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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-08-10 17:15
本技術(shù)報告（Technical Report,TR）旨在為制藥工藝驗證（PV）生命周期方法的實施提供實用指南。它包含的信息能夠使生產(chǎn)廠家實施全球認可的工藝驗證程序，該程序與最近的基于生命周期的工藝驗證指導文件和現(xiàn)行對藥品質(zhì)量系統(tǒng)期望相一致。在醫(yī)藥生產(chǎn)中，“工藝驗證”是收集和評價工藝設(shè)計階段的數(shù)據(jù)，通過商業(yè)化生產(chǎn)的方式確定科學的證據(jù)，證明一個工藝能夠持續(xù)地提供高質(zhì)量的產(chǎn)品。美國 FDA 和歐洲藥監(jiān)局認定 PV 在現(xiàn)行 GMP 指南的綜述和具體條框中都是必要條件和藥品質(zhì)量保證的必需元素。
工藝驗證生命周期概念連接產(chǎn)品和工藝開發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)確認和協(xié)同努力下商業(yè)化生產(chǎn)過程的維持。當基于良好的工藝理解和使用質(zhì)量風險管理時，生命周期法可考慮生產(chǎn)者在使用傳統(tǒng)的工藝驗證外，再使用連續(xù)工藝確證（增強的方式），或者直接由后者代替前者。
在本技術(shù)報告中應(yīng)用于藥物和藥品生產(chǎn)過程的信息，包括：
無菌和非無菌藥物
生物技術(shù)/生物產(chǎn)品，包含疫苗
原料藥（APIs）
放射性藥物
獸藥
組合產(chǎn)品的藥物成分（如，復方抗菌藥和醫(yī)療器械）
這份報告是為全球使用和應(yīng)用到新的和現(xiàn)有的（即遺留的）商業(yè)生產(chǎn)過程做準備。它的范圍不包括：
生產(chǎn)的生產(chǎn)過程如下：醫(yī)療器械，膳食補充劑，藥用物料，人體組織。
盡管這些產(chǎn)品分類超出了這份 TR 的范圍，但它的建議是基于現(xiàn)代質(zhì)量思想的/ICH質(zhì)量指南和最近的監(jiān)管機構(gòu)權(quán)威指導性文件。因此，它可能在其他產(chǎn)品類別的工藝驗證生命周期法的開發(fā)中是有用的參考文獻。藥物生產(chǎn)過程中的輔助操作的驗證在這個報告中不做討論。一些 FDA 的技術(shù)報告已經(jīng)提供了此類操作規(guī)程的具體指導性文件；如：清潔、無菌過程模擬、濕熱滅菌和干熱滅菌。
6.0 基于生產(chǎn)系統(tǒng)及技術(shù)的工藝驗證
本章節(jié)講述計劃和實施工藝驗證時使用的工具和方法。包括風險和知識管理、統(tǒng)計方法學、過程分析技術(shù)和技術(shù)轉(zhuǎn)移等章節(jié)。這些工具可用于鑒別、獲得和交流用于設(shè)計和保證工藝控制的信息。其有助于形成合理的工藝驗證結(jié)論、確定工藝的優(yōu)先順序，并對工藝驗證效果提供合理的解釋。
6.1 風險管理的應(yīng)用
這個章節(jié)對工藝驗證生產(chǎn)周期法的風險管理進行各個方面的論述。用于支持工藝驗證效果的質(zhì)量風險管理的詳細解釋詳見PDA NO.54 技術(shù)報告的第五章：如何有效地應(yīng)用質(zhì)量風險管理。另外，全面的風險管理工具列表詳見PDA NO.54 技術(shù)報告和ICH Q9。風險管理工具的對比詳見NO.54 技術(shù)報告，表4.2-1：常用風險管理工具的對比。
質(zhì)量風險管理系統(tǒng)是一個“使能器”或“使能系統(tǒng)”。一旦正確應(yīng)用，能給產(chǎn)品生產(chǎn)周期和其他系統(tǒng)（例如：藥品質(zhì)量系統(tǒng)）增加有利的支撐元素。風險管理原理和方法的應(yīng)用有助于工藝驗證生命周期中有效結(jié)論的形成。
對變量的管理是在驗證生命周期中應(yīng)用風險管理的一個例子。對變量管理的控制水平直接與變量對工藝和產(chǎn)品的風險水平相關(guān)。應(yīng)用風險管理對變量進行控制必須對以下方面進行了解：
• 變量的來源
• 變量可能的范圍
• 變量對工藝、產(chǎn)品和最終用戶病人的影響
風險評估應(yīng)該在生命周期前期執(zhí)行，應(yīng)正確控制和有效的溝通。風險管理可促進對產(chǎn)品和工藝的理解，這種理解可以促進對產(chǎn)品和工藝變量的更好控制，可盡可能降低產(chǎn)品對病人的風險。
工藝驗證生命周期法能給工藝提供持續(xù)的保證，保證工藝按照預(yù)定和可持續(xù)的方式生產(chǎn)產(chǎn)品。當做與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的決策或工藝性能發(fā)生改變時，風險應(yīng)該通過工藝驗證生命周期法進行幾個方面的評估。
質(zhì)量風險管理應(yīng)用貫穿整個工藝驗證生命周期，包括以下方面（詳見圖表6.1.1）
第1階段-工藝設(shè)計
影響質(zhì)量和病人安全的產(chǎn)品屬性的鑒別
• 產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵性分析CQA鑒別）
• 關(guān)乎工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量屬性的工藝步驟和工藝參數(shù)需要采用因果分析或風險排序和篩選。這樣可以篩選未來工藝特性（例如：DoE）和檢測存在的可能變量。
• 初步危害分析（PHA）或早期的FMEA
階段1-2—工藝設(shè)計到工藝確認的轉(zhuǎn)移
•論述每個工藝步驟失敗的風險，以確定過程控制策略
•評估通過風險降低、工藝改進、工藝知識后殘留的風險或者新產(chǎn)生的風險
第二階段—工藝確認
•確定PPQ中哪些工藝步驟和工藝參數(shù)需要檢測，包括取樣計劃和取樣的代表性及覆蓋率
• 設(shè)備和設(shè)施的影響性評估優(yōu)先于性能驗證（可以參考ISPE的基本指南（34））
• 制定各個功能測試有效且可接受的標準
• 分析測試結(jié)果和偏差
第三階段—持續(xù)工藝驗證
制定需要監(jiān)控的參數(shù)，并制定其取樣及分析的方法（例如，取樣計劃，取樣代表性和加強取樣的程度）
• 評估商業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便確定最好的工藝改進過程。
圖表6.1-1 質(zhì)量風險管理：用于工藝開發(fā)和驗證的生命周期工具工藝驗證順序
6.1.1 風險管理第一階段—工藝設(shè)計
在第一階段工藝設(shè)計期間執(zhí)行風險評估為制定控制和監(jiān)控變量做準備。也能決定持續(xù)監(jiān)控應(yīng)該進行
