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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2026-04-13 10:08
3月31日，CFDI正式發(fā)布了《制藥用水檢查指南》，文件分別介紹了飲用水、純化水、注射用水及純蒸汽，同時(shí)結(jié)合目前制藥用水行業(yè)現(xiàn)狀及制藥企業(yè)對(duì)制藥用水系統(tǒng)控制情況確定現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)，以幫助檢查員識(shí)別制藥用水的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，指導(dǎo)檢查員開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。
《制藥用水檢查指南》
一、概述
制藥用水通常是指制藥工藝過(guò)程中用到的符合各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水，參與了相關(guān)的生產(chǎn)工藝過(guò)程，因此制藥用水制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的穩(wěn)定性直接或間接地影響藥品質(zhì)量，屬于風(fēng)險(xiǎn)較高的公用系統(tǒng)，并應(yīng)當(dāng)作為藥品污染控制策略 (Contamination Control Strategy,CCS) 的一部分，是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Manufacturing Practice,GMP) 管理的重要組成部分。
純蒸汽是指化學(xué)純度有特殊要求的飽和蒸汽，不含任何化學(xué)添加劑，是制藥企業(yè)最重要的一種濕熱滅菌和微生物負(fù)荷控制的介質(zhì)，因此將純蒸汽納入本指南。
制藥用水應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品工藝相結(jié)合，符合其預(yù)定用途及相關(guān)法律法規(guī)要求，制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、確認(rèn)、運(yùn)行、維護(hù)和監(jiān)測(cè)等應(yīng)當(dāng)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄的規(guī)定，并確保水質(zhì)持續(xù)符合《中華人民共和國(guó)藥典》等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。同時(shí)供國(guó)內(nèi)及出口產(chǎn)品使用的制藥用水系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國(guó)內(nèi)及出口國(guó)相關(guān)法規(guī)及要求。制藥用水相關(guān)要求可參考《WHO GMP: 制藥用水》、EMA《制藥用水質(zhì)量指南》等規(guī)定。
二、目的
制藥用水檢查指南以制藥用水的制備原理為基礎(chǔ)，以質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為原則，以最終確保藥品質(zhì)量和患者安全為目的，結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)制造理念和技術(shù)的應(yīng)用，分別對(duì)飲用水、純化水、注射用水及純蒸汽四類進(jìn)行了介紹，同時(shí)結(jié)合目前制藥用水行業(yè)現(xiàn)狀及制藥企業(yè)對(duì)制藥用水系統(tǒng)控制情況確定現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)，旨在幫助檢查員識(shí)別制藥用水的風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，指導(dǎo)檢查員開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。
本指南基于當(dāng)前認(rèn)知與科技水平制定，并不限制新理念、新技術(shù)與新方法的引入。隨著未來(lái)科學(xué)技術(shù)發(fā)展、認(rèn)知深入和經(jīng)驗(yàn)積累，結(jié)合新的法律法規(guī)，如制藥用水經(jīng)過(guò)確認(rèn)，并證明所用方法能達(dá)到至少與本指南所述方法同等的質(zhì)量保證水平，也應(yīng)當(dāng)予以認(rèn)可。
三、適用范圍
本指南作為藥品 GMP 符合性檢查中制藥用水現(xiàn)場(chǎng)檢查的技術(shù)指導(dǎo)文件，適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)所用飲用水、純化水、注射用水、純蒸汽的制備 / 分配系統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)檢查。生產(chǎn)及檢驗(yàn)過(guò)程用到的其他制藥用水的檢查應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)及用途參考本指南相關(guān)檢查要點(diǎn)。
