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目的: 對我國暫停的藥物臨床試驗進行深入分析, 探討暫停試驗的基本特征和主要原因, 為申辦方、研究機構(gòu)和審評機構(gòu)提供科學(xué)決策依據(jù)。

方法: 收集藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的暫停試驗信息, 對暫停試驗的藥物類型、試驗范圍、適應(yīng)證類型、試驗備案時間、臨床試驗分期、試驗中心分布及暫停原因等進行分析。

結(jié)果: 截至2023年12月31日, 該平臺暫停臨床試驗項目448項, 約占總登記項目的10.65%。暫停試驗以化學(xué)藥品為主(70.76%), 其次為生物制品(20.98%)和中藥/天然藥物(8.26%)。從臨床試驗分期來看, 生物等效性試驗暫停最多(35.04%), 其次為Ⅲ期(23.66%)、I期(20.54%)和Ⅱ期(19.20%)臨床試驗。國內(nèi)臨床試驗(83.04%)暫停比例高于國際多中心臨床試驗(16.96%)。暫停試驗涉及的主要適應(yīng)證包括腫瘤(25.22%)、心血管及血液系統(tǒng)疾病(18.53%)、免疫及抗感染(10.71%)等。暫停原因中, 企業(yè)開發(fā)計劃及資金問題最為突出(32.59%), 其次為試驗結(jié)果未達預(yù)期(21.88%)和試驗方案調(diào)整(12.72%)。不同類型藥物和試驗分期的暫停原因存在差異, 如生物等效性(BE)試驗暫停多因試驗結(jié)果未達預(yù)期, 而I~Ⅲ期臨床試驗則主要受企業(yè)開發(fā)計劃及資金影響。

結(jié)論: 藥物臨床試驗暫停現(xiàn)象在我國較為普遍, 其主要原因包括企業(yè)開發(fā)計劃及資金問題、試驗結(jié)果未達預(yù)期等。因此, 申辦方、研究機構(gòu)和審批機構(gòu)需加強對臨床試驗的監(jiān)管及管理, 優(yōu)化資源配置, 減少不必要的試驗暫停, 以保障受試者的權(quán)益并促進藥物研發(fā)高效進行。

關(guān)鍵詞

臨床試驗; 暫停試驗; 原因

正文

隨著新藥研發(fā)的不斷推進, 藥物臨床試驗作為新藥上市的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 其重要性日益凸顯。近年來, 我國藥物臨床試驗數(shù)量快速增長, 2023年藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記臨床試驗總量達4206項, 較2022年登記總量增長了26%。臨床試驗數(shù)量激增的過程中, 臨床試驗暫停現(xiàn)象也時有發(fā)生。臨床試驗的暫停不僅影響了項目的進度和成本, 還可能對藥物研發(fā)的整體策略產(chǎn)生深遠影響。本文基于藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的數(shù)據(jù), 對截至2023年12月31日備案的藥物臨床試驗中暫停的項目進行深入分析, 旨在探討暫停試驗的特征和原因, 為申辦方、研究機構(gòu)和審評機構(gòu)提供決策參考。

資料與方法

1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來自藥物臨床試驗登記與信息公示平臺(http: //www. chinadrngtrials. org. cn, 以下簡稱“CDE公示平臺”), 檢索條件: 試驗狀態(tài)為“主動暫停”“IECIRB暫停”“責(zé)令暫停”, 檢索時間自建庫開始至2023年12月31日, 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)公示平臺檢索到的所有藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。

2 研究方法

收集和分析藥物臨床試驗暫停的基本情況, 包括藥物類型、試驗范圍、適應(yīng)證類型、試驗備案時間、臨床試驗分期、試驗中心分布和暫停原因等。其中適應(yīng)證類型按照《國際疾病分類》第10版(lnternational Classification of Diseases 10th Edition, ICD-10)的疾病分類標準分類。利用Microsoft Excel進行數(shù)據(jù)整理, 通過SPSS27.0軟件進行數(shù)據(jù)分析, 采用Krnskal-Wallis H檢驗對不同分類下的數(shù)據(jù)差異進行顯著性檢驗。

結(jié)果

1 藥物臨床試驗暫停概況

截至2023年12月31日, 我國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺共登記4206項藥物臨床試驗, 其中試驗狀態(tài)為暫停的臨床試驗共計448項, 約占總登記項目的10.65%。根據(jù)CDE公示平臺主動暫停試驗信息, 本文將試驗主動暫停的原因分為: 企業(yè)開發(fā)計劃及資金146項(32.59%), 試驗結(jié)果未達預(yù)期98項(21.88%), 試驗方案調(diào)整57項(12.72%), 監(jiān)管政策原因影響37項(8.26%), 入組進度及受試者招募困難31項(6.92%), 研究醫(yī)院和中心實驗室等合作方原因30項(6.70%), 試驗用藥品等28項(6.25%), 安全性問題15項(3.35%), 不可抗力影響6項(1.34%)。