到什么程度才可以保證常規(guī)的商業(yè)生產(chǎn)處于控制狀態(tài)。這一切從關(guān)鍵性程度分析開始：產(chǎn)品質(zhì)量屬
性的最初定義及其相關(guān)重要性的評估。重要性程度分析輸入包括：
• QTPP（目標產(chǎn)品質(zhì)量概況）
• 評估產(chǎn)品時需要的所有以前的知識
• 關(guān)鍵性程度分析的輸出為：
• 最初的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的列表
• 關(guān)鍵質(zhì)量屬性最初的相關(guān)嚴重性列表
產(chǎn)品屬性的關(guān)鍵性程度是一個持續(xù)評估的過程；也就是說其不是“是”或“不是”的問題。而是伴隨風險評估分析存在的，應(yīng)使用嚴重性和不確定性，而不是通常的嚴重性和發(fā)生率來執(zhí)行風險評估分析。
最初的工藝是根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)和工藝知識來構(gòu)建的。嚴重程度根據(jù)對病人的潛在影響來確定，同時不確定性是根據(jù)可獲得的產(chǎn)品知識和臨床經(jīng)驗的多少來決定藥品特殊屬性的潛在的嚴重程度。該部分評估的部分輸出結(jié)果是需要經(jīng)過進一步的科學研究來減少高風險屬性的不確定性的數(shù)量（21）。
（詳見圖表6.1-2，產(chǎn)品關(guān)鍵性屬性的風險評估例子）
圖表 6.1-2 產(chǎn)品屬性關(guān)鍵性的風險評估例子
6.1.2 風險管理第二階段—工藝確認
風險管理第二階段，工藝驗證生命周期中的工藝確認階段具有更多的策略性。評估可以幫助確認在工藝的什么階段需要進行什么級別的檢測?？梢杂糜趯υO(shè)計階段的工藝控制策略進行微調(diào)。
在第二階段的儀器、公用設(shè)施和設(shè)備確認通常會進行風險管理。利用對功能說明的審核來幫助計劃確認活動。高風險的項目需要更高級別的性能輸出，同時低風險的項目僅需要適當?shù)娘L險審核和控制的調(diào)試活動就可以滿足。風險評估的輸出評級可以用來根據(jù)質(zhì)量標準制定相關(guān)的計劃。
表 6.1-1 基于風險的確認計劃
在第二階段執(zhí)行風險評估不但可以對確認活動排出優(yōu)先順序，還可以持續(xù)收集知識并制定統(tǒng)計抽樣計劃。一般而言，有三個因素----嚴重性，發(fā)生率和可檢測性（也可稱為控制方法）用于評估和制定特定失敗模式的相關(guān)風險。每種因素對驗證計劃有不同的益處。
嚴重性—確定第二階段的檢測級別。對于特定的屬性，嚴重級別越高，越需要更高的統(tǒng)計置信限。
發(fā)生率—發(fā)生率跟變量直接相關(guān)。高發(fā)生率需要進一步的檢測或研究以縮小變量的范圍并提高工藝知識。該階段的檢測可以減少第三階段的額外和高成本的檢測。當真實的發(fā)生率不可知時，需要額外的開發(fā)和工程研究。當檢測完成時，失敗模式的發(fā)生可能性的級別和全面風險評分需要根據(jù)新的工藝知識而變更。
可檢測性（控制方法）--如果控制評估的級別為零，控制策略需要升級或建立新的控制方法。控制方法并不一定要以科技為本。 HACCP （危害分析和關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制點）系統(tǒng)就是作為控制的一個例子，是程序和培訓。
表 6.1.2 嚴重性和取樣要求
6.1.3 第三階段的風險管理—持續(xù)的工藝確證
持續(xù)工藝確證是整個工藝驗證生命周期中最長的一個部分。其開始于工藝能力的評估，通過對工藝表征、PPQ和歷史數(shù)據(jù)的輸出的審核來保持持續(xù)。。當商業(yè)化生產(chǎn)開始是由對PPQ數(shù)據(jù)的審核確定的時候，需要采用加強的取樣方式。工藝能力可以幫助確定某一屬性的加強取樣的級別，并確定應(yīng)該保持該級別取樣的持續(xù)時間（詳見6.2部分）。在風險評估當中，工藝的統(tǒng)計學意義與發(fā)生率直接相關(guān)。工藝越穩(wěn)定，潛在失效模式發(fā)生率會更低，工藝整體的風險越低。風險的等級也可以確定一
定產(chǎn)品和工藝屬性的審核周期。
6.1.4 原料藥風險管理注意事項
變化的源頭應(yīng)該了解，因為其有可能會減少工藝驗證成功的機會。在這章節(jié)中會說到，利用質(zhì)量風險管理去評估原料質(zhì)量和工藝潛在的影響是很重要的（38）。通過關(guān)鍵風險評估得到的風險鑒別是獲得對病人的風險和對商業(yè)的風險這兩種風險的最理想的工藝控制級別的第一步。風險評估識別與原料藥相關(guān)的風險，以及它將如何影響工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。用于制劑生產(chǎn)的原料藥的數(shù)量和復雜程度是很大的，而且所有的潛在問題（如，欺騙或假冒）應(yīng)該在原料和成分的管理中被討論。
在商業(yè)生產(chǎn)中，對病人的風險也應(yīng)該被討論。通過建立在當前風險和工藝知識上的風險評估過程，結(jié)合持續(xù)的工藝驗證項目，這可以做到。質(zhì)量風險管理是具有生命周期的過程，其跟評估貫穿產(chǎn)品的整個生命周期。
通常原料的細微變更會引起產(chǎn)品的關(guān)鍵的和非預(yù)見性的改變。洗脫曲線的變化的原因是層析用樹脂中粒徑分布的批間變化。應(yīng)用近紅外光譜（NIR）或進一步用核磁共振（NMR）可以確保原料符合其特定的標準和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。一個重要的減輕風險的策略是藥品生產(chǎn)商與他們的供應(yīng)商合作，這樣大家都能夠理解彼此的質(zhì)量系統(tǒng)和要
6.2 統(tǒng)計分析工具
成功的工藝驗證依據(jù)合理的、科學的數(shù)據(jù)和信息。圖表 6.2-1 闡明了在驗證生命周期過程中普遍使用的各種各樣的統(tǒng)計方法。其中三種方法—實驗設(shè)計，工藝控制的統(tǒng)計分析和工藝能力—在接下來的章節(jié)中會講述更多的細節(jié)。統(tǒng)計方法的其他信息詳見 PDA 技術(shù)報告 59：產(chǎn)品和商業(yè)化生產(chǎn)中使用到的統(tǒng)計分析方法，及本技術(shù)報告附錄 8.1（14）。
圖表 6.2-1 統(tǒng)計分析方法和其使用的特定階段
6.2.1 實驗設(shè)計
實驗設(shè)計是一種非常有效的工具，經(jīng)常在工藝驗證的第 1 階段（工藝設(shè)計）使用。實驗設(shè)計的目標是：
確定哪些工藝參數(shù)(輸入)對質(zhì)量屬性（輸出）有顯著影響。
•幫助確定能產(chǎn)生可接受質(zhì)量屬性輸出結(jié)果“設(shè)計空間”水平的輸入?yún)?shù)。
• 優(yōu)化眾多質(zhì)量屬性的輸出(如：產(chǎn)量和可接受的雜質(zhì)水平)。