四、制藥用水風(fēng)險(xiǎn)管理
1.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品生命周期的所有方面，在制藥用水風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)參考《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》(Quality Risk Management,ICH Q9) 并遵循以下基本原則：(1) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)首先考慮制藥用水設(shè)施、設(shè)備和工藝的合理設(shè)計(jì)，然后是設(shè)計(jì)良好的程序的執(zhí)行，最后是證明設(shè)計(jì)和程序已正確執(zhí)行并持續(xù)符合預(yù)期的結(jié)果；僅通過(guò)監(jiān)測(cè)或檢測(cè)制藥用水質(zhì)量指標(biāo)不足以保證制藥用水質(zhì)量。(2) 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于法律法規(guī)、規(guī)章和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等的要求，最大限度降低制藥用水的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，保證制藥用水的質(zhì)量，確保藥品質(zhì)量安全。(3) 風(fēng)險(xiǎn)管理作為質(zhì)量管理的一部分，應(yīng)當(dāng)有記錄，企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期對(duì)制藥用水風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果進(jìn)行回顧分析并持續(xù)改進(jìn)，對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)的質(zhì)量缺陷，應(yīng)當(dāng)有專項(xiàng)評(píng)估、調(diào)查分析與整改策略。(4) 風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)當(dāng)貫穿制藥用水的設(shè)計(jì)、制備、使用及監(jiān)測(cè)等全過(guò)程，并應(yīng)當(dāng)綜合考慮對(duì)制藥用水的微生物、內(nèi)毒素 / 熱原、TOC 和微粒等的控制，以及檢測(cè)方法的選擇。
2. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)地應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)制藥用水質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，保證制藥用水質(zhì)量能夠持續(xù)穩(wěn)定滿足藥典等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)要求，符合藥品生產(chǎn)工藝需求。企業(yè)綜合考慮投入及運(yùn)行成本，對(duì)于不同車間 (區(qū)域) 或生產(chǎn)線共用制水系統(tǒng)或分配系統(tǒng)的情況，需充分評(píng)估污染及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)；制定合理的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)、取樣點(diǎn)位、取樣頻次等，并經(jīng)過(guò)充分的確認(rèn)，同時(shí)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定關(guān)鍵指標(biāo)的警戒限和糾偏限，如電導(dǎo)率、TOC、微生物等，確保制藥用水符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
五、飲用水檢查要點(diǎn)
飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，來(lái)源包括市政供水、地下水及地表水等，建議優(yōu)先選用市政供水作為飲用水來(lái)源。飲用水來(lái)源不同，水質(zhì)可能存在差異，應(yīng)當(dāng)定期做好水質(zhì)評(píng)估和監(jiān)測(cè)工作，必要時(shí)通過(guò)適當(dāng)?shù)奶幚硪源_保水質(zhì)持續(xù)符合要求。
檢查要點(diǎn)包括但不限于:
1.是否定期監(jiān)測(cè)飲用水水質(zhì)符合國(guó)家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)要求。使用飲用水時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)飲用水的來(lái)源 (采用市政供水的還應(yīng)當(dāng)考慮管網(wǎng)因素)、用途，結(jié)合政府部門對(duì)當(dāng)?shù)仫嬘盟|(zhì)監(jiān)測(cè)結(jié)果以及自行采集和檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定飲用水的監(jiān)測(cè)頻率。但至少應(yīng)當(dāng)在首次使用后一年內(nèi)每季度按照現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》常規(guī)指標(biāo)項(xiàng)目進(jìn)行一次檢驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果選擇關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行加強(qiáng)檢驗(yàn)。
2. 是否保存定期監(jiān)測(cè)結(jié)果、趨勢(shì)分析和所采取措施的記錄。是否對(duì)飲用水監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以發(fā)現(xiàn)其趨勢(shì)和變化情況。應(yīng)當(dāng)關(guān)注是否基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及歷史監(jiān)測(cè)結(jié)果，考慮增加關(guān)鍵項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻次。
3. 飲用水系統(tǒng)需進(jìn)行水質(zhì)預(yù)處理的，應(yīng)當(dāng)關(guān)注是否有飲用水系統(tǒng)的示意圖，是否與實(shí)際情況相符；設(shè)備、管道等是否有標(biāo)識(shí)，標(biāo)明內(nèi)容物名稱、流向。飲用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、調(diào)試、確認(rèn) (如適用)、運(yùn)行、維護(hù)、使用和清潔是否能夠確保持續(xù)可靠地產(chǎn)出既定質(zhì)量的飲用水。
4. 飲用水的取樣點(diǎn)應(yīng)當(dāng)具有代表性，一般位于飲用水儲(chǔ)罐入口、出口，或市政用水進(jìn)入純化水制備系統(tǒng)前最后用水點(diǎn)。
六、純化水檢查要點(diǎn)
(一) 純化水制備系統(tǒng)概述
制藥行業(yè)純化水制備系統(tǒng)又稱水處理設(shè)備，一般由預(yù)處理系統(tǒng)和純化制備系統(tǒng)組成。
1.水質(zhì)預(yù)處理
原水預(yù)處理包括混凝、沉淀、澄清、過(guò)濾、軟化、消毒和去離子等方法，旨在降低水中潛在雜質(zhì)的含量。其核心目標(biāo)是降低水中的懸浮物、有機(jī)物、膠體、微生物、余氯，以及過(guò)高的濁度和硬度，確保水質(zhì)參數(shù)滿足后續(xù)純化設(shè)備要求。以市政供水為原水的預(yù)處理一般通過(guò)多介質(zhì)過(guò)濾、活性炭過(guò)濾、超濾或軟化、紫外消毒等方式達(dá)到上述要求，減輕后續(xù)純化制備系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。
2. 純化水制備
純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備所得的制藥用水，不含任何添加劑，其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》純化水項(xiàng)下的規(guī)定。
通常情況下，純化水制備系統(tǒng)的配置方式根據(jù)地域和水源的不同而不同，純化水制備系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的原水水質(zhì)情況進(jìn)行分析與設(shè)計(jì)，然后配置相應(yīng)的單元操作依次把各指標(biāo)處理到允許的質(zhì)量范圍之內(nèi)。
純化水制備系統(tǒng)需要通過(guò)定期的清洗 / 消毒和水質(zhì)的監(jiān)測(cè)來(lái)確保所有使用點(diǎn)的水符合《中華人民共和國(guó)藥典》要求。
(二) 純化水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)概述