暫停臨床試驗從藥物類型來看, 化學(xué)藥品317項(70.76%), 生物制品94項(20.98%), 中藥/天然藥物37項(8.26%)。從臨床試驗分期來看, 生物等效性(bioeqnivalency, BE)試驗157項(35.04%), 其次依次是Ⅲ期臨床試驗106項(23.66%), I期臨床試驗92項(20.54%), Ⅱ期臨床試驗86項(19.20%), Ⅳ期臨床試驗5項(1.12%), 其他(中醫(yī)臨床試驗) 2項(0.45%)。從臨床試驗范圍來看, 國內(nèi)臨床試驗372項(83.04%), 國際多中心臨床試驗76項(16.96%)。根據(jù)暫停試驗所涉及的適應(yīng)證來看, 主要包括腫瘤113項(25.22%), 心血管及血液系統(tǒng)83項(18.53%), 免疫及抗感染48項(10.71%), 神經(jīng)系統(tǒng)45項(10.04%), 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)37項(8.26%), 消化系統(tǒng)32項(7.14%), 泌尿生殖系統(tǒng)27項(6.03%), 呼吸系統(tǒng)26項(5.80%), 運動系統(tǒng)17項(3.79%), 其他系統(tǒng)20項(4.46%)。

2 不同藥物類型臨床試驗暫停原因的差異

從藥物類型來看, 化學(xué)藥品(70.76%)和生物制品(20.98%)的暫停比例顯著高于中藥/天然藥物(8.26%)。不同藥物類型分類下的暫停原因統(tǒng)計見表1。化學(xué)藥品和生物制品的暫停首位原因都是企業(yè)開發(fā)計劃調(diào)整, 這一比例在生物制品中最高(40.43%)。相比之下, 中藥/天然藥物雖然總體暫停數(shù)量較少, 但試驗方案調(diào)整成為其暫停的主要原因(32.43%)。

3 不同試驗分期的暫停原因差異

剔除中藥試驗后, 不同試驗分期下暫停原因統(tǒng)計見表2。BE試驗首要暫停原因為試驗結(jié)果未達預(yù)期(29.24%), I~Ⅲ期臨床試驗暫停的首要原因為企業(yè)開發(fā)計劃及資金問題, 但隨著試驗階段的推進, 試驗結(jié)果未達預(yù)期成為更主要的暫停原因, 特別是在Ⅲ期臨床試驗(28.30%)。隨著研發(fā)推進, 對藥物療效和安全性的要求也更高, 任何不符合預(yù)期的研究結(jié)果都可能導(dǎo)致試驗暫停。此外, 安全性問題在I期臨床試驗中尤為突出(8.70%)。

4 不同試驗范圍臨床試驗暫停原因差異

國際多中心臨床試驗與國內(nèi)臨床試驗在暫停原因上的差異見表3。國內(nèi)多中心臨床試驗企業(yè)開發(fā)計劃及資金仍然是導(dǎo)致試驗暫停的主要原因(32.26%), 而國際多中心臨床試驗導(dǎo)致試驗暫停的主要原因是試驗結(jié)果未達預(yù)期(38.16%)。相比之下, 國內(nèi)臨床試驗因試驗方案調(diào)整而導(dǎo)致暫停的比例(14.52%)也比國際多中心臨床試驗高(3.95%)。

討論

本研究揭示了我國藥物臨床試驗中暫?，F(xiàn)象的普遍性, 約占總登記臨床試驗總數(shù)的10.65%, 這一比例反映了在新藥研發(fā)過程中面臨的復(fù)雜性和不確定性。臨床試驗的暫停不僅直接影響了藥物的研發(fā)進度, 還可能對受試者造成心理上的不安, 加重原有疾病的潛在風(fēng)險, 如中斷治療可能導(dǎo)致的病情波動。因此, 深入理解暫停試驗的特征和原因, 對于優(yōu)化臨床試驗管理、保障受試者權(quán)益及加速新藥上市具有重要意義。

新藥研發(fā)周期長、投入大, 企業(yè)需具備穩(wěn)定的資金鏈和合理的規(guī)劃。本研究中, 企業(yè)開發(fā)計劃及資金在所有暫停的試驗中占比最高(32.59%)。資金短缺或項目開發(fā)計劃調(diào)整不當(dāng), 都可能使臨床試驗難以為繼。此外, 市場策略、競爭格局的變化也可能影響企業(yè)的研發(fā)投入和優(yōu)先級, 導(dǎo)致某些項目被迫暫停。熱門臨床研究的靶點競爭激烈且趨于同質(zhì)化, 隨著首款研發(fā)藥品降價進入醫(yī)保目錄, 產(chǎn)品尚在研發(fā)途中的科技型初創(chuàng)企業(yè), 產(chǎn)品如果沒有明顯優(yōu)于同靶點競爭對手的不可替代的臨床價值, 有可能失去存活的機會。新藥研發(fā)除了關(guān)注熱門靶點, 還需要關(guān)注患者臨床需求是否得到充分滿足, 應(yīng)以患者為中心, 為患者提供更優(yōu)的治療方案和體驗為最高目標開展。