•確定能使工藝達到穩(wěn)?。p少工藝的敏感性和變化）狀態(tài)的輸入?yún)?shù)水平。
實驗設(shè)計不同于傳統(tǒng)的實驗方法，傳統(tǒng)的實驗方法其中只有一個參數(shù)可變，而其他所有參數(shù)均保持不變。這種傳統(tǒng)的“一個因素一次”的實驗不能確定工藝參數(shù)的相互作用，而單參數(shù)對質(zhì)量屬性的影響隨其他參數(shù)的水平不同而不同。實驗設(shè)計的基本步驟如下：
1.確定需要研究的輸入?yún)?shù)和輸出的質(zhì)量屬性
a.最好的做法是將識別潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性作為分組法的一部分；這樣在大多數(shù)情況下，工藝能被充分理解，同時需要進行實驗的工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性也會非常容易地被確定。
b. 如果輸入?yún)?shù)太多，可使用諸如：部分因子設(shè)計或正交設(shè)計等方法進行初步篩選（40）。篩選的目的是識別對質(zhì)量屬性有顯著統(tǒng)計學影響的關(guān)鍵參數(shù)。由于篩選設(shè)計并不能總是清晰的識別因素間的相互作用，所以通過篩選實驗而被減少的參數(shù)將被包含在進一步的實驗中。
c. 如果對現(xiàn)有工藝做調(diào)整，那么對當前工藝數(shù)據(jù)進行多元變量圖或控制圖分析是非常有價值的。
多元變量分析圖可用于識別最大變化的來源（批內(nèi)變化、批間變化或者是位置型變化）（如：一個多頭填充器的多個填頭之間的變化就屬于位置型變化）。通過對數(shù)據(jù)計算方差分量也能確定最大變化的分量（該方法稱為 “方差分量估計”）?？赡軐е伦畲笞兓墓に噮?shù)被識別后會被包含在隨后的實驗中。
例如，如果最大的變化是批內(nèi)變化，那么在批次開始一次性投入的物料就不太可能是變化的主要因素。由于稱量不足所造成的投料差異能夠引起批間的變化而非批內(nèi)的變化。該工具簡單但有效，時常能發(fā)現(xiàn)重要但未知的關(guān)鍵參數(shù)或者會導致過程變化的“潛在變量”（雖然它們最初并不在參數(shù)列表里）。
也可以對相同的數(shù)據(jù)繪制控制圖來判定工藝是否處于統(tǒng)計控制狀態(tài)。由于缺乏統(tǒng)計控制將導致實驗誤差波動，所以如果工藝未處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，那么實驗結(jié)果將會變得更加難以理解。
2.進行多次實驗來確定哪些參數(shù)對質(zhì)量屬性有顯著或交互影響。
a.對于 2 到 4 個參數(shù)，常用完全析因設(shè)計。一個 2 水平的完全析因設(shè)計表示每個因子(參數(shù))都有低（-）和高（+）2 個水平供選擇。所有因子水平的相互組合，對于其中每一種組合應(yīng)至少進行一次實驗。對于 2 個因子，就存在 22 = 4 種組合；對于 3 個因子，就存在 23 = 8 種組合；對于 4 個因子，就存在 24 = 16 種組合。當因子數(shù)超過 4 個時，很少采用完全析因設(shè)計，因為需要的實驗次數(shù)太多。由于部分因子實驗的實驗次數(shù)僅僅需要組合數(shù)（所有因子水平的相互組合）的一半或四分之一，所以當參數(shù)數(shù)為 4 到 6 個時候，它常被應(yīng)用。
d如果可能，在實驗設(shè)計時，應(yīng)控制各因子在最高水平與最低水平的“中點”運行。在析因?qū)嶒灥拈_始和結(jié)束進行控制運行（理論上在實驗中也需要），可檢測出在實驗中任何工藝參數(shù)的漂移。在實驗開始和結(jié)束控制運行得出的結(jié)果不一致表明存在其他不受控制的變化。對標準值進行多次重復將得到工藝固有變化的準確估計值（稱為“實驗誤差”）。此外，這可以作為輸入?yún)?shù)和質(zhì)量屬性之間非線性曲率效應(yīng)的一個基本檢測。
e. 如果可能，過程參數(shù)對質(zhì)量屬性對平均值和變化的作用都應(yīng)被檢測到。一些參數(shù)只會對平均值/變化有影響，一些對兩者均有影響?？梢酝ㄟ^這些信息使變化最小化，同時優(yōu)化平均值，以此使工藝達到穩(wěn)健狀態(tài)。可以使用標準的實驗設(shè)計方法也可以用田口方法。
3.優(yōu)化響應(yīng)面并確定設(shè)計空間
a.偶爾，工藝背后的科技被完全理解了，可直接跳過篩選和 2 水平析因?qū)嶒灒苯娱_始響應(yīng)面實驗。如果從 2 水平析因?qū)嶒炛械玫搅俗銐虻男畔ⅲ敲床恍枰M行額外實驗，本步可以跳過。然而，如果在更早的析因?qū)嶒炛斜徽J定為重要參數(shù)具有 3-5 水平，進行更廣泛的實驗是必須的。
響應(yīng)面實驗的目的是建立一個能精確模擬輸入?yún)?shù)與輸出質(zhì)量屬性之間的關(guān)系的方程式。然后利用這個方程式確定設(shè)計空間中輸入?yún)?shù)的范圍，使輸出質(zhì)量屬性滿足標準。
最常用的響應(yīng)面分析法是 Box-Behnken 實驗設(shè)計、中心復合實驗設(shè)計、3 水平全因子分析和計算機生成的 D 最優(yōu)設(shè)計和 G 最優(yōu)設(shè)計。所有上述實驗的參數(shù)都應(yīng)至少具有 3 個水平以便估計曲率效應(yīng)。通過對結(jié)果的分析來確定回歸方程，并用軟件（如： Minitab、 JMP、 SAS）依據(jù)該回歸方程對工藝進行模擬（41）。
b優(yōu)化的另一方面是建立穩(wěn)健的工藝。利用已經(jīng)建立的回歸方程確定輸入?yún)?shù)的設(shè)置是“寬容的”，即，當工藝在該設(shè)置下運行時，改變輸入?yún)?shù)不會導致質(zhì)量屬性發(fā)生不可接受的變化。
c該結(jié)果也可用于計算每個參數(shù)對總變化作用的百分比。這種方法被稱為方差組分分析。對質(zhì)量屬性作用最大的輸入?yún)?shù)將被加嚴控制，通過保持其他參數(shù)在一個特殊的水平上或改變工藝設(shè)計降低該參數(shù)的影響使工藝達到穩(wěn)健狀態(tài)。
4.確定實驗設(shè)計結(jié)果
一旦設(shè)計空間中輸入?yún)?shù)的范圍（能產(chǎn)生符合規(guī)定的質(zhì)量屬性）被確定，隨后的實驗將確認實驗設(shè)計的預(yù)期結(jié)果。這可能通過一系列實驗（各種參數(shù)相互組合）來核實實驗設(shè)計方程能充分預(yù)知結(jié)果。
在某些情況下，如果在實驗設(shè)計中有好的置信度，第 2 階段 PPQ 的結(jié)果也可以被使用。關(guān)于實驗設(shè)計進一步的信息，見 Montgomery (43) or Box, Hunter, and Hunter .
