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摘  要

藥品上市后變更管理作為藥品監(jiān)管體系的關(guān)鍵要素，其規(guī)則與實踐伴隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管目標(biāo)的深化而不斷演進。《藥品上市后變更管理辦法（試行）》由國家藥監(jiān)局于2021 年發(fā)布，首次在我國構(gòu)建了藥品上市后變更的規(guī)范化監(jiān)管框架。其核心在于按風(fēng)險等級分類管理，確保不同級別的變更在保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下得到合理監(jiān)管。對于符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求的中等變更，可按規(guī)定進行備案管理。備案類變更作為藥品上市后變更管理體系的重要組成部分，其制度設(shè)計充分體現(xiàn)了監(jiān)管的科學(xué)性與靈活性。我國藥品上市后備案類變更制度基于國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，融合國際成熟監(jiān)管經(jīng)驗，在提升可操作性的同時，為后續(xù)優(yōu)化預(yù)留了調(diào)整空間。本文分析我國藥品上市后備案類變更制度發(fā)展歷程、現(xiàn)狀及面臨的挑戰(zhàn)，并提出相關(guān)思考和展望，以期為完善我國藥品上市后備案類變更管理體系、提升管理效能提供參考，助力我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞

藥品上市后變更；備案類變更；監(jiān)管體系；變更管理；備案管理

回顧我國藥品上市后變更制度發(fā)展歷程，1984 年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》（ 以下簡稱《藥品管理法》） 在此后一段時期難以適應(yīng)新時代藥品行業(yè)發(fā)展， 尤其在藥品上市后監(jiān)管等方面存在不足。從2015 年藥品審評審批制度改革到2017 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），再到2019 年修訂的《藥品管理法》等法律法規(guī)的發(fā)布實施，我國藥品上市后變更管理體系持續(xù)優(yōu)化。經(jīng)過不斷的探索，2019 年修訂的《藥品管理法》確立了藥品上市后變更分類管理制度，為之提供了法律保障[1]。2020 年《藥品注冊管理辦法》的發(fā)布實施，以及2021 年《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的出臺，進一步完善了我國藥品上市后變更管理的法律法規(guī)體系。目前，我國藥品上市后變更管理體系已實現(xiàn)從“審批主導(dǎo)”向“基于風(fēng)險管理”模式的轉(zhuǎn)變，將變更事項分為審批類、備案類和報告類，顯著優(yōu)化了藥品審評審批流程[2]。新法規(guī)明確規(guī)定，藥品生產(chǎn)過程中的變更經(jīng)充分研究、評估和必要驗證確定為中等變更的，藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）可按備案類變更遞交。該備案為告知性備案，MAH 對備案事項負主體責(zé)任，藥品監(jiān)管部門加強監(jiān)管。這種模式轉(zhuǎn)變給雙方進行藥品上市后變更管理均帶來了新的挑戰(zhàn)。本文梳理我國藥品上市后備案類變更制度發(fā)展歷程，分析監(jiān)管現(xiàn)狀并提出展望，以期促進構(gòu)建更加科學(xué)、規(guī)范、高效的藥品上市后備案類變更管理體系。

01我國藥品上市后備案類變更制度

發(fā)展歷程

1.1 早期階段（2015 年以前）

早在2007 年以前，我國藥品上市后監(jiān)管制度處于逐步建立和完善的過程中，變更相關(guān)規(guī)定尚不成體系。針對已上市藥品變更的管理缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)文件，部分藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雖有對一些變更情況的簡單要求，但整體缺乏系統(tǒng)性和明確的分類管理要求，由于變更因素的復(fù)雜性，難以全面評估藥品上市后變更中存在的安全性和有效性風(fēng)險。2007 年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》將上市后變更分為3 大類：國家藥品監(jiān)管部門審批的補充申請事項、省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)國家藥品監(jiān)管部門備案或國家藥品監(jiān)管部門直接備案的進口藥品補充申請、省級藥品監(jiān)管部門備案的補充申請。上述分類使得我國藥品上市后變更管理有了一定的規(guī)范框架，初步明確了申報路徑。原國家食品藥品監(jiān)督管理局分別于2008年和2011 年出臺《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》和《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》，將藥品上市后變更分為Ⅰ類（微?。?、Ⅱ類（中度）和Ⅲ類（較大/ 重大）變更，為變更研究提供技術(shù)支撐[3]。

