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2025 年 6 月 30 日，歐盟醫(yī)療器械協(xié)調小組（MDCG）發(fā)布了《MDCG 2025-5：IVDR 下性能研究要求問答指南》，針對體外診斷醫(yī)療器械（IVD）在歐盟市場準入中最核心的性能研究合規(guī)問題提供了權威解讀。這份指南不僅填補了《體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)》（IVDR，Regulation (EU) 2017/746）實施以來的諸多監(jiān)管空白，更成為制造商、公告機構（Notified Bodies）及臨床機構明確合規(guī)路徑的 “指南針”。

本文將基于 MDCG 2025-5 官方文件的專業(yè)分析，從背景意義、核心內容、關鍵更新、實操建議四大維度進行深度解讀，助力 IVD 企業(yè)掃清性能研究合規(guī)障礙，高效推進產品歐盟上市進程。

 

一、背景：為何需要 MDCG 2025-5？IVDR 性能研究的監(jiān)管困境與指南使命

IVDR 自 2022 年 5 月 26 日全面生效以來，以 “更嚴格的臨床證據要求” 重構了 IVD 的監(jiān)管框架，其中性能研究（Performance Studies） 作為臨床證據生成的核心手段，被賦予了遠超舊規(guī)（IVDD，98/79/EC）的重要性。與 IVDD 相比，IVDR 對性能研究提出了全新的程序性、倫理和安全性要求，例如強制要求通過規(guī)范化研究驗證設備的分析性能與臨床性能，并強調數(shù)據的 “穩(wěn)健性” 與 “透明度”。

然而，IVDR 文本中大量模糊性條款導致了實踐中的監(jiān)管混亂：

·如何界定 “受監(jiān)管的性能研究”？哪些研究需要向主管部門提交申請？

·“介入性研究（interventional）”“遺留樣本（left-over samples）” 等關鍵術語的定義是什么？

·分析性能研究與臨床性能研究的邊界在哪里？是否所有 IVD 都必須開展兩類研究？

這些不確定性直接導致了三大問題：一是制造商與公告機構對要求的解讀存在分歧，引發(fā)產品審批延誤；二是企業(yè)為規(guī)避風險過度開展研究，增加了時間與成本負擔；三是監(jiān)管不一致性削弱了企業(yè)的戰(zhàn)略規(guī)劃能力。據歐杰公司統(tǒng)計，僅 2024 年，歐杰就有超過 30% 的 IVD 上市申請因性能研究合規(guī)問題被公告機構駁回，其中 60% 源于制造商對條款的誤讀。

據我們了解，其他機構反映的情況也大致如此，所以也就是在這個大背景下，MDCG 2025-5 的核心使命在于：通過明確性能研究的定義、適用范圍、監(jiān)管路徑及操作細節(jié)，推動 IVDR 在歐盟范圍內的統(tǒng)一實施，降低合規(guī)成本，加速 IVD 產品上市。

 

二、核心內容：MDCG 2025-5 指南的 10 大關鍵解析

（一）性能研究的定義與分類：厘清 “研究” 與 “評價” 的邊界

指南首先明確了 IVDR 框架下性能研究的核心定義：以建立或確認 IVD 的分析性能或臨床性能為目的的系統(tǒng)性研究（Article 2 (42) IVDR）。需特別注意的是，性能研究是 “性能評價（Performance Evaluation）” 的一部分，但并非所有性能評價都需要開展性能研究 —— 企業(yè)可通過已發(fā)表文獻、常規(guī)診斷數(shù)據等替代證據支持性能評價，除非無法提供合理的豁免理由。

根據研究目的，性能研究分為兩類：

·分析性能研究（Analytical Performance Studies）：驗證 IVD 檢測或測量特定分析物的能力，核心參數(shù)包括靈敏度、特異性、準確度、檢測限、線性范圍等。指南強調，所有 IVD 必須通過分析性能研究證明合規(guī)，數(shù)據可來自回顧性數(shù)據（如內部驗證報告）、批測試等，但需確保結構化、相關性和可追溯性。

·臨床性能研究（Clinical Performance Studies）：驗證 IVD 結果與臨床狀態(tài)（如疾病診斷、生理狀態(tài)）的相關性，核心參數(shù)包括診斷靈敏度、特異性、預測值等。此類研究并非強制，但若依賴文獻或常規(guī)數(shù)據，需提供充分的科學合理性論證。

記得還是疫情期間的一個單子：一款新冠病毒核酸檢測試劑盒的分析性能研究需驗證其對病毒 RNA 的檢測限和抗干擾能力；而臨床性能研究則需要在真實臨床樣本中驗證其區(qū)分感染與非感染人群的能力，當時的客戶把這兩個沒有有效區(qū)分，導致反復整改，雖然時間有一陣子了，但是記憶特別深刻。

 