6.2.2統(tǒng)計過程控制和過程能力
統(tǒng)計過程控制可被用于判定工藝是否穩(wěn)定、可預(yù)測、處于統(tǒng)計控制狀態(tài)。過程能力分析被用于確定過程是否能夠持續(xù)符合規(guī)定。一個過程被認為穩(wěn)定或者“處于統(tǒng)計控制狀態(tài)”是指該過程的觀測值全部在“穩(wěn)定過程均值”附近，也就是說此時只存在自然的常見原因的變化。圖 6.2.2-1 給出了一個處于統(tǒng)計狀態(tài)的穩(wěn)定過程控制圖。 圖 6.2.2-2 展示了一個不處于統(tǒng)計控制狀態(tài)的控制圖，其中第 5 批存在特殊原因。
一個更復雜的過程（穩(wěn)定并處于統(tǒng)計控制狀態(tài)）見圖 6.2.2-3。該圖是很多既有批內(nèi)變化又有批間變化的過程的一個典型例子，但是批間變化處于控制狀態(tài)。確定批內(nèi)和批間的變化是驗證和持續(xù)工藝確證的目的之一。
6.2.2.1 控制圖
控制圖常被用于判定過程是否穩(wěn)定或處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，或被用于確定過程中是否存在特殊變化。
通過繪制控制圖（SPC）來評價過程能力的基本步驟是：
從過程中收集資料（以時間序列）。理論上，應(yīng)至少收集20個子組，但初期限制時，先使用較少數(shù)據(jù)，后續(xù)更新更多數(shù)據(jù)也是可行的。對于最初需要收集數(shù)據(jù)的量，其他參考文獻如： ASTME2587（45）有更詳細的建議。以時間順序繪制每個子組匯總的統(tǒng)計量，如：平均值（Xbar）、標準差（S）、不合格率或者單值。
• 以總平均值為中心畫中心線。
計算繪圖統(tǒng)計數(shù)據(jù)的標準差，畫控制限（以中心線兩側(cè)3倍標準差為控制限）。該控制限常被稱為“3西格瑪”控制限。
數(shù)據(jù)超出控制限表示極有可能存在特殊變化，超限的原因應(yīng)調(diào)查。除此之外，如果數(shù)據(jù)在3西格瑪控制限內(nèi)，還需滿足許多其他過程能力檢查的準則。這些準則中最常用的如下：
• 連續(xù)8點在中心線的同一側(cè)；
• 3點中有2點在2西格瑪限外；
• 5點中有4點在1西格瑪限外；
• 連續(xù)6點遞增或遞減。
圖 6.2.2.1-1 是一個 Xbar-S 圖（裝量）的例子，其中在超過 6 小時或更長的生產(chǎn)指令中每隔 15 分鐘對單灌裝頭取樣一次，一次 5 小瓶，共計 24 組樣本。均值和標準差都處于穩(wěn)態(tài)，沒有數(shù)據(jù)超出 3西格瑪控制限。過程呈現(xiàn)穩(wěn)定且處于統(tǒng)計控制狀態(tài)。
圖 6.2.2.1-1 裝量的 Xbar-S 圖，子組大小 n=5
控制圖能被用于分析工藝驗證的三個階段中批內(nèi)或批間的數(shù)據(jù)。在第 1、 2 階段可以用它來確定工藝是否穩(wěn)定受控以便決定是否開始商業(yè)生產(chǎn)。在第 3 階段（持續(xù)工藝確證階段）控制圖特別有用。變化的特殊原因在某一個時刻幾乎能影響到所有過程。控制圖能幫助確定特殊原因何時會發(fā)生，何時需要對特殊原因進行調(diào)查。因為特殊原因被識別并采取了糾正措施，所以過程的可變性減少了，產(chǎn)品質(zhì)量也就提高了。對于持續(xù)過程控制，操作員能夠很容易的繪制和應(yīng)用控制圖?？刂茍D為討論過程能力建立了一種通用語言，并能避免不必要的調(diào)整和調(diào)查?？刂茍D鼓勵員工監(jiān)控和改善他們的過程，而不是僅僅在 QC 檢驗失敗后采取行動。
6.2.2.1.1 設(shè)計控制圖時需要考慮的因素
在設(shè)計控制圖時，有許多因素需要考慮，包括：
• 控制圖的特征
• 需要使用的控制圖類型
• 樣本大小和采樣頻率
•對于一個給定的量，控制圖多久能發(fā)現(xiàn)問題
• 經(jīng)濟因素（取樣和測試的成本，對超過控制限調(diào)查的成本，允許發(fā)給客戶的不合格品的成本）
• 生產(chǎn)率
6.2.2.1.2控制圖的種類
控制圖既可用于計量型數(shù)據(jù)也可用于屬性數(shù)據(jù)。計量型數(shù)據(jù)指那些可以被測量的數(shù)據(jù)，如：效價、重量和 pH。屬性數(shù)據(jù)指通過計數(shù)獲得的數(shù)據(jù)，如：每月的拒收批次數(shù)和藥片的拒收率。對于計量型數(shù)據(jù)，控制過程的均值和變化非常重要，因此 2 者均需要做控制圖。過程中出現(xiàn)的任何變化都表明有特殊原因起了作用，應(yīng)調(diào)查。對于屬性數(shù)據(jù)（如：不合格率單位數(shù)或 100 個小玻璃瓶的表面缺陷數(shù)）可能僅需要一個關(guān)于變化的控制圖就行。一個單獨的變化圖不是必需的，因為屬性數(shù)據(jù)與均值
有關(guān)；例如：100 個玻璃瓶的表面缺陷數(shù)通常符合泊松分布，其中泊松分布的標準差是均值的 0.5次方。
如果可能的話，盡量使用計量型數(shù)據(jù)而不使用屬性數(shù)據(jù)。因為測量的數(shù)據(jù)比屬性數(shù)據(jù)包含更多的息，如：符合/不符合。計量型數(shù)據(jù)的控制圖比屬性數(shù)據(jù)控制圖有更多的統(tǒng)計功效，因此樣本量也相對較小。雖然控制圖的基礎(chǔ)理論假設(shè)數(shù)據(jù)隨機且符合正態(tài)分布，但當數(shù)據(jù)不符合假設(shè)（數(shù)據(jù)隨機且符合正態(tài)分布）時，控制圖仍然是穩(wěn)健的且普遍能很好地工作（40）。但較低值的屬性數(shù)據(jù)是一個例外，因為它是一個高度傾斜的非正態(tài)分布。日常監(jiān)測的微生物數(shù)據(jù)（其中大部分數(shù)據(jù)都是 0）就是這樣的一個例子。準確的能力控制應(yīng)使用負二項分布、泊松分布或其他合適的分布，這樣可以避免較高的虛發(fā)警報；參見 Understanding Statistical Process Control, 2nd ed. (42)。關(guān)于控制圖更多的信息在附錄 8.2 控制圖的類型中給出。