在這一階段建立的分類管理體系為我國藥品上市后變更制度的完善奠定了基礎(chǔ)，促使相關(guān)企業(yè)建立變更評估的科學(xué)意識。當(dāng)然，基于當(dāng)時產(chǎn)業(yè)環(huán)境分類標(biāo)準(zhǔn)存在一定的局限性，同時，相應(yīng)的變更管理基礎(chǔ)較為薄弱，法律法規(guī)體系有待完善，藥品上市后變更大多通過審批程序進行管理，一定程度上限制了變更的空間。

1.2 備案體系建立階段（2015~2020 年）

2015 年，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，正式啟動我國藥品審評審批制度改革，引入MAH 制度試點、簡化藥品審批程序等創(chuàng)新機制，為完善藥品監(jiān)管法規(guī)體系奠定了基礎(chǔ)。2017 年， 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式成為ICH 成員，在促進我國藥品監(jiān)管體系與國際接軌方面取得重大突破，藥品上市后變更管理等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的制修訂工作明顯加快[4]。

2019 年修訂的《藥品管理法》新增了“藥品上市后管理”章節(jié)，明確規(guī)定對藥品上市后變更實行分類管理，依據(jù)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度進行劃分。其中，重大變更應(yīng)當(dāng)經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按照國家藥品監(jiān)管部門的規(guī)定備案或者報告。2020 年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》深入貫徹落實“放管服”改革要求，創(chuàng)新藥品監(jiān)管理念，進一步細化藥品上市后變更管理，根據(jù)變更風(fēng)險等級劃分為重大、中等和微小變更，分別按照審批、備案和報告途徑申報。其中，境內(nèi)生產(chǎn)藥品中等變更在實施變更前應(yīng)向省級藥品監(jiān)管部門備案，境外生產(chǎn)藥品中等變更在實施變更前應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）備案[5]。

此階段是我國藥品審評審批制度改革關(guān)鍵期，通過加入ICH、實施MAH 制度、優(yōu)化藥品審批流程等措施，藥品上市后變更管理加速與國際接軌。特別是新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》及配套文件的實施，為藥品上市后備案類變更制度提供了堅實的法律基礎(chǔ)。

1.3 制度建設(shè)及持續(xù)落實階段（2021 年至今）

2021 年，國家藥監(jiān)局出臺《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，這是首個專門針對藥品上市后變更管理的系統(tǒng)性法規(guī)文件。該辦法對藥品上市后變更管理體系進行了系統(tǒng)性創(chuàng)新，主要體現(xiàn)為以下3 個方面：①將藥品注冊與監(jiān)管融合，提出藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更，以差異化監(jiān)管提出不同變更要求。②明確備案為告知性備案，MAH 對備案事項負主體責(zé)任，并建立藥品全流程監(jiān)管機制，對于符合備案要求的向藥品監(jiān)管部門遞交。③藥品監(jiān)管部門在備案完成之日起5 日內(nèi)公示相關(guān)信息，并結(jié)合備案變更事項的風(fēng)險特點和企業(yè)安全信用情況，在備案完成之日起30 日內(nèi)完成備案資料審查。必要時可啟動現(xiàn)場檢查或檢驗，強化事中事后監(jiān)管[6]。

近年來， 國家藥監(jiān)局圍繞《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相繼發(fā)布多項配套文件，細化了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)范，提升了制度的可執(zhí)行性，有效解決了早期監(jiān)管缺乏系統(tǒng)性、規(guī)范性的問題，通過明確的變更路徑、分類管理、備案審查等機制保障公眾用藥安全，推動藥品質(zhì)量升級。未來，隨著醫(yī)藥科技的進步和監(jiān)管經(jīng)驗的積累，相關(guān)制度將持續(xù)優(yōu)化和完善。

02我國藥品上市后備案類變更管理成效

2.1 完善藥品上市后備案類變更制度

為有效落實《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等法律法規(guī)要求，規(guī)范藥品上市后備案類變更技術(shù)要求，2021 年國家藥監(jiān)局及藥審中心陸續(xù)制定發(fā)布了化學(xué)藥品、中藥及生物制品上市后變更事項及申報資料要求，并配套發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，見表1。上述文件針對不同類型藥品的變更，從具體分類、研究驗證標(biāo)準(zhǔn)、備案資料等方面作出詳細規(guī)定，顯著提升了藥品上市后備案類變更的可操作性。后續(xù)，藥審中心結(jié)合工作實際，逐步制定并優(yōu)化藥品上市后變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，細化不同藥品上市后變更的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，以更好地指導(dǎo)申請人開展藥品上市后研究工作。同時，省級藥品監(jiān)管部門積極落實上述文件要求，結(jié)合各地實際情況，陸續(xù)出臺了藥品上市后備案類變更管理的相關(guān)工作程序和要求，細化了藥品上市后備案類變更管理在各地的實操要求，從省級藥品監(jiān)管角度完善了藥品上市后備案類變更管理體系，既確保了國家政策在地方的貫徹實施，又提升了藥品上市后備案類變更的效率及質(zhì)量[7]。