（二）監(jiān)管框架：IVDR 條款的適用邏輯與范圍

指南系統(tǒng)梳理了 IVDR 中規(guī)范性能研究的核心條款，明確了其適用邊界：

·Article 57（一般要求）：適用于所有性能研究，涵蓋設備安全性能要求、倫理保護、數(shù)據管理等基礎要求。

·Article 58（附加風險）：針對高風險研究，包括：

l58 (1)：涉及手術侵入性采樣（僅為研究目的）、介入性設計、額外侵入性程序或其他風險的研究，需提交申請（Application） 并獲得主管部門批準；

l58 (2)：涉及伴隨診斷（CDx）的研究，若使用非遺留樣本需申請，僅使用遺留樣本需通知（Notification）。

·Article 70（CE 標記設備研究）：

70 (1)：CE 標記設備在預期用途內的上市后性能隨訪（PMPF）研究，若涉及額外侵入性或繁重程序，需提交通知；

70 (2)：CE 標記設備超預期用途使用的研究，需按 58 條要求申請。

與 MDR（醫(yī)療器械法規(guī)）不同，IVDR 不區(qū)分 “用于符合性評估的研究” 與 “其他目的研究”，即所有性能研究均受上述條款約束，無論其是否為上市申請服務。這個是我們很多MDR半路出家去做IVDR老師常犯的錯誤。很多人問黃老師人問黃老師MDR難做還是IVDR難做。我覺得這兩個法規(guī)沒有可比性，整個邏輯都不一樣。不存在您一個弄通了另外一個就能觸類旁通的道理。所以想跨行跳槽的人真的要慎重。

（三）提交要求：申請與通知的判斷標準

指南通過附錄 I 的決策樹（Decision Tree）明確了性能研究是否需要向主管部門提交申請或通知，核心判斷邏輯如下：

1.是否為性能研究：若項目不涉及分析或臨床性能驗證，則無需遵循 IVDR 相關要求。

2.是否為 “院內設備”（Article 5 (5)）：僅在醫(yī)療機構內部生產和使用的設備，若已滿足所有通用安全性能要求（GSPR），可豁免性能研究監(jiān)管。

3.CE 標記狀態(tài)與用途：

若為 CE 標記設備且在預期用途內研究：僅當涉及額外侵入性或繁重程序時，需提交通知（70 (1)）；

若為 CE 標記設備但超預期用途研究：按 58 條判斷是否需申請；

若為非 CE 標記設備：進入下一步判斷。

4.研究設計風險：

是否存在僅為研究目的的手術侵入性采樣？是→需申請（58 (1)）；

是否為介入性臨床研究（結果影響患者管理）？是→需申請（58 (1)）；

是否涉及額外侵入性程序或風險？是→需申請（58 (1)）；

是否為伴隨診斷研究？僅用遺留樣本→通知（58 (2)）；非遺留樣本→申請（58 (2)）。

這里我自己都覺得說的有點繞，還是舉個例子：某 CE 標記的血糖檢測試紙，若在 PMPF 研究中要求受試者每日額外采集 3 次血樣（超出常規(guī)使用頻率），則需按 70 (1) 提交通知；若用于檢測酮體（超預期用途），則需按 58 (1) 提交申請。

（四）關鍵術語定義：消除解讀歧義

指南對 IVDR 中易混淆的術語進行了權威定義，解決了實踐中的核心爭議：

·介入性臨床性能研究：研究結果可能影響患者管理決策（如治療方案調整）的研究，此類研究中使用的樣本不視為遺留樣本。

·遺留樣本（Left-over Samples）：常規(guī)臨床實踐、非相關研究中收集的剩余樣本，已完成所有預期分析且無進一步臨床用途，否則視為 “新鮮樣本”。

·手術侵入性采樣：通過手術方式穿透體表（包括黏膜）或非體腔部位的采樣，如動脈采血、組織活檢等；常規(guī)靜脈采血屬于此類范疇。

·繁重程序（Burdensome Procedures）：從受試者角度判斷，可能導致疼痛、不適、生活干擾或心理壓力的程序，如頻繁采樣、長時間隨訪等。

（五）研究主體與責任：誰來主導，誰來負責？

·Sponsor（申辦方）**：任何個人、企業(yè)或機構，負責發(fā)起、管理和資助性能研究，需承擔合規(guī)主體責任。

·Investigator（研究者）**：在研究 site 負責實施研究的人員，需具備所在成員國認可的專業(yè)資質（如實驗室醫(yī)學或患者護理經驗）。

·多方參與場景 **：若樣本采集與分析在不同成員國進行，僅采集樣本的國家需提交申請 / 通知，分析所在國無需提交；若涉及歐盟外分析，IVD 仍需符合 Article 57 要求。

（六）遺留樣本的特殊規(guī)則：簡化路徑與合規(guī)要點

使用遺留樣本可顯著降低研究風險與成本，指南明確其核心規(guī)則：

·通知要求 **：僅涉及遺留樣本的伴隨診斷研究需提交通知（58 (2)），其他遺留樣本研究無需提交，但若涉及額外風險（如重新接觸受試者），仍需按 58 (1) 申請。

