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2025年6月20日，CDE發(fā)布ICHQ8，Q9，Q10問答的征求意見稿。內(nèi)容涉及三個指南中一般說明、質(zhì)量源于設計、藥品質(zhì)量體系、GMP檢查實踐、知識管理和軟件解決方案相關的問答。本文主要是樣品的實時放行檢測和質(zhì)量控制策略問答。

問題1：RTRT（實時放行檢驗）對批放行有什么影響？

答：無論是否進行RTRT或最終產(chǎn)品檢驗，批放行都是產(chǎn)品上市前放行的最終決策。最終產(chǎn)品檢驗是在給定批次產(chǎn)品完成所有生產(chǎn)工藝后對規(guī)定樣本量的成品執(zhí)行的特定分析程序。在批放行決策時，RTRT結(jié)果的處理方式與最終產(chǎn)品檢驗結(jié)果的處理方式相同。不論采用以上哪種檢驗方式，批放行都是獨立的通過對檢驗結(jié)果、生產(chǎn)記錄、以及具備有效質(zhì)量體系以確保GMP符合性進行綜合評判，確保放行批次符合預定標準。

問題2：RTRT意味著免除最終產(chǎn)品檢驗嗎？

答：RTRT不必免除所有的最終產(chǎn)品檢驗。例如，申請者可以僅對某些屬性或者不是全部屬性進行RTRT。如果所有的CQAs（與RTRT相關）均能夠通過工藝過程參數(shù)的監(jiān)測和/或物料檢驗來保證，那么批放行可能就不需要最終產(chǎn)品檢驗。當然，由于某些監(jiān)管的要求，如穩(wěn)定性研究，或其他區(qū)域性要求，可能仍需要進行一些檢驗。

問題3：在實施RTRT時，產(chǎn)品質(zhì)量標準仍然是必要的嗎？

答：是的，仍然需要建立產(chǎn)品的質(zhì)量標準[見ICH Q6A和Q6B]，在檢測時仍需要符合質(zhì)量標準的要求。

問題4：實施RTRT，是否還需要建立穩(wěn)定性檢驗方法？

答：無論放行檢驗的方法如何，即便是應用了RTRT，所有的產(chǎn)品都必須有穩(wěn)定性監(jiān)測試驗方案，該方案需要采用能夠反映產(chǎn)品穩(wěn)定性的指標和方法[見ICH Q1A和ICH Q5C]。

問題5：控制策略和RTRT的關系如何？

答：RTRT，一經(jīng)應用就成為控制策略的一個要素，可以對質(zhì)量屬性進行適當?shù)倪^程檢驗（在線、線上、近線），而不是針對最終產(chǎn)品進行檢驗。采用RTRT意味著在特定情況下，工藝控制（關鍵工藝參數(shù)）與既定物料屬性的適當結(jié)合比成品檢驗更能保證產(chǎn)品質(zhì)量，因此RTRT是控制策略整體的一部分。

問題6：傳統(tǒng)的取樣方法是否適用于RTRT？

答：不適用。過程中取樣和最終產(chǎn)品取樣的傳統(tǒng)取樣計劃包括代表最小取樣量的離散樣本量?？偟膩碚f，RTRT的應用包括更廣泛的在線檢驗。企業(yè)應建立、確證和實施科學合理的取樣方法。

問題7：如果RTRT結(jié)果超標或有超標傾向，最終產(chǎn)品檢驗能夠被用于批放行嗎？

答：不能。原則上，RTRT結(jié)果應被常規(guī)用于批放行決策且不可被最終產(chǎn)品檢驗所代替。對任何超標均應進行調(diào)查，并應跟蹤其超標傾向。不管怎樣，是否批放行的決策必須根據(jù)調(diào)查結(jié)果而作出。批放行決策需要滿足上市許可時的注冊要求和GMP要求。

問題8：過程檢驗和RTRT是什么關系？

答：過程檢驗包括了在原料藥和/或制劑生產(chǎn)過程中所進行的所有檢驗。RTRT包括那些通過關鍵質(zhì)量屬性的評價而確定的直接影響批放行決策的過程檢驗。

問題9：實時放行和RTRT有什么區(qū)別？

答：R8（R2）中所定義的RTRT，是指以生產(chǎn)工藝過程數(shù)據(jù)為基礎，通常包括物料屬性的測定和過程控制的有機結(jié)合，評價和確保生產(chǎn)過程和/或終產(chǎn)品的質(zhì)量可被接受的能力。Q8（R2）第二階段文件中所指的實時放行，在Q8（R2）Ⅱ的終稿中，已被修訂為RTRT，以便與定義更加相符并避免與批放行混淆。