純化水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)又稱輸送系統(tǒng)，包括儲(chǔ)存系統(tǒng)、分配模塊單元和用水點(diǎn)管道系統(tǒng)。純化水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)以適當(dāng)流速、壓力輸送至各工藝用水點(diǎn)，且確保用水點(diǎn)水質(zhì)符合標(biāo)準(zhǔn)。純化水的輸送應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生和污染。純化水系統(tǒng)可采用循環(huán)輸送設(shè)計(jì)，降低管壁微生物附著的可能性，阻礙生物膜 (也稱生物被膜) 的形成，從而控制系統(tǒng)正常供水時(shí)微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。
(三) 純化水系統(tǒng)檢查要點(diǎn)
純化水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。此外，純化水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水系統(tǒng)檢查應(yīng)當(dāng)基于上述考慮，并采用生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)與文件檢查相結(jié)合的形式開(kāi)展檢查。
檢查要點(diǎn)包括但不限于:
1. 純化水系統(tǒng)的確認(rèn)
純化水系統(tǒng)確認(rèn)包括設(shè)計(jì)確認(rèn) (DQ)、安裝確認(rèn) (IQ)、運(yùn)行確認(rèn) (OQ) 和性能確認(rèn) (PQ)，其中設(shè)計(jì)確認(rèn)可包括用戶需求 (URS)、工廠驗(yàn)收測(cè)試 (FAT)、現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試 (SAT) 等內(nèi)容，企業(yè)可結(jié)合工程領(lǐng)域相關(guān)規(guī)范要求組織開(kāi)展。如涉及軟件或者計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)確定確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度，包括用于純化水生產(chǎn)、控制和監(jiān)測(cè)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。
(1) 設(shè)計(jì)確認(rèn) (DQ)
設(shè)計(jì)確認(rèn) (DQ) 旨在證明制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)滿足使用需求并符合藥品 GMP 的要求。企業(yè)通常在設(shè)計(jì)文件確定后編寫設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告，其中包括對(duì) URS 的響應(yīng)。設(shè)計(jì)確認(rèn)方面檢查應(yīng)當(dāng)與純化水制備、儲(chǔ)存與分配現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合，以確認(rèn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)的合理性。設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容：URS 基本要求，應(yīng)當(dāng)在新建水系統(tǒng)或水系統(tǒng)變更時(shí)，由使用者起草系統(tǒng) URS，應(yīng)當(dāng)規(guī)定水系統(tǒng)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。需要考慮并構(gòu)建系統(tǒng)質(zhì)量必需的要素 (如 CQA、CPP) 并將所有 GMP 風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平。URS 應(yīng)當(dāng)是整個(gè)確認(rèn)生命周期的參考要點(diǎn)。
檢查純化水制備和分配系統(tǒng)的所有設(shè)計(jì)文件 (如 URS、相關(guān)圖紙、功能設(shè)計(jì)說(shuō)明、參數(shù)計(jì)算書(shū)、設(shè)備清單、儀表清單等) 內(nèi)容是否完整、可用且經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)上述材料并結(jié)合實(shí)地檢查，確認(rèn)純化水制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)滿足規(guī)范要求。
應(yīng)當(dāng)對(duì)純化水系統(tǒng)制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)能力進(jìn)行確認(rèn)：檢查分配系統(tǒng)泵的技術(shù)參數(shù)及管網(wǎng)計(jì)算書(shū)，確認(rèn)其能否滿足使用點(diǎn)的流速、壓力等需求，管路設(shè)計(jì)是否滿足 URS 中坡度要求。
