中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

咀嚼片相比普通吞服固體制劑，具有服用方便、口感佳、崩解性能佳的特點(diǎn)，特別適合兒童、老年人及吞咽困難的患者。本文主要闡述咀嚼片處方設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵要點(diǎn)，并分析質(zhì)量控制的重要指標(biāo)。此外，也簡(jiǎn)單探討咀嚼片開(kāi)發(fā)中常見(jiàn)的幾類問(wèn)題。

咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片劑，適用于由于片劑的大小或吞咽困難而不能或不愿整片吞服的不同患者群體，包括兒童、成年人、老人、吞咽困難或胃腸功能較差的患者，可減少藥物對(duì)胃腸道的負(fù)擔(dān)，主要包括制酸類、維生素類、鈣片類等。與普通片劑相比，咀嚼片在處方組成、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方面都有特殊要求。尤其是在口感、硬度和崩解時(shí)限等方面需進(jìn)行專門設(shè)計(jì)和研究，以確?；颊咭缽男院陀盟幇踩１疚膹姆ㄒ?guī)背景、處方設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量控制及審評(píng)中常見(jiàn)問(wèn)題分別闡述。

一、法規(guī)背景

FDA于2018年8月正式發(fā)布了《咀嚼片的質(zhì)量屬性考慮》，為工業(yè)界研發(fā)咀嚼片時(shí)需要重點(diǎn)考慮的質(zhì)量屬性提供技術(shù)指導(dǎo)。為了與國(guó)際接軌，也為提高我國(guó)咀嚼片的質(zhì)量，提高患者的可接受性，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心參考國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求，結(jié)合國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀，于2023年2月14日發(fā)布了《咀嚼片(化學(xué)藥品)質(zhì)量屬性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則。

二、處方設(shè)計(jì)

合理的處方設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)良好咀嚼感的物質(zhì)基礎(chǔ)，更是保障咀嚼片質(zhì)量的前提。相比普通片劑，除常規(guī)的活性成分如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑外，還需甜味劑、矯味劑和著色劑，確保咀嚼片有良好的口感和外觀。

填充劑是咀嚼片處方中的主要組成部分，在咀嚼片中，因?yàn)榭诟械男枰?，一般選擇具有矯味功能、水溶性良好的填充劑，如甘露醇、乳糖、蔗糖、葡聚糖、木糖醇等。其中，因甘露醇具有涼爽甜感、低熱值和不參與糖代謝等特點(diǎn)，成為咀嚼片中最常用的填充劑，用量在10%~90%之間。因此，咀嚼片中的填充劑直接影響著片劑的可壓性、硬度和口感。當(dāng)然，咀嚼片中也常有微晶纖維素、磷酸氫鈣等作為填充劑共同使用，但因這類不溶性輔料在口腔中有沙礫感，用量不宜過(guò)高，一般不會(huì)超過(guò)50%。

當(dāng)上述填充劑（一般為天然甜味劑）的甜度依然不滿足條件時(shí)，咀嚼片中也常用人工合成甜味劑來(lái)提高產(chǎn)品的甜度，如阿司帕坦、糖精鈉、三氯蔗糖等。用量一般在0.1%~0.5%，但甜味極高，是掩蓋苦味的主力。但需要關(guān)注這類輔料在人群中的安全性數(shù)據(jù)。

此外，咀嚼片中也常有酸味劑的身影，如檸檬酸、酒石酸等。這類酸性物質(zhì)常與甜味劑共同形成“酸甜可口”的風(fēng)味。但需要關(guān)注藥物在不同酸堿條件下的穩(wěn)定性。

芳香劑在咀嚼片中用于掩蓋藥物的不良?xì)馕?，提高藥品的口感。常用的有薄荷香精、果味香精等。因香精為一種混合物，常帶有不同種類的小分子醛，因此在處方篩選階段，需評(píng)估小分子醛在各類用藥人群中的風(fēng)險(xiǎn)。