6.2.2.1.3 過程能力
控制圖回答了“過程始終保持穩(wěn)定嗎？”。過程能力分析回答了“過程能夠滿足標準嗎？”。過程能力是指一個過程能生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的產(chǎn)品的能力?？梢圆捎冒ㄖ狈綀D和過程能力分析的多種工具對其進行評估。最常用的 2 個過程能力統(tǒng)計量 Cp 和 Cpk 見圖 6.2.2.1.3-1. Cp 是衡量一個過程符合標準的能力（如果它處于標準限度之間的話）。Cpk 評估過程（當過程被認為缺少中心值時）是否真正符合規(guī)定。不同的 Cp 和 Cpk 對應(yīng)的控制圖（其數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布）見圖 6.2.2.1.3-2。
圖 6.2.2.1.3-1過程能力統(tǒng)計量 Cp 和 Cpk
圖 6.2.2.1.3-2 不同過程能力統(tǒng)計量(Cp和 Cpk)的例子
如果過程處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，圖 6.2.2.1.3-1 中被用于計算 Cp 和 Cpk 的標準差(s)通常用是基于控制圖標準差或極差的估計值。對于單值圖而言，每個子組的子組大小 n=1,此時標準差常用移動極差進行估計（子組間的差異被忽略了）。如果標準差采用的是最常見的公式計算，
那么該估計值包含了子組間的差異（如：批間差異），此時按圖 6.2.2.1.3-1 公式計算出的指標我們稱為 Pp 和 Ppk。如果過程處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，此時 Cp 和 Pp 或 Cpk 和 Ppk 之間有細微的不同。
如果過程不處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，那么過程能力將很難確定（因為過程缺少穩(wěn)定性），如圖 6.2.2-2。
如果過程不處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，那么計算 Pp 和 Ppk 是更合適的，因為他們包含了差異（由于缺少穩(wěn)定性）。但是，這種做法是有爭議的，參見《質(zhì)量統(tǒng)計入門》第 6 版（43）。
圖 6.2.2.1.3-2 展示了過程能力指數(shù)與過程輸出值超限可能性之間的關(guān)系。這張表假定過程處于統(tǒng)計控制狀態(tài)，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且處于規(guī)定下限(LSL)與上限之間(USL)。如果過程數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布（符合其他分布），那么過程能力將采用其他分布計算。
表 6.2.2.1.3-2過程能力和不合格數(shù)（%或每百萬個不合格數(shù)）之間的關(guān)系
Cpk 的可接受值取決于特性的重要性，但 1.0 和 1.33 是最常用的最小值。6 西格瑪質(zhì)量管理通常釋為過程（數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且處于統(tǒng)計控制狀態(tài)）的 Cp≥2.0 并且 Cpk≥1.5。關(guān)于 SPC 和過程能力更完整的方法見 Wheeler (40) or Montgomery (43)。
6.2.3 統(tǒng)計驗收抽樣
統(tǒng)計驗收抽樣是另一個驗證中常用的統(tǒng)計工具。其一般原則是驗證取樣應(yīng)提供更高（相比于日常生產(chǎn)取）的置信度。在驗證中，更大的樣本量、更多的重復次數(shù)或其他類似的因素常被使用。在驗證中為確保單項（如：藥片、小瓶）具有較高符合要求的百分率常用的抽樣方法有：
• 屬性數(shù)據(jù)的一次抽樣法
• 屬性數(shù)據(jù)的二次抽樣法
• 數(shù)據(jù)的變量抽樣法
樣品應(yīng)具有代表性。隨機抽樣、分層法和定期/系統(tǒng)抽樣是常用的方法。在適當?shù)臅r候可以采用針對性的抽樣方法（包含批內(nèi)或工藝中疑似最壞情況的位置）。例如：對一批產(chǎn)品在最開始和結(jié)束時進行取樣以確保潛在的故障點都被包含其中，余下所需的樣品可以從整個批次中隨機選擇。
驗證時使用具有較小的置信度的用統(tǒng)計驗收抽樣后，在 PPQ 結(jié)束階段，其置信度至少達到 90%。這表明驗證性能水平符合規(guī)定的置信度至少有 90%。90%置信度是建議的最小值，因為它是傳統(tǒng)檢測不可接受質(zhì)量水平的置信度（常稱為“不良產(chǎn)品率”[RQL]，“批內(nèi)允許次品率”[LTPD],或“極限品質(zhì)”[LQ]）。需要注意的是這里的術(shù)語“置信度”不同于傳統(tǒng)日常取樣中與接受質(zhì)量限度[AQL 相關(guān)的]95%“置信度” 。接受質(zhì)量限[AQL]中的“置信度”表示錯誤的拒絕了原本合格的批次（第 I 類錯誤），而這里所謂的 90%最小“置信度”表示錯誤的接受了原本不合格的工藝（第 II 錯誤）。
用于屬性測定的二次抽樣計劃可能需要取第二組樣品，這取決于第一組樣品的結(jié)果。例如：這樣一個檢測 1%的不合格率抽樣方案(90%的置信度)n1=250, a1=0, r1=2; n2=250, a2=1, r2=2。其中(n1、n2)，（a1、a2），（r1、r2）分別是第（1、2）次抽樣的樣本量，接受數(shù)，拒收數(shù)。
如果第 1 次抽樣時 a1=0 且不合格數(shù)被抽到了。如果第 1 次抽樣時不合格數(shù)恰好為 1，就需要進行第2 次抽樣。如果 2 次抽樣的不合格總數(shù)不超過 a2=1，則取樣計劃通過。如果 2 次抽樣的不合格總數(shù)≥ 2，