檢查制備和分配系統(tǒng)中采用的設(shè)備、部件、系統(tǒng)儀表等規(guī)格、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、精度等是否滿足 URS 和 GMP 要求。清洗和消毒方法是否能夠涵蓋制備和分配系統(tǒng)，消毒效果能否保證，并確保消毒方法不影響水質(zhì)。檢查關(guān)鍵參數(shù)是否有適當(dāng)?shù)膬x表、部件對(duì)其進(jìn)行測(cè)量，并有記錄。
針對(duì)高致敏性、某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品以及生物 (生化) 藥的生產(chǎn)線，檢查企業(yè)是否通過(guò)采取必要的措施，防止因水系統(tǒng)設(shè)計(jì)對(duì)其他藥品生產(chǎn)造成污染；對(duì)于生物 (生化) 藥等生產(chǎn)線涉及有菌 (毒) 區(qū)的，檢查企業(yè)是否采取必要的措施，防止有菌 (毒) 區(qū)的水系統(tǒng)對(duì)其他區(qū)域造成污染。如設(shè)置獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng)等。
(2) 安裝確認(rèn) (IQ)
安裝確認(rèn) (IQ) 是通過(guò)現(xiàn)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的純化水系統(tǒng)符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)廠家建議和 / 或用戶的要求。安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下方面:
檢查水系統(tǒng)安裝確認(rèn)資料中與水直接接觸材料的證明性資料是否符合要求。
檢查是否對(duì)水系統(tǒng)部件進(jìn)行確認(rèn)，包括主要部件的型號(hào)、安裝位置、安裝方法是否按照設(shè)計(jì)圖紙和安裝說(shuō)明進(jìn)行安裝。如過(guò)濾裝置的規(guī)格型號(hào)、安裝方法，取樣閥的安裝位置是否正確，儲(chǔ)罐呼吸過(guò)濾器出廠、安裝前完整性測(cè)試是否合格等。
檢查是否保存安裝時(shí)的焊接資料，是否對(duì)焊接質(zhì)量進(jìn)行確認(rèn)。
檢查是否對(duì)水系統(tǒng)公用工程進(jìn)行確認(rèn)或調(diào)試，包括對(duì) GMP 設(shè)施的安裝確認(rèn)和非 GMP 設(shè)施的連接及運(yùn)行情況，如對(duì)電力連接、壓縮空氣、工業(yè)蒸汽、供水系統(tǒng)等進(jìn)行確認(rèn)或調(diào)試。需進(jìn)行防結(jié)露處理的管網(wǎng) (如常溫循環(huán)系統(tǒng)的技術(shù)夾層管網(wǎng)) 是否進(jìn)行了保溫處理。
檢查循環(huán)系統(tǒng)儲(chǔ)罐頂部設(shè)置的噴淋裝置是否安裝正確 (如有)。
檢查是否開(kāi)展制藥用水系統(tǒng)管路壓力測(cè)試、清洗和酸洗鈍化的確認(rèn)。
檢查是否對(duì)制藥用水系統(tǒng)坡度和死角進(jìn)行確認(rèn)，制定的坡度標(biāo)準(zhǔn)是否合理，系統(tǒng)管網(wǎng)的坡度應(yīng)當(dāng)確保能在最低點(diǎn)排空。
檢查是否對(duì)自控系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)：自控系統(tǒng)的安裝確認(rèn)，一般包括硬件部件、電路圖、輸入輸出、人機(jī)接口 (HMI) 操作畫面、軟件版本的檢查等。
檢查是否對(duì)儀器儀表進(jìn)行校準(zhǔn)：系統(tǒng)關(guān)鍵儀表和安裝確認(rèn)用的儀表是否經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)。
檢查循環(huán)泵是否為衛(wèi)生型設(shè)計(jì)，并具有適當(dāng)密封。如果有備用泵，檢查其參數(shù)設(shè)置或管理方式是否可避免系統(tǒng)存在循環(huán)死角，比如備用泵在不使用的情況下，不應(yīng)當(dāng)有水滯留在泵體內(nèi)，且保證兩臺(tái)水泵能夠順利切換及使用前的預(yù)沖洗或預(yù)消毒。
檢查是否設(shè)置合理的取樣位置及取樣相關(guān)硬件設(shè)施，如制備的純化水進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐前的取樣點(diǎn)、各用水點(diǎn)以及總送水點(diǎn)、總回水點(diǎn)等位置。純化水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)取樣閥的設(shè)置應(yīng)當(dāng)滿足衛(wèi)生型要求，取樣閥位置設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮與取樣相關(guān)的內(nèi)部和外部結(jié)構(gòu)的合理性。
檢查儲(chǔ)罐與使用點(diǎn)之間是否為封閉的循環(huán)系統(tǒng)，并對(duì)循環(huán)流速進(jìn)行控制。