試驗結(jié)果的有效性和試驗方案的調(diào)整反映了試驗設(shè)計的科學(xué)性和可操作性。當(dāng)試驗設(shè)計存在缺陷或無法達到預(yù)期效果時, 暫停試驗以重新評估和調(diào)整方案是必要的。同時, 試驗執(zhí)行過程中的管理問題, 如入組進度緩慢也可能成為暫停的原因。藥物安全性是臨床試驗不可忽視的方面, 當(dāng)試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件、非預(yù)期的不良事件或其他安全性問題時, 出于對患者權(quán)益的保護, 試驗可能會被暫停以進行進一步的安全評估。獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(Data Monitoring Committee, DMC)在臨床試驗中起到十分重要的決策作用, 通過定期對臨床試驗的進展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點進行評估, 向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或者停止試驗。尤其是一些復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計, 中期隊列選擇、樣本量變更、終點指標調(diào)整等, 都需要DMC參與和決策, 保證受試者利益, 提高試驗的完整性和可靠性。

臨床試驗作為新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 因其復(fù)雜性要求多方緊密合作, 包括研究中心、中心實驗室、申辦者、倫理委員會以及數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計單位等。多方協(xié)作模式雖然能夠有效整合資源, 但也帶來了協(xié)調(diào)不暢和資源分配不均等潛在問題, 這些問題往往成為影響臨床試驗進度乃至導(dǎo)致其暫停的重要因素。隨著多中心臨床試驗項目數(shù)量的增多, 中心實驗室的地位在藥物臨床試驗中變得愈發(fā)重要。研究中心與中心實驗室之間在樣本處理、數(shù)據(jù)收集與報告等環(huán)節(jié)缺乏有效溝通時, 可能會導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量下降, 甚至延誤臨床試驗的關(guān)鍵節(jié)點。申辦者與研究中心在臨床試驗方案設(shè)計、實施、倫理審查及受試者招募等方面的協(xié)調(diào)不足, 也可能使得臨床試驗方案頻繁調(diào)整, 進而影響臨床試驗進度。公示的暫停原因中, 常見的BE試驗暫停原因是研究中心試驗安排太滿, 無法提供現(xiàn)有臨床試驗的充足排期。此外, 合作方的資質(zhì)、能力和信譽也是影響臨床試驗順利進行的重要因素。

隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展, 監(jiān)管政策不斷調(diào)整, 對臨床試驗的要求日益嚴格。臨床試驗數(shù)據(jù)核查力度加強, 促使企業(yè)更加重視試驗的合規(guī)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量, 避免因不合規(guī)而導(dǎo)致的試驗暫?；蚴?。這一趨勢也促使行業(yè)內(nèi)部加強自律, 提升臨床試驗的整體質(zhì)量和效率。

突發(fā)公共衛(wèi)生事件不僅直接導(dǎo)致了臨床試驗的延期和暫停, 還加劇了受試者招募和試驗實施的難度, 給整個醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域帶來了前所未有的挑戰(zhàn), 更是凸顯了去中心化臨床試驗(digitalized clinical trials, DCT)潛在價值和實施必要性。DCT通過利用遠程招募注冊登記、遠程知情同意、移動醫(yī)療、可穿戴設(shè)備、遠程視頻訪視/隨訪、藥物直達患者等方式, 使得臨床試驗?zāi)軌蛟诟鼜V泛的地域和人群中開展, 降低了傳統(tǒng)臨床試驗對物理場所和人員的依賴。DCT模式進一步提高臨床試驗的韌性和適應(yīng)性, 為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)發(fā)展和創(chuàng)新提供更加堅實的支撐。

綜上所述, 藥物臨床試驗的暫停是一個復(fù)雜的過程, 涉及多種因素的綜合作用。不同藥物類型、試驗分期和試驗范圍下的暫停原因存在顯著差異, 在臨床試驗管理中需要采取更加精細化和差異化的策略。針對企業(yè)開發(fā)計劃及資金這一普遍性問題, 需要加強資金管理和風(fēng)險防控機制, 確保研發(fā)項目的持續(xù)性和穩(wěn)定性。同時, 針對不同試驗階段和范圍的試驗藥物, 建議臨床試驗合作各方制定相應(yīng)的應(yīng)對措施和管理規(guī)范, 以提高臨床試驗的效率。此外, 還應(yīng)加強對受試者的保護和關(guān)懷, 確保其在臨床試驗中的權(quán)益得到充分保障, 減少暫?，F(xiàn)象的發(fā)生, 加速新藥研發(fā)進程。