則取樣計劃失敗。二次抽樣的優(yōu)點是具有較低的假的拒絕率；也就是說好的工藝通常不會使抽樣計劃失效。
許多變量抽樣法也可用于驗證中，其中最常用的是正態(tài)容許區(qū)間。例如：對于一個具有兩側(cè)規(guī)格的正態(tài)容許區(qū)間（n=30,k=3.17），如果平均值±3.17 倍標準差包含在控制限內(nèi)，則取樣方案通過。該方案能檢出 1%的不合格率（具有 90%的置信水平）。由于假設(shè)抽樣方案中所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，因此應(yīng)對該假設(shè)進行正規(guī)檢驗。變量抽樣法的優(yōu)點是在相同置信水平的條件下需要的樣本量更小（相比于屬性抽樣法）。
例如：要驗證在模擬運輸后容器泄漏率的平均值≤ 0.1% （ 90%的置信度）。屬性取樣方法需要n=2300,接受數(shù) =0, 拒收數(shù) =1。而工藝驗證的第二階段 (PPQ) 需要進行 3 批，所以每一批都需要在模擬運輸后對n = 2300/3 = 767 個容器進行泄漏檢測。如果在所有2300 個樣品中均 未發(fā)現(xiàn)泄漏的，取樣方案通過。
常用日常生產(chǎn)的取樣方法見 ANSI/ASQ Z1.4 “Sampling Procedures and Tables for Inspection by Attributes” 和 ANSI/ASQ Z1.9 “Sampling Procedures and Tables for Inspection by Variables”（47,48）。
在驗證使用這些方法時應(yīng)謹慎，因為他們無法提供更高的置信水平。例如：依據(jù) Z1.4 中的加嚴取樣法(AQL=0.4%,n=315,a=2,r=3).如果一個驗證批次的樣本中（樣本量 n=315）不合格數(shù)是 2，該批驗證將通過。（但是，注意到2/315=0.63%大于 AQL=0.4%.）。在樣品中發(fā)現(xiàn) 0.63%的不合格率并不能給出較高的置信度說明工藝符合要求（如果該工藝驗證的目標是不合格率≤0.4%）。如果將 Z1.4 和 Z1.9中的方法應(yīng)用于驗證中，那么應(yīng)證明其 OC 曲線可以達到預(yù)期置信度。
不是所有用于做接收/拒絕決策的取樣方法都適合不合格百分數(shù)。例如：對于含量均勻度（單位劑量）USP 明確規(guī)定要采用二層抽樣法。在這種情況下，驗證取樣應(yīng)提供置信度以確保該測試能以較高的置信度通過。
例如：抽樣方法 (具有95％的置信度 )表明常規(guī)USP 含量均勻度（劑量單位）的測試 可以滿足要求。
6.2.4 工藝驗證第二階段驗（工藝性能確認）證所需批次數(shù)
工藝驗證第二階段所需批次數(shù)依賴于以下因素：
•來自于第一階段（工藝設(shè)計）或相似工藝質(zhì)量歷史的以前的信息。在建立工藝（能持續(xù)產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品）時，采用現(xiàn)存的科學證據(jù)越多，PPQ階段所需的驗證批次也就越少。
•風險因素，包括關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量特和工藝質(zhì)量控制程度（如：PAT，100%全檢）。
• 數(shù)據(jù)類型：屬性型數(shù)據(jù)（合格/不合格）或者數(shù)值型數(shù)據(jù)（數(shù)量值）
• 預(yù)期統(tǒng)計置信度
生產(chǎn)率（也就是多長時間生產(chǎn)一批）。如果每年僅僅進行1批商業(yè)生產(chǎn)，這是不可行的，因為PPQ需要大量的批次。
依據(jù)所涉及的現(xiàn)有信息和/或風險，可能沒有必要采用統(tǒng)計學方法來確定 PPQ 的批次數(shù)。在信息較少、置信度較低的情況下過渡到第 2 階段時，采用統(tǒng)計方法來確定 PPQ 的批次數(shù)是明智且有意義的。見附錄 8.1，采用統(tǒng)計方法確定驗證的批次數(shù)。無論選擇的數(shù)量和使用的驗收標準是多少，PPQ 階段內(nèi)收集的數(shù)據(jù)均應(yīng)進行統(tǒng)計分析以幫助理解工藝的穩(wěn)定性、性能和批內(nèi)和批間的變化。在第 1 階段生產(chǎn)的批次（與 PPQ 階段相似的條件下生產(chǎn)的）可能被用來減少 PPQ 階段所需要的批次，這可以通過貝葉斯統(tǒng)計理論或合并第 1、2 階段的結(jié)果來（如果第 1、2 階段的數(shù)據(jù)沒有顯著差異的話）實現(xiàn)。合并第 1、 2 階段數(shù)據(jù)的標準應(yīng)在 PPQ 批次生產(chǎn)前規(guī)定。標準通常應(yīng)包含一些統(tǒng)計比較（如：批次均值的方差分析、批次標準差的 Levene/Brown-Forsythe 或 Bartlett 檢驗、控制圖和等效性實驗）以證明第 1 階段和 PPQ 階段的數(shù)據(jù)是相似的。
6.3過程分析技術(shù)（PAT）
PAT 是一種過程控制方法，應(yīng)用此方法可以監(jiān)控或者測量產(chǎn)品屬性或過程中的物料屬性，并可（適當）改變一些工藝參數(shù)和條件以保持這些質(zhì)量屬性。通過分析物料屬性并做適當?shù)墓に囌{(diào)整，PAT可以給予高水平的產(chǎn)品質(zhì)量保證。由于質(zhì)量屬性不會超出規(guī)定的范圍，產(chǎn)品和物料的質(zhì)量便可以得到控制（52）。
與傳統(tǒng)的檢驗相比，PAT 提供了一種機會可以更好地進行工藝分析并了解工藝知識。不論是同步的形式（與工藝同時進行），還是減少檢驗的形式（減少已有檢驗內(nèi)容的執(zhí)行量），還是替代的形式（替代傳統(tǒng)的檢驗）， PAT 均可用來支持工藝驗證。 PAT 在工藝控制中的有效應(yīng)用取決于選擇正確的質(zhì)量屬性、工藝參數(shù)范圍以及監(jiān)控和報告的方法。這也依賴于 PAT 監(jiān)控、測量和控制環(huán)系統(tǒng)（control loop systems）恰當?shù)脑O(shè)計、使用和驗證：