檢查總送水管是否設(shè)置在儲(chǔ)罐底部最低點(diǎn)，排放口是否設(shè)置在純化水儲(chǔ)罐的最低處，且整個(gè)罐體不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)使水滯留的部位。儲(chǔ)罐未設(shè)置液位計(jì)量裝置時(shí)，應(yīng)當(dāng)有方法能有效地避免由于液位過(guò)高導(dǎo)致噴淋系統(tǒng)不能正常工作及溢流的產(chǎn)生。應(yīng)當(dāng)盡量避免在純化水儲(chǔ)罐側(cè)壁或底部安裝取樣閥，如有，需關(guān)注是否采取相關(guān)措施防止對(duì)儲(chǔ)罐水質(zhì)產(chǎn)生污染。
檢查主循環(huán)管路、使用點(diǎn)管路、儲(chǔ)罐、儀表配件等是否存在死角、盲管；是否對(duì)死角、盲管等進(jìn)行識(shí)別，并采取有效措施避免系統(tǒng)中微生物滋生。是否存在不同管徑間變徑的情況，企業(yè)選擇的變徑方式是否可以避免產(chǎn)生死角，是否可以排盡，關(guān)注對(duì)流速的影響。應(yīng)當(dāng)關(guān)注循環(huán)管路的管徑與閥門連接方式的匹配性。
(3) 運(yùn)行確認(rèn) (OQ)
運(yùn)行確認(rèn) (OQ) 是通過(guò)現(xiàn)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的純化水系統(tǒng)在其整個(gè)預(yù)期運(yùn)行范圍之內(nèi)可按預(yù)期形式運(yùn)行。檢查過(guò)程應(yīng)當(dāng)關(guān)注運(yùn)行確認(rèn)報(bào)告中以下內(nèi)容:
檢查是否對(duì)純化水的預(yù)處理、制備系統(tǒng)和循環(huán)分配系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。根據(jù)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，確認(rèn)相應(yīng)的裝置是否正常工作，如原水裝置的液位控制以及機(jī)械過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器、軟化器、反滲透、EDI 等，沖洗的流程是否與設(shè)計(jì)一致；是否對(duì)清洗與消毒功能進(jìn)行確認(rèn)；產(chǎn)水和儲(chǔ)罐液位的聯(lián)鎖運(yùn)行是否可靠，在消毒 / 運(yùn)行過(guò)程中，原水泵、高壓泵的頻率是否可接受，各級(jí) RO 的產(chǎn)水率、水質(zhì)，以及總產(chǎn)水率、EDI 出水水質(zhì)是否可接受等。
檢查是否對(duì)循環(huán)泵和儲(chǔ)罐液位、回路流量或回流壓力的聯(lián)鎖運(yùn)行功能進(jìn)行確認(rèn)，是否能夠保證回路流速滿足設(shè)計(jì)要求。
檢查是否對(duì)儲(chǔ)罐噴淋裝置的噴淋效果進(jìn)行確認(rèn)，如儲(chǔ)罐噴淋球是否能覆蓋儲(chǔ)罐內(nèi)全部位置。
檢查是否對(duì)循環(huán)能力進(jìn)行確認(rèn)。是否確認(rèn)在線循環(huán)參數(shù)，如流速、電導(dǎo)率等是否滿足 URS 要求，是否保持湍流。
檢查是否對(duì)峰值用水量進(jìn)行確認(rèn)。即分配系統(tǒng)的用水量處于最大用量時(shí)，是否確認(rèn)系統(tǒng)供水足夠，泵的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)是否正常，回路壓力是否保持正壓，回水流速是否符合要求，管路是否泄漏等。
檢查是否對(duì)消毒功能進(jìn)行確認(rèn)，是否存在消毒死角或積聚殘留的死水段，消毒程序關(guān)鍵參數(shù) (如溫度、時(shí)間等) 是否能夠達(dá)到要求等。
檢查是否對(duì)水質(zhì)監(jiān)測(cè)不合格時(shí)的聯(lián)鎖控制功能進(jìn)行確認(rèn)，例如在線監(jiān)測(cè)不合格時(shí)的聯(lián)鎖排放功能等。
(4) 性能確認(rèn) (PQ)
為確保系統(tǒng)可靠、穩(wěn)健且性能良好，純化水性能確認(rèn)宜采用三階段方式。性能確認(rèn)在第一階段和第二階段應(yīng)當(dāng)為連續(xù)的，如有特殊原因在第三階段無(wú)法連續(xù)的，應(yīng)當(dāng)評(píng)估影響因素與水質(zhì)趨勢(shì)變化，適當(dāng)調(diào)整或延長(zhǎng)確認(rèn)周期，確保三個(gè)階段涵蓋不同季節(jié)的運(yùn)轉(zhuǎn)。確認(rèn)計(jì)劃應(yīng)當(dāng)包含對(duì)原水 (飲用水) 和預(yù)處理系統(tǒng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (如污染指數(shù)、余氯等) 的檢測(cè)，并定期進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)以符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、取樣點(diǎn)和取樣頻次應(yīng)當(dāng)基于書(shū)面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。