著色劑在咀嚼片中主要用于提高產(chǎn)品的外觀顏值，讓患者更易接受，但對(duì)于用藥人群中有兒童的產(chǎn)品，不建議添加著色劑，尤其含有偶氮化合物的著色劑。

三、工藝開(kāi)發(fā)

因咀嚼片的處方相對(duì)普通片劑具有一定的特殊性，因此，工藝開(kāi)發(fā)中也有相應(yīng)的關(guān)注點(diǎn)。咀嚼片的工藝開(kāi)發(fā)核心目標(biāo)是將優(yōu)化好的處方轉(zhuǎn)化為質(zhì)量穩(wěn)定、可控的商業(yè)化產(chǎn)品，不僅要保證滿足片劑的常規(guī)質(zhì)量指標(biāo)（如含量均勻度、含量、有關(guān)物質(zhì)等），還要確保具有良好的口感和外觀。下文是工藝開(kāi)發(fā)中的幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)。

首先，咀嚼片中糖類物質(zhì)占比較高，若咀嚼片的工藝為濕法制粒，粘合劑的水量不宜過(guò)高，制粒時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，避免出現(xiàn)制粒階段糖醇部分融化無(wú)法制粒的情況。作者在某個(gè)咀嚼片放大過(guò)程中，出現(xiàn)過(guò)因?yàn)榈惹耙粋€(gè)亞批干燥時(shí)間太長(zhǎng)，導(dǎo)致最后一個(gè)亞批的物料成坨、無(wú)法干燥的情況。

其次，咀嚼片中的某些甜味劑（糖精鈉）、芳香劑、著色劑的用量較低，對(duì)混合工藝的要求較高。如著色劑混合不勻，可能出現(xiàn)片劑外觀不合格的現(xiàn)象。建議采用等量遞增、多步混合的工藝。

最后，指導(dǎo)原則建議咀嚼片的平均硬度控制在12kgf/kp或120N以下。對(duì)于普通片劑，當(dāng)物料的可壓性不佳時(shí)，在一定范圍內(nèi)是可以通過(guò)提高產(chǎn)品的硬度來(lái)確保產(chǎn)品外觀、脆碎度等滿足要求。對(duì)于咀嚼片，物料的可壓性要求更高。建議處方開(kāi)發(fā)階段，篩選出可以在實(shí)驗(yàn)室低速壓片機(jī)上壓出100N以下的片劑，并確保脆碎合格，才能減少放大失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

四、質(zhì)量控制

根據(jù)指導(dǎo)原則要求，咀嚼片的質(zhì)量控制除常規(guī)項(xiàng)目外，還需特別關(guān)注以下關(guān)鍵屬性：硬度、崩解時(shí)限和溶出度。

硬度影響咀嚼片的咀嚼性和崩解性能。若咀嚼片的硬度過(guò)高或崩解時(shí)限不符合要求，患者整片吞咽或不完全咀嚼可能導(dǎo)致胃腸道梗阻或不完全咀嚼導(dǎo)致活性成分未在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)充分溶出。其次，硬度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致咀嚼困難，牙齒損傷以及引起其他食管刺激等硬度過(guò)低則易導(dǎo)致破碎。因此，指導(dǎo)原則規(guī)定咀嚼片的平均硬度一般要≤120N。

崩解時(shí)限是咀嚼片的重要質(zhì)量指標(biāo)，對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)且不適于或者有充分依據(jù)支持不必進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的咀嚼片，應(yīng)將崩解時(shí)限檢查項(xiàng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議按照《中國(guó)藥典》四部通則"崩解時(shí)限檢查法"對(duì)咀嚼片進(jìn)行崩解時(shí)限研究。