問題10：替代測定是否可以應用于RTRT？

答：是的，RTRT可以以一些已被確證的與過程控制或者終產(chǎn)品質(zhì)量控制標準相關的替代測定（例如工藝參數(shù)，物料屬性）為基礎。[見ICH Q8（R2）章節(jié)2.5]。

問題11：RTRT和參數(shù)放行之間是什么關系？

答：參數(shù)放行是RTRT的一種。參數(shù)放行是以生產(chǎn)工藝相關數(shù)據(jù)（例如溫度、壓力、終端滅菌時間、理化指標等）為基礎，而不是以物料和/或樣品的某個特定屬性的檢驗為基礎。

問題20：對使用基本研發(fā)方法和質(zhì)量源于設計方法研發(fā)的產(chǎn)品，其控制策略有何差異？

答：控制策略與研發(fā)方式無關?？刂撇呗园ㄉ暾堈邽榇_保產(chǎn)品質(zhì)量而建立的各種控制措施（ICH Q10章節(jié)3.2.1），例如生產(chǎn)過程檢驗和最終產(chǎn)品檢驗。對遵循基本研發(fā)方法研發(fā)的產(chǎn)品而言，控制策略通常是由經(jīng)驗得出，并且通常更依賴于離散的取樣和最終產(chǎn)品檢驗。在QbD條件下，控制策略來源于對系統(tǒng)科學的運用和基于風險的方法。檢驗、監(jiān)測或控制通常會前移到生產(chǎn)過程中并且執(zhí)行在線檢驗。

問題12：在QbD條件下，批放行的GMP要求會有所不同嗎？

答：沒有，不論是基本的還是QbD方法，批放行的GMP要求是相同的。

問題13：設計空間和控制策略之間有何關系？

答：控制策略是針對所有產(chǎn)品的要求。如果設計空間被建立并批準應用，控制策略[見ICH Q8（R2），第Ⅱ部分，章節(jié)4]就為其提供了一種機制，可以確保生產(chǎn)工藝保持在設計空間所界定的范圍之內(nèi)。

問題14：當在線檢測或者監(jiān)測設備出現(xiàn)故障時，可以采取哪些措施？

答：注冊申報資料中提供的控制策略應包括設備故障時可采用的替代檢測或者監(jiān)測方法的建議。替代方法可以是終產(chǎn)品檢驗，也可以是其他選擇，但都需要確保方法可行。檢測或者監(jiān)測設備故障在質(zhì)量體系中需要納入偏差管理中，可以被GMP檢查所包含。

問題15：基本研發(fā)方法和QbD方法中，終產(chǎn)品質(zhì)量標準是否不同？

答：原則上沒有，基本的和QbD方法中，需要同樣的終產(chǎn)品質(zhì)量標準。對于QbD方法下的控制策略，可以允許通過RTRT方法保證終產(chǎn)品達到質(zhì)量標準要求[見ICH Q8（R2）附錄1]。一旦進行終產(chǎn)品檢驗，必須符合質(zhì)量標準的要求。

【學習筆記】

RTRT，real time release test，實時放行檢驗，是物料控制策略的一種。物料采取了RTRT，也是可能需要其它檢測進行放行。RTRT可以與其它檢測方式結(jié)合作為樣品放行的方式。

RTRT也有可能是物料的唯一一種放行檢測方式，那么針對這種情況，有了RTRT，可以也再進行其它檢測就放行。

最終物料建立了RTRT的放行控制策略，也是需要有穩(wěn)定性考察。因此對于物料的穩(wěn)定性監(jiān)測，是需要有其它的檢測方式。RTRT檢測和穩(wěn)定性檢測不矛盾，可以共存，都是樣品質(zhì)量的控制策略。

參數(shù)放行是RTRT的一種放行方式。

質(zhì)量控制策略和研究方式之間沒有必然關系。研究可以采用傳統(tǒng)方式和增加方式，兩種研究方式都需要有控制策略。傳統(tǒng)研究方式的控制策略相對增加研發(fā)方式的可能會少一些，比如傳統(tǒng)研究方式可能難以建立RTRT控制。但兩種研究方式都會有中控/中間體控制，最終都需要有產(chǎn)品放行檢測，有終產(chǎn)品的質(zhì)量標準。任何控制策略是為樣品質(zhì)量控制和放行服務的。