第一階段應(yīng)當(dāng)持續(xù)至少 2 周，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性能，所有出水口、回水口及使用點(diǎn)每天進(jìn)行全項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。開(kāi)展第一階段前應(yīng)當(dāng)起草相關(guān) SOP，系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)連續(xù)運(yùn)行，如發(fā)生失敗或性能偏差，應(yīng)當(dāng)遵循 SOP 進(jìn)行嚴(yán)格的調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)，所有確認(rèn)結(jié)論應(yīng)當(dāng)有科學(xué)的、充分的數(shù)據(jù)支持。完成第一階段后，應(yīng)當(dāng)完善所有的 SOP。
第二階段應(yīng)當(dāng)持續(xù)至少 2 周的進(jìn)一步監(jiān)測(cè)，所有出水口、回水口及使用點(diǎn)每天進(jìn)行全項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。取樣程序一般應(yīng)當(dāng)與第一階段一致。第二階段完成前生產(chǎn)的水可用于生產(chǎn)，前提是調(diào)試和第一階段數(shù)據(jù)證明水質(zhì)滿足要求，且獲得質(zhì)量部門批準(zhǔn)。
第三階段應(yīng)當(dāng)在第二階段完成后，確保第一階段、第二階段和第三階段時(shí)長(zhǎng)至少 12 個(gè)月，涵蓋不同季節(jié)的運(yùn)轉(zhuǎn)。取樣和檢測(cè)頻率可降至前兩個(gè)階段確定的日常水平。完成第三階段后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行系統(tǒng)回顧審核，包括趨勢(shì)分析和性能評(píng)估。若發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，需采取措施。第三階段生產(chǎn)的水可用于生產(chǎn)。此階段數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)證明系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行的穩(wěn)定性和可靠性。
性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注以下方面:
檢查是否基于第一階段和第二階段匯總各個(gè)取樣點(diǎn)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，并不定期地核對(duì)在線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與離線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)的一致性，對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確定水質(zhì)監(jiān)測(cè)的糾偏限和警戒限。
檢查過(guò)程應(yīng)當(dāng)關(guān)注確認(rèn)時(shí)取樣計(jì)劃是否合理，如在取樣計(jì)劃中給出取樣點(diǎn)選擇的依據(jù)并規(guī)定各個(gè)取樣點(diǎn)的取樣頻率。
關(guān)注取樣方式是否合理，檢查監(jiān)測(cè)結(jié)果是否符合要求。
檢查是否基于季節(jié)變化與時(shí)間因素對(duì)原水水質(zhì)穩(wěn)定性的影響制定控制措施。
(5) 生命周期內(nèi)確認(rèn)狀態(tài)的維持 / 再確認(rèn)
對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行定期維護(hù)后，企業(yè)可采用年度回顧分析等方式確保水系統(tǒng)維持確認(rèn)狀態(tài)。檢查企業(yè)是否針對(duì)以下情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定是否開(kāi)展再確認(rèn)以及再確認(rèn)的程度:
純化水系統(tǒng)初始設(shè)計(jì)發(fā)生了重大設(shè)計(jì)變更。
系統(tǒng)計(jì)劃性停機(jī)后重啟。
系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差。
系統(tǒng)重新制定了污染控制策略。