溶出度是評(píng)價(jià)咀嚼片體內(nèi)行為的重要指標(biāo)。指導(dǎo)原則建議將溶出度檢查項(xiàng)列入終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)且不適于或者有充分依據(jù)支持不必進(jìn)行溶出度試驗(yàn)的咀嚼片，建議結(jié)合研究結(jié)果制定崩解時(shí)限的合理控制策略。咀嚼片需要研究在咀嚼或未經(jīng)咀嚼的情況下的溶出情況。同時(shí)考慮到部分患者可能會(huì)不經(jīng)咀嚼而直接整片吞服，建議采用完整藥片進(jìn)行咀嚼片的體外溶出度試驗(yàn)。

咀嚼片的可接受性問(wèn)題主要包括口感不佳、體積過(guò)大或形狀不適宜等。這些問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致患者依從性降低，特別是對(duì)于兒童患者。在咀嚼片注冊(cè)申報(bào)中，可接受性是常見(jiàn)問(wèn)題之一。為解決這一問(wèn)題，應(yīng)在研發(fā)早期對(duì)矯味劑種類和用量進(jìn)行優(yōu)化，并通過(guò)感官評(píng)價(jià)評(píng)估產(chǎn)品的可接受性。

五、常見(jiàn)問(wèn)題

當(dāng)咀嚼片中常使用大量的糖類作為填充劑，如甘露醇在咀嚼片中的處方占比一般在10%~90%之間，當(dāng)其用量超50%以上時(shí)，常出現(xiàn)粘沖、澀沖現(xiàn)象。推測(cè)是因?yàn)楦事洞妓苄詷O好，在壓片過(guò)程中，因微環(huán)境的水量較高同時(shí)具有一定的熱量，甘露醇易出現(xiàn)局部液化，導(dǎo)致出現(xiàn)粘沖、澀沖現(xiàn)象。此時(shí)，常用的解決粘沖的方式，第一種加入微晶纖維素，降低糖類的占比，第二種一般需要降低環(huán)境的濕度。當(dāng)然，也有很多其他解決粘沖的方式，如鍍膜模具等。

咀嚼片中常用葡聚糖作為填充劑，尤其是粉末直壓工藝的品種，如碳酸鑭咀嚼片等。葡聚糖的分子量對(duì)咀嚼片的硬度、溶出影響極大。一般來(lái)講，低分子量的葡聚糖具有更好的溶解性能，高分子量的葡聚糖具有更好的崩解性能，在處方篩選時(shí)，根據(jù)需要選擇葡聚糖型號(hào)以及加入方式。

甜味劑、矯味劑在咀嚼片中使用廣泛，但在篩選甜味劑、矯味劑時(shí)，應(yīng)確保用藥安全，尤其兒童用藥。如蔗糖對(duì)糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、小分子醛的安全性評(píng)估等。

咀嚼片在儲(chǔ)存過(guò)程中可能因吸濕等原因?qū)е掠捕茸兓L(fēng)味改變或降解產(chǎn)物增加。因咀嚼片的填充劑常為水溶性輔料，如某一產(chǎn)品甘露醇在處方中的占比約70%，在貯存期間，產(chǎn)品硬度出現(xiàn)明顯先增高后下降的趨勢(shì)。推測(cè)主要由于甘露醇吸濕后，黏性變強(qiáng)，片劑硬度增加。當(dāng)水分進(jìn)一步增加時(shí)，部分甘露醇已經(jīng)出現(xiàn)局部溶解現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)品硬度下降。解決這一問(wèn)，一方面可以調(diào)整處方，另一方面增加產(chǎn)品包裝的隔水性，可以達(dá)到明顯的效果.

 六、結(jié)語(yǔ) 

咀嚼片的研發(fā)與生產(chǎn)需要綜合考慮處方設(shè)計(jì)、工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制?；?quot;質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"的理念，在研發(fā)早期對(duì)硬度、崩解時(shí)限、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行充分研究，能夠有效避免后續(xù)問(wèn)題，提高產(chǎn)品的安全性和有效性。隨著監(jiān)管要求的不斷完善和技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，咀嚼片的研發(fā)將更加科學(xué)化和規(guī)范化，為患者提供更多高質(zhì)量、高依從性的藥物選擇。