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01、什么是2類改良型新藥

 

2020年6月30日，國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求的通告（2020年第44號）指出：2類改良型新藥是指境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。具體分為：

 

1.1：含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

 

1.2：含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

 

1.3：含有已知活性成份的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢。

 

1.4：含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的藥品。

 

02、2類改良型新藥藥學(xué)研究的現(xiàn)狀

 

從上文可知，2類改良型新藥是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑以及適應(yīng)癥等進行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。與全新靶點和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)（這里的研究數(shù)據(jù)包括藥學(xué)、非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)），可縮短臨床研發(fā)的周期。

 

2類改良型新藥的藥學(xué)研究需要服務(wù)于擬改良的臨床優(yōu)勢，即患者未被滿足的臨床需求。在目標適應(yīng)癥中，對比已有的標準治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風險，或顯著提高患者用藥依從性。

 

那也就說，我們需從臨床端口逆推非臨床端口，制定合理的非臨床研究策略；然后基于非臨床研究情況逆推至藥學(xué)CMC，從而制定合理的藥學(xué)研究策略。

 

那么，對于化藥2類改良型新藥藥學(xué)研究關(guān)鍵問題：雜質(zhì)限度控制策略如何制定呢？下文筆者將進行拋轉(zhuǎn)引入。

 

03、化藥2類改良型新藥藥學(xué)研究關(guān)鍵問題：雜質(zhì)限度控制策略

 

對于2類改良型新藥，其藥學(xué)雜質(zhì)限度制定通常不像1類創(chuàng)新藥具有“自主定價權(quán)”，更多的是采用與被改原研制劑的橋接研究的策略制定雜質(zhì)控制策略。

 

情形1：與被改原研制劑完全橋接，即完全依賴原研制劑橋接自研制劑的安全有效性的。

 

雜質(zhì)控制策略：對于完全依賴原研制劑橋接制劑的安全性的，也就意味著基于改良目的，擬改良制劑通常不需要開展額外的非臨床研究毒理學(xué)以支持臨床研究。這類改良的情況，擬改良制劑通常采用與原研制劑相同的給藥途徑，不改變體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布特征。如不改變給藥途徑的改劑型口溶膜品種，以提高用藥依從性的。

 

對于上述這類改良情形，改良制劑需要與被改原研制劑就關(guān)鍵進行質(zhì)量屬性進行全面對比。需依據(jù)原研質(zhì)量標準控制已知雜質(zhì)的限度，且雜質(zhì)譜要與被改原研制劑一致。未知雜質(zhì)需要參照ICHQ3B進行制定，對于超過鑒定限的，需要進行鑒定；超過界定限的，需要進行安全性研究或優(yōu)化處方工藝。

 

情形2：不依賴于被改原研制劑的安全有效性數(shù)據(jù)的，即通過自行開展非臨床毒理學(xué)研究以支持臨床研究的。

 

雜質(zhì)控制策略：通過自行開展非臨床毒理學(xué)研究以支持臨床研究的，這類改良的情況，通常擬改良制劑改變了體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布特征，以達到預(yù)期的臨床改良目的。

 

對于上述這類改良情形，臨床試驗樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平。也就是說擬改良制劑的最終雜質(zhì)控制限度不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平。因此，對于毒理批次，也就上文提到的動物安全性試驗批次，其雜質(zhì)水平的含量的控制策略決定了后續(xù)產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度。

 

溫馨提示：毒理批的代表性以及破壞方式，也是非常關(guān)鍵和值得關(guān)注的問題。如毒理批破壞方式不合理或者毒理批不具有代表性，那么所開展的非臨床安全性將不具有代表性，很可能不能支持后續(xù)的臨床試驗以及本品最終的NDA上市申請。

 

案例分享：某片劑IND申請時，提供的資料顯示API主藥在水中溶解度非常低（幾乎不溶），制劑規(guī)格為300mg、450mg，4周毒理學(xué)批次樣品的原料藥（未碾磨）粒徑分布明顯大于臨床批次樣品（研磨處理），數(shù)據(jù)如下：