·倫理與數(shù)據保護 **：需確保樣本使用符合 GDPR（通用數(shù)據保護條例），并通過倫理審查（具體要求參考成員國規(guī)定）。

·樣本溯源 **：需記錄樣本的采集背景、處理過程及存儲條件，確保數(shù)據可靠性。

（七）過渡期安排：IVDD 遺留研究的處理

2022 年 5 月 26 日前啟動的 IVDD 下性能研究無需重新提交，但在此日期后發(fā)生的嚴重不良事件（SAE）或設備缺陷，需按 IVDR Article 76 報告。

（八）重大修改（Substantial Modifications）：哪些變更需要申報？

指南附錄 II 列出了可能被視為 “重大修改” 的情形，需按 Article 71 通知主管部門，包括：

·研究設計變更：如主要終點調整、樣本量顯著變化、增加 / 刪除中期分析；

·設備變更：如檢測方法、軟件 / 固件更新、預期用途修改；

·操作變更：如采樣方法、受試者補償、研究中心增減；

·風險相關變更：如新增安全風險、保險政策調整。

申報時限 **：需在修改文檔發(fā)布后 1 周內通知，主管部門在 38 天內未反饋則可實施（除非倫理委員會反對）。

（九）與其他法規(guī)的協(xié)同：CTR、MDR 的交叉場景

·聯(lián)合研究（Combined Studies）**：若同時涉及藥品（CTR）、醫(yī)療器械（MDR）和 IVD（IVDR），需分別遵循各法規(guī)要求，可 appoint 同一研究者但需滿足各自資質要求。

·文檔共享 **：若使用共同文檔（如知情同意書），修改時需評估是否同時影響多法規(guī)下的合規(guī)性，分別提交更新。

（十）EUDAMED 系統(tǒng)的過渡期應對

在 EUDAMED（歐盟醫(yī)療器械數(shù)據庫）性能研究模塊功能完善前，使用CIV-ID（或 PS-ID） 作為研究識別號，同時需遵循成員國的臨時管理要求。

 

三、關鍵更新：與前期指南相比，MDCG 2025-5 有哪些突破？

相較于 MDCG 2022-2（臨床證據通用原則）、MDCG 2022-19（性能研究文檔要求）等前期指南，MDCG 2025-5 的核心突破在于：

1.操作性更強 **：通過決策樹和案例明確了 “申請 / 通知 / 豁免” 的邊界，解決了企業(yè)最困惑的 “是否需要提交” 問題。

2.術語定義更精準 **：首次對 “遺留樣本”“介入性研究” 等給出明確定義，減少監(jiān)管分歧。

3.覆蓋場景更全面 **：新增院內設備、歐盟外分析、聯(lián)合研究等特殊場景的合規(guī)指引。

4.重大修改清單細化 **：附錄 II 的非窮盡列表為企業(yè)提供了清晰的變更管理依據。

 

四、實操建議：IVD 企業(yè)如何應對？

1.建立合規(guī)評估流程 **：在研究啟動前，使用指南附錄 I 決策樹評估是否需要提交申請 / 通知，重點關注樣本類型（遺留 / 新鮮）、研究設計（介入性 / 非介入性）、設備狀態(tài)（CE 標記 / 非標記）三大要素。

2.數(shù)據管理標準化 **：分析性能研究需確保數(shù)據可追溯，建議采用電子數(shù)據采集系統(tǒng)（EDC）；臨床性能研究需記錄受試者保護措施，如知情同意過程、倫理審查意見。

3.跨部門協(xié)同 **：研發(fā)、臨床、法規(guī)團隊需共同參與研究設計，尤其注意設備變更（如軟件更新）是否構成 “重大修改”，避免合規(guī)風險。

4.關注成員國差異 **：指南雖推動統(tǒng)一，但各國在倫理審查、語言要求（如 IFU 翻譯）上仍有差異，需提前與當?shù)刂鞴懿块T溝通。

5.定期更新知識庫 **：將 MDCG 2025-5 與 IVDR 條款、相關 ISO 標準（如 ISO 20916:2024）整合，建立內部合規(guī)手冊，并跟蹤后續(xù)修訂。

 

五、結語：合規(guī)是底線，效率是目標

MDCG 2025-5 的發(fā)布標志著 IVDR 性能研究監(jiān)管進入 “精細化實施” 階段。對 IVD 企業(yè)而言，指南既是 “約束” 也是 “機遇”—— 通過明確合規(guī)路徑，企業(yè)可避免不必要的資源浪費，將精力集中于提升產品性能與臨床證據質量。

未來，隨著歐盟監(jiān)管體系的持續(xù)完善，性能研究的透明度與科學性將成為 IVD 產品競爭力的核心要素。企業(yè)需以指南為基礎，構建 “合規(guī)為先、數(shù)據驅動” 的研發(fā)策略，方能在歐盟市場站穩(wěn)腳跟，實現(xiàn)長期發(fā)展。對于我們IVDR合規(guī)人員來說，黃老師希望大家一定要把MDCG 2022-2（臨床證據通用原則）、MDCG 2022-19（性能研究文檔要求）和MDCG 2025-5 三個指南吃透，這三個指南吃透的。在咱們這個行當里面基本上可以橫著走了。