2.2 明確藥品上市后備案類變更的范圍

根據(jù)上述法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則，我國藥品上市后備案類變更主要包括以下情形：①藥品生產(chǎn)過程中涉及生產(chǎn)工藝、輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的中等變更。②藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更。③境外生產(chǎn)藥品分包裝。④改變不涉及技術(shù)審評的藥品制劑或原料藥注冊證書中載明事項，包括但不限于MAH 及生產(chǎn)企業(yè)名稱和（或）地址描述性變更、注冊代理機構(gòu)變更等。⑤國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定的其他備案類變更[8]。其中，化學(xué)藥品、中藥和生物制品上市后備案類變更細化事項見表2。

2.3 規(guī)范藥品上市后備案類變更管理類別確認流程

首先，國家藥監(jiān)局已發(fā)布法規(guī)文件中明確變更管理類別的，MAH 應(yīng)嚴格按照規(guī)定確定變更管理類別。其次，現(xiàn)有規(guī)定未明確變更管理類別的，MAH 可參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合藥品特點并根據(jù)其變更分類的原則、工作程序和風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，開展充分的研究、評估和必要的驗證后，科學(xué)確定變更管理類別。最后，MAH 擬將技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定的審批類變更降低為備案類變更的，應(yīng)開展充分的研究、評估和必要的驗證，按照藥審中心和省級藥品監(jiān)管部門現(xiàn)有的溝通交流程序，與相關(guān)部門進行溝通，如達成一致意見，可按規(guī)定執(zhí)行[9]。

2.4 統(tǒng)一藥品上市后備案類變更的提交與審查流程

國家藥監(jiān)局建立了統(tǒng)一的藥品上市后變更申報系統(tǒng)，對備案類變更實行全程網(wǎng)上辦理。MAH通過國家藥監(jiān)局網(wǎng)上辦事大廳提交備案類變更申請，并按照化學(xué)藥品、中藥或生物制品上市后相關(guān)變更事項及申報資料要求等，提交備案資料。境內(nèi)生產(chǎn)藥品的備案類變更由省級藥品監(jiān)管部門負責(zé)，境外生產(chǎn)藥品的備案類變更由藥審中心負責(zé)。備案部門在備案完成之日起5 日內(nèi)通過國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示備案信息供公眾查詢。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)加強備案后監(jiān)管，綜合考慮變更事項的風(fēng)險特點和企業(yè)安全信用狀況，在備案完成之日起30日內(nèi)完成備案資料的審查。必要時應(yīng)當(dāng)開展現(xiàn)場檢查或抽樣檢驗，確保變更實施符合要求[10]。

2.5 藥品上市后備案類變更趨勢

2021~2024 年國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品監(jiān)督管理統(tǒng)計年度數(shù)據(jù)》[11-14] 顯示，境內(nèi)生產(chǎn)藥品備案類變更的數(shù)量規(guī)模與審查通過率呈現(xiàn)持續(xù)增長態(tài)勢，見表3。按藥品上市后變更備案總量看，2021 年備案總量為21 114 件，備案通過率為93.7%。2022 年備案總量為18 324 件，同比下降13.2%，備案通過率為88.8%。2023 年備案總量回升至22 923件，同比增長25.1%，備案通過率為91.7%。2024 年備案總量為28 568 件，同比增長24.6%，備案通過率為91.2%。按藥品類型看， 中藥備案量2024 年較2023 年增長40.7%， 通過率穩(wěn)定在93% 以上。化學(xué)藥品備案量占比最高，近兩年備案量占備案總量的比例均高于60%。2024 年化學(xué)藥品備案量同比增長16.2%，通過率穩(wěn)定在90% 以上。生物制品備案量占比最少但增速明顯，2024 年備案量較2023年增長52.2%， 通過率穩(wěn)定在90% 以上?？梢钥闯?，隨著國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品上市后變更管理政策的落地實施，以及省級藥品監(jiān)管部門備案類變更流程的持續(xù)優(yōu)化，通過監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)的良性互動，我國藥品上市后備案類變更管理工作取得顯著成效。