1. 測量正確的產(chǎn)品和過程質(zhì)量屬性
2.準確知曉并了解這些質(zhì)量屬性和可以進行調(diào)節(jié)的各工藝參數(shù)之間的相關(guān)性
3.監(jiān)控、測量和工藝控制環(huán)或調(diào)節(jié)系統(tǒng)的可靠性、適用性、工作能力和準確性
4.整個商業(yè)生產(chǎn)期間 PAT 系統(tǒng)的性能需符合要求，包括可以識別出工藝改進因素的能力。
6.3.1 PAT系統(tǒng)的選擇
PAT 是一個可以推動對產(chǎn)品和工藝認識的使能器，并且也是控制策略的一個元素。在選擇 PAT 系統(tǒng)之前，產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝必須已經(jīng)進行了研發(fā)并有了充分的了解。選擇正確的 PAT 系統(tǒng)應(yīng)基于合適的目的、系統(tǒng)的穩(wěn)健性和供應(yīng)商客戶服務(wù)。標準的選擇應(yīng)包括但不限于，專屬性、靈敏度和準確度、信息技術(shù)兼容性的電子集成需求、數(shù)據(jù)管理和通信。表 6.3.3-1 列出了 PAT 系統(tǒng)的一部分，每一項都可以為理解和驗證各自藥物制備工藝提供有用的信息。
6.3.2 PAT系統(tǒng)設(shè)計階段的工藝驗證考慮要點
在 PAT 系統(tǒng)設(shè)計時，需要開發(fā)出相關(guān)的信息以能夠確認可以正確地測定產(chǎn)品和過程的質(zhì)量屬性，并且已充分知曉了質(zhì)量屬性和將會做調(diào)整的各工藝參數(shù)的相關(guān)性及其精確程度。在 PAT 系統(tǒng)設(shè)計時，必須要了解到工藝參數(shù)怎樣改變會對產(chǎn)品屬性產(chǎn)生影響。設(shè)計出工藝監(jiān)控和控制系統(tǒng)并使其關(guān)聯(lián)到指定的產(chǎn)品屬性上。測定出可接受工藝參數(shù)的變化范圍。PAT 設(shè)計的工作應(yīng)包括：風險評估、系統(tǒng)可行性和選擇性、過程中應(yīng)用開發(fā)和對法規(guī)要求的考慮。
6.3.2.1風險評估
風險評估應(yīng)能識別出會對終產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的產(chǎn)品和過程中的質(zhì)量屬性。風險評估應(yīng)能識別出會影響到這些屬性并且是為了保證產(chǎn)品質(zhì)量是可測量和可調(diào)整的工藝步驟和條件。質(zhì)量屬性及其相應(yīng)的不用 PAT 系統(tǒng)監(jiān)控的工藝步驟和條件也需要其他手段來進行保證或驗證其性能。采用 PAT 系統(tǒng)是期望于采取額外控制手段、及時響應(yīng)、檢出能力提高、理解加強和信息化（例如，鑒別、測量、 CQAs控制）等，而能夠降低產(chǎn)品質(zhì)量的風險。這些特性有利于在信息充分的情況下做出風險評估決策。在 PDA TR54、ICH Q9 和其他已發(fā)表刊物上對 PAT 工藝和系統(tǒng)的評估和評價工具進行了討論。
6.3.2.2 過程中應(yīng)用和方法開發(fā)
應(yīng)適當選擇用于中控產(chǎn)品測定和工藝調(diào)整的 PAT 方法并在專屬性、線性、準確度、精密度、重復性、耐受性、檢測限和定量限這些方面進行驗證，以確保該方法適用于其目的（13）。
6.3.3 PAT的工藝確認考慮要點
在工藝確認階段，可開發(fā)獲得信息來確認監(jiān)控、測量以及工藝控制或調(diào)整系統(tǒng)是合適的、可勝任的、精確的以及可靠的。有效的 PAT 工藝控制的一個關(guān)鍵要素為儀器和設(shè)備的可操作性。為實現(xiàn)此方面，應(yīng)成立一個執(zhí)行和驗證團隊，以 PAT 系統(tǒng)和方法的應(yīng)用或預(yù)期用途為基礎(chǔ)，對每個操作單元的驗證需求和可接受標準進行分類。這些需求和標準最后會包括在驗證方案中，并在驗證報告中進行描述?？山邮軜藴蕬?yīng)與預(yù)期的質(zhì)量標準、方案要求、研發(fā)經(jīng)驗以及生產(chǎn)實踐相一致。
采用了 PAT 系統(tǒng)的設(shè)備和儀器的功能和操作應(yīng)進行確認，以保證其監(jiān)測和控制的工藝參數(shù)是精確的以及可靠的。生產(chǎn)期間采用的設(shè)備和儀器應(yīng)進行確認，以證實它們適用其工藝目的，包括與工藝材料和條件的相容性、準確度、靈敏度、安全性以及可靠性。
6.3.4 PAT的持續(xù)工藝確證考慮要點
在持續(xù)工藝確證階段，可獲得信息來確認 PAT 系統(tǒng)在整個商業(yè)生產(chǎn)期間是在一個可接受的水平上保持運轉(zhuǎn)。在這個階段，還可測得產(chǎn)品和過程中質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)是在什么地方落在了預(yù)期范圍之外，將其識別、開展原因調(diào)查并處理。
顯然，PAT 可實現(xiàn)連續(xù)性的工藝和產(chǎn)品屬性的確證。因此階段 3 的活動應(yīng)重點放在控制方法的精確性和可靠性、可能的工藝控制改進以及在工藝開發(fā)和確認階段錯過的工藝變量。PAT 和/或工藝過程中數(shù)據(jù)的評價應(yīng)是質(zhì)量系統(tǒng)和工藝回顧的一部分（11）。如果數(shù)據(jù)趨勢顯示有偏離預(yù)期監(jiān)測結(jié)果的跡象，應(yīng)進行偏離原因的分析，以確定是否需要對控制系統(tǒng)進行變更，或者識別出是否有工藝改進的可能性。