 

上述案例中，毒理批和臨床批次的原料藥處理方式不同，需評估研磨處理后，毒理學(xué)安評研究時藥物是否暴露充分，是否支持早期臨床試驗劑量？需關(guān)注毒理學(xué)樣品原料藥粒度分布、給藥形式等與臨床樣品的可橋接性。如果不能橋接，可能導(dǎo)致安全性風險！

 

情形3：活性代謝產(chǎn)物的限度如何控制？

 

由于某些改良品種劑型的特點，與已上市原研制劑比較，改良制劑在特定條件下穩(wěn)定性相對差一些，導(dǎo)致本品的活性代謝產(chǎn)物比原研制劑增長更快，故需適當放寬該活性代謝產(chǎn)物的限度。那么，2類改良新藥中活性代謝產(chǎn)物的質(zhì)量標準如何制定？

 

分析策略：

 

1、ICHM3中指出，只有在人體代謝產(chǎn)物的暴露量超過藥物相關(guān)總暴露量的10%，且在人體中暴露量水平明顯高于毒理學(xué)試驗中的最大暴露量時，才需要對該代謝產(chǎn)物進行非臨床評價，以支持Ⅲ期臨床試驗。對于每日給藥量小于10mg的藥物，當藥物代謝產(chǎn)物所占比例更大時，才可能需要對該代謝產(chǎn)物進行非臨床評價。對于一些沒有毒性擔憂的代謝產(chǎn)物（例如，大多數(shù)谷胱甘肽結(jié)合物），不需要進行非臨床評價。對于確實有安全性擔憂的代謝產(chǎn)物（例如人體特有代謝產(chǎn)物），應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析的原則考慮進行非臨床評價。

 

2、基于上述背景信息，需要我們判斷該活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的暴露量的占比情況，而這一信息通常在原研的審評報告中會提到。評估該活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的暴露量的占比，以及藥理毒理學(xué)研究情況。

 

3、ICH Q3B（R2）中指出：“對于是動物和/或人體中的重要代謝物的降解產(chǎn)物，通常也視為已通過界定”。因此，從安全性角度考慮，代謝物雜質(zhì)的限度可以放寬。

 

案例分享：某2類改良新藥，NDA申請時，擬放寬某活性代謝產(chǎn)物的標準限度。IND申報標準將該雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)進行控制，由于IND申報階段穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限（僅提供加速1月數(shù)據(jù)），IND申報時暫定將活性代謝產(chǎn)物限度定為0.7%。目前基于多批次自研制劑質(zhì)量研究以及更長周期穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬將活性代謝產(chǎn)物控制限度修訂至1.4%。

 

審評考慮： 

作為體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，從安全性角度考慮，控制限度放寬至1.4%未見明顯安全性風險。

 

審評建議：

1、建議申請人繼續(xù)累計穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并結(jié)合多批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)綜合確定限度。

2、同時，結(jié)合品種特點，關(guān)注活性代謝產(chǎn)物限度放寬對產(chǎn)品特性與關(guān)鍵質(zhì)量控制項目的檢測結(jié)果是否有影響。從上述角度完善相關(guān)研究，從而進一步確認活性代謝產(chǎn)物限度的合理性。

 

溫馨提示：由于IND階段研究數(shù)據(jù)較少，建議IND階段制定合理的標準限度，為NDA標準的制定預(yù)留合理的空間。

 

后記 

對于2類改良型新藥，其藥學(xué)研究策略，當然也包括非臨床研究策略以及臨床研究策略一直是困擾同行的問題，通常也是無固定答案的。這是由于2類改良型新藥，情形復(fù)雜；同時，也無相關(guān)法規(guī)明確研究內(nèi)容。因此我們需要case by case，綜合運用各類法規(guī)以及類似案例的改良策略（當然，有時候還需要一些天馬行空的靈感），進行靈活運用。