照再注冊申請申報資料要求整理此前上市周期中的有關(guān)情況，一并提交。

（一）經(jīng)審評認為，持有人已完成全部所附條件研究，且提交的全部數(shù)據(jù)可證明獲益大于風險的，發(fā)給補充申請批準通知書/藥品注冊證書及說明書，按照本政策解讀第一條原則調(diào)整藥品注冊證書有效期。

（二）經(jīng)審評認為，綜合原有研究和藥品上市許可持有人新提交的研究資料不能證明其獲益大于風險的，藥審中心作出不予通過的審批結(jié)論，發(fā)給相關(guān)注冊申請不予批準通知書及修訂后的說明書（如有），并報國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷其藥品注冊證書。

六、注銷藥品注冊證書的具體程序是什么？

對轉(zhuǎn)為常規(guī)批準的注冊申請不予批準的，由藥審中心發(fā)出相關(guān)注冊申請不予批準通知書及修訂后的說明書（如有）；需注銷藥品注冊證書的，藥審中心及時報國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷。對于未按期申報轉(zhuǎn)為常規(guī)批準的注冊申請的，由藥審中心報請國家藥品監(jiān)督管理局注銷相關(guān)藥品注冊證書。

持有人亦可根據(jù)研究情況，主動向國家藥品監(jiān)督管理局提出注銷藥品注冊證書。

七、附條件批準上市的藥品，是否可發(fā)布為參比制劑？仿制藥企業(yè)是否可申報仿制？

（一）關(guān)于參比制劑發(fā)布：

附條件批準上市的藥品，在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準之前，該品種不發(fā)布為參比制劑。常規(guī)批準上市，同時包含附條件批準適應癥的品種，符合參比制劑遴選要求的，可經(jīng)遴選發(fā)布為參比制劑，發(fā)布時對相關(guān)適應癥情況予以說明。

（二）關(guān)于化學藥品仿制要求：

附條件批準上市的化學藥品，在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準并發(fā)布為參比制劑之前，可以開展相關(guān)仿制研究工作，但不受理該品種仿制藥上市注冊申請。對于常規(guī)批準上市的參比制劑包含附條件批準適應癥的，如仿制藥申請人愿意放棄附條件批準的適應癥，可申報仿制上市。

（三）關(guān)于生物類似藥

在我國附條件批準上市的生物制品在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準之后，方可受理該品種生物類似藥上市申請。

如仿制藥/生物類似藥申請人能夠自行開展確證性研究、不依賴原研藥品的研究數(shù)據(jù)，可直接申報上市。

八、藥品附條件批準上市后，后續(xù)如何與再注冊銜接？

對于附條件批準上市的品種/適應癥，轉(zhuǎn)為常規(guī)批準之后再開展第一輪再注冊工作。

對于常規(guī)批準的品種包含附條件批準的適應癥的，該品種可按期進行再注冊，但再注冊不涉及附條件批準的適應癥。

九、藥品附條件批準上市后，轉(zhuǎn)為常規(guī)批準前，持有人變更的申報資料要求是什么？

申報持有人變更時，除按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》附件4提交申報資料外，還應提交如下資料：轉(zhuǎn)出方和受讓方的聲明，轉(zhuǎn)出方應盡告知義務，受讓方應充分理解并知悉，內(nèi)容包括但不限于，本品為附條件批準，應該開展的上市后研究、完成時限及實施情況，逾期未按照要求完成研究或者證明其獲益大于風險的，將被注銷藥品注冊證書等。受讓方有能力組織實施本項目確證性臨床研究的說明，包括但不限于已開展的其他品種確證性臨床研究情況，本項目持有人變更后的移交計劃、移交后項目實施計劃等。

 

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