03我國藥品上市后備案類變更管理面臨的挑戰(zhàn)及展望

3.1 面臨的挑戰(zhàn)

藥品上市后變更管理是藥品全生命周期監(jiān)管的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，備案管理也是落實全生命周期監(jiān)管的重要體現(xiàn)。近年來，我國已逐步建立較為完善的藥品上市后備案類變更法律法規(guī)體系和管理機制，但在監(jiān)管實踐中仍面臨若干挑戰(zhàn)和優(yōu)化空間。

（1）藥品監(jiān)管部門鼓勵MAH采用新方法、新技術(shù)等對藥品上市后變更主動開展研究，不斷在變更中提升藥品質(zhì)量。部分MAH缺乏對變更風(fēng)險等級的判斷能力等，可能影響其對藥品上市后變更管理的規(guī)范性和有效性。同時，部分MAH 在變更研究、評估和驗證方面存在不規(guī)范操作，如未參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響開展充分研究、評估和必要的驗證等[15]，備案研究資料不足以支持備案類變更。

（2）雖然國家藥監(jiān)局已建立統(tǒng)一的藥品上市后變更申報系統(tǒng)，但各地藥品監(jiān)管部門的備案細則和審查標(biāo)準(zhǔn)存在差異，對于需要藥品監(jiān)管部門研判的變更，相關(guān)企業(yè)在跨省備案時可能面臨不同的要求。對于境外生產(chǎn)藥品的變更，我國在備案類變更管理方面與國際監(jiān)管機構(gòu)有所不同，可能會導(dǎo)致藥品上市后變更難以與全球同步。

（3）近年來備案數(shù)量的增加，可能加大藥品監(jiān)管部門的事后監(jiān)管負擔(dān)。例如，為提升監(jiān)管效率，其對各藥品監(jiān)管部門和機構(gòu)之間信息共享提出了更高要求。同時，備案類變更與審批類、報告類變更的銜接機制仍有待完善，需對監(jiān)管資源進行合理分配，減少資源浪費。

（4）我國在藥品上市后變更管理中引入了基于風(fēng)險的分級管理理念，同時正在研究國際通行的變更管理工具和方法，如根據(jù)ICH《Q12 ：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》，引入批準(zhǔn)后變更管理方案（post-approval change management protocol，PACMP）等。新管理工具和方法的應(yīng)用，在加強變更管理的靈活性和科學(xué)性的同時，其理念和實操的轉(zhuǎn)變也為藥品監(jiān)管部門和MAH雙方帶來了新的挑戰(zhàn)[16]。

3.2 思考與展望

總體來看，我國藥品上市后備案類變更管理已呈現(xiàn)出政策逐步完善、流程日益規(guī)范、監(jiān)管不斷加強以及執(zhí)行要求日趨嚴格等特點。面對挑戰(zhàn)，可以考慮通過以下幾個方面進行改進，如MAH應(yīng)增強主體責(zé)任意識，加強對政策法規(guī)文件的學(xué)習(xí)，健全內(nèi)部變更管理制度，提升團隊專業(yè)能力和自主研究驗證能力，實現(xiàn)藥品全生命周期管理。藥品監(jiān)管部門可強化法律法規(guī)文件解讀與指導(dǎo)，進一步完善變更管理標(biāo)準(zhǔn)，消除實際操作中的爭議和模糊地帶，實現(xiàn)監(jiān)管尺度的統(tǒng)一。同時，進一步加強信息共享與監(jiān)管聯(lián)動，完善備案類變更與審批類、報告類變更的銜接機制，提高監(jiān)管資源的利用效率。此外，積極引入國際先進的監(jiān)管工具和方法，采用國際通行的變更管理標(biāo)準(zhǔn)，提升變更管理的科學(xué)性和靈活性。通過多方協(xié)同，聯(lián)合發(fā)力，促進藥品上市后備案類變更管理朝著更加科學(xué)、規(guī)范和高效的方向發(fā)展。展望未來，隨著相關(guān)政策的進一步細化和監(jiān)管的持續(xù)強化，我國藥品上市后備案類變更管理將不斷優(yōu)化，更好地與國際監(jiān)管體系接軌，從而促進相關(guān)企業(yè)從“被動合規(guī)”向“主動優(yōu)化”轉(zhuǎn)變，減少“備案依賴癥”，為守護公眾用藥安全、助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供堅實可靠的保障與強勁支撐。