當發(fā)現(xiàn)變量并沒有被適當?shù)谋O(jiān)控時，則需要進行監(jiān)控方法的變更。所有變更均應(yīng)進行是否有工藝和產(chǎn)品屬性造成影響的評價。應(yīng)對變更進行評估并采取行動，以保證殘留風險不會對工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量帶來不利影響。這些活動可能會包括幾個階段來確認變更后的工藝和設(shè)備。
6.4 技術(shù)轉(zhuǎn)移
為使工藝驗證的生命周期方法能是有效的，所有獲得的能支持對工藝理解的信息都應(yīng)考慮在內(nèi)，包括其他場所和類似工藝的信息。這一信息應(yīng)是有用的、精確的以及完整的。技術(shù)轉(zhuǎn)移（TT）活動的目標為實現(xiàn)研發(fā)與生產(chǎn)之間的產(chǎn)品和工藝知識的傳達，在不同生產(chǎn)場所內(nèi)或之間實現(xiàn)產(chǎn)品的生產(chǎn)。
這一信息構(gòu)成了生產(chǎn)工藝、變更策略、工藝驗證方案和不斷持續(xù)性改進的基礎(chǔ)（52）。這也為工藝開發(fā)提供了非常有價值的洞察信息，包括工藝量、工藝性能和工藝控制策略。
如果是增進了對工藝的理解，則技術(shù)轉(zhuǎn)移是成功的，并且有文件證明按照轉(zhuǎn)移方預(yù)定好的系列質(zhì)量標準，技術(shù)轉(zhuǎn)移的接收方可以常規(guī)性的再現(xiàn)所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法。工藝理解與知識在技術(shù)轉(zhuǎn)移期間會顯示增加，這為工藝控制策略設(shè)計和工藝驗證提供了非常有用的信息。技術(shù)轉(zhuǎn)移可在工藝驗證生命周期的不同階段發(fā)生。如果是從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)的新工藝，技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)在階段 1 和 2 之間發(fā)生。但是，如果是發(fā)生在產(chǎn)品上市后并且產(chǎn)品處于商業(yè)生產(chǎn)階段，則轉(zhuǎn)移將在階段 2 和 3 之間生。參見下表 6.4-1，產(chǎn)品生命周期期間的技術(shù)轉(zhuǎn)移活動分布，表中概要給出了伴隨每次技術(shù)轉(zhuǎn)移的持續(xù)增長的知識與工藝理解。
6.5 知識管理
有效果且有效率的獲取和分析工藝相關(guān)信息對于工藝理解和驗證是非常重要?？梢灾С止に囼炞C的信息應(yīng)進行識別、分析、交流、保留并可獲得。很重要的一點是需要意識到，知識管理不僅是數(shù)據(jù)采集。這是一種具有策略性、系統(tǒng)性以及有序性的方法，應(yīng)包括在關(guān)鍵工藝步驟數(shù)據(jù)的采集、嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)分析、容易獲得以及產(chǎn)品、工藝和組方有關(guān)信息的受控保存和傳發(fā)。所有要求的或必要的活動均應(yīng)包括在內(nèi)，例如：
•技術(shù)轉(zhuǎn)移
•工藝理解
•產(chǎn)品特性
知識管理包括了能捕獲回顧和反饋性信息的各種系統(tǒng)，來努力保證決策的正確性，并可以識別出在哪些方面能夠?qū)崿F(xiàn)工藝改進。知識源包括但不限于：
•已有知識（公開發(fā)表的文獻或內(nèi)部文件，例如類似工藝）
•藥物開發(fā)研究
•技術(shù)轉(zhuǎn)移活動
•產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝驗證研究
•生產(chǎn)經(jīng)驗
•風險評估
•持續(xù)性改進
•變更管理活動
可持續(xù)性以及不斷改進的知識系統(tǒng)的概念對生命周期工藝驗證計劃非常重要?；谏芷诜椒?，信息流從階段 1 工藝設(shè)計到階段 2 工藝確認，再返回到階段 3 持續(xù)性工藝確證。
知識管理系統(tǒng)應(yīng)進行設(shè)計、建立、使用并進行維護。這些系統(tǒng)可對持續(xù)性改進工作提供反饋信息，在發(fā)現(xiàn)問題以及避免工藝漂移方面扮演著非常關(guān)鍵的角色（4）。
適宜的信息必須進行采集、使用并存檔。信息應(yīng)為精確的、及時的并且是有用的。信息也應(yīng)做以適當?shù)慕忉尣⑦M行有效的交流。
在階段 2 和 3 期間獲得的可改進工藝的信息或知識應(yīng)反饋回給負責工藝設(shè)計和開發(fā)的負責人員。相關(guān)信息（包括責任人員、取樣計劃和理由）應(yīng)采用適宜的工具進行溝通傳達。
需要用來給予工藝驗證活動支持的信息也應(yīng)與負責對商業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)監(jiān)控和給予反饋的人員進行交流。該系統(tǒng)也應(yīng)在適當情況下對負責工藝設(shè)計和研發(fā)的人員給予反饋，以此來確認早期工藝設(shè)計設(shè)想的精準程度，并在可能的情況下改進工藝。
階段 2 和 3 出現(xiàn)的變更應(yīng)與所有涉及的部門和人員進行交流，交流應(yīng)是有效的、精確的并且是及時的。推薦應(yīng)用正式的變更控制流程并需要有質(zhì)量系統(tǒng)元素（4）。
各團隊之間在收集數(shù)據(jù)、執(zhí)行風險評估以及傳遞信息這些方面的透明化互動對于工藝驗證活動是非常重要的。在整個工藝生命周期期間，負責工藝研發(fā)、風險評估和數(shù)據(jù)采集的各團隊之間應(yīng)當進行節(jié)點審核。這些審核可以促進從放大到正常規(guī)模商業(yè)批次之間的信息的有效轉(zhuǎn)移，并有助于確保生產(chǎn)工藝是在一種可靠的并是可預(yù)見的模式下進行操作。
來源：文亮頻道
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