(6) 如涉及委托制水系統(tǒng)廠家技術(shù)團(tuán)隊(duì)或第三方公司進(jìn)行 (或協(xié)助) 確認(rèn)的，應(yīng)當(dāng)檢查雙方簽訂的協(xié)議，是否規(guī)定技術(shù)、質(zhì)量要求等內(nèi)容，明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任，檢查時(shí)應(yīng)當(dāng)查閱相關(guān)協(xié)議、記錄和培訓(xùn)等情況，確認(rèn)方案及報(bào)告應(yīng)當(dāng)由藥品生產(chǎn)企業(yè)審核批準(zhǔn)。本部分內(nèi)容同樣適用于注射用水系統(tǒng)及純蒸汽系統(tǒng)，相應(yīng)章節(jié)不再贅述。
2. 純化水系統(tǒng)日常運(yùn)行與維護(hù)保養(yǎng)方面
(1) 水系統(tǒng)清洗、消毒
通常純化水設(shè)備和管道消毒方法有化學(xué)消毒、巴氏消毒、紫外線消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒、過(guò)熱水消毒等，企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定適宜的清洗和消毒方法?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)對(duì)以下內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注:
檢查企業(yè)是否制定水系統(tǒng)清潔、消毒管理或操作規(guī)程，是否規(guī)定純化水預(yù)處理、分配系統(tǒng)清洗消毒的方式與周期，檢查是否對(duì)每次清洗消毒以及清洗消毒的關(guān)鍵參數(shù) (如溫度、時(shí)間、清洗劑濃度等) 進(jìn)行記錄，實(shí)際操作與規(guī)程規(guī)定是否一致。
檢查規(guī)程規(guī)定內(nèi)容與確認(rèn)資料中內(nèi)容是否相符，并能夠證明系統(tǒng)消毒有效性。
純化水系統(tǒng)如采用化學(xué)清洗、消毒方法，檢查是否對(duì)化學(xué)消毒劑濃度、清洗及消毒后化學(xué)殘留進(jìn)行控制。
采用蒸汽消毒時(shí)是否設(shè)置有冷凝水排放及不凝氣體的排放設(shè)施。
如使用紫外燈的水系統(tǒng)，檢查是否對(duì)水系統(tǒng)使用的紫外燈 (如有) 進(jìn)行獨(dú)立監(jiān)控，是否對(duì)紫外燈使用時(shí)間、強(qiáng)度進(jìn)行規(guī)定、監(jiān)測(cè)與記錄，并制定更換周期。
檢查水系統(tǒng)中使用的材料是否耐腐蝕，是否與清洗、消毒方法和化學(xué)品兼容，如墊圈和密封件材質(zhì)及老化等問(wèn)題，是否采取必要的預(yù)防性維護(hù)措施。
檢查是否建立預(yù)防生物膜形成的控制措施，是否制定生物膜去除的方法，去除條件是否合理 (如是否控制去除過(guò)程溫度、清洗劑濃度、時(shí)間等)。同時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注系統(tǒng)在采用化學(xué)品進(jìn)行消毒 / 清洗后，恢復(fù)使用前是否對(duì)被處理的純化水制備或者分配系統(tǒng)進(jìn)行取樣確認(rèn)，至少得到化學(xué)檢測(cè)結(jié)果合格并批準(zhǔn)后投入使用。使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)的批次在考慮放行前，取樣的純化水的微生物、內(nèi)毒素 (如涉及) 與不可接受微生物 (如涉及) 結(jié)果應(yīng)當(dāng)?shù)玫酱_認(rèn)。
(2) 純化水系統(tǒng)的運(yùn)行與維護(hù)
應(yīng)當(dāng)對(duì)純化水系統(tǒng)進(jìn)行必要的預(yù)防性維護(hù)。典型的維護(hù)工作有：儲(chǔ)罐的定期清洗與消毒，易損部件的定期更換 (如閥門、墊圈、呼吸器等)，除生物膜、再鈍化等，多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器、反滲透膜的徹底清洗及濾材更換，儀表檢查、校驗(yàn)及更換等?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)對(duì)以下內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注:
檢查是否建立水系統(tǒng)維護(hù)的操作規(guī)程，操作規(guī)程中維護(hù)計(jì)劃是否合理、完整，是否涵蓋系統(tǒng)各環(huán)節(jié)設(shè)備，包括多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器等反洗周期 / 反洗條件 (如過(guò)濾器前后壓力)，軟化器再生的周期或再生的條件 (如硬度范圍)，反滲透膜更換或維護(hù)條件，呼吸過(guò)濾器濾芯更換及完整性測(cè)試周期等。
檢查儲(chǔ)罐上是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器，是否有完整性測(cè)試報(bào)告，是否保留定期更換記錄。檢查是否采取有效措施保持過(guò)濾器干燥，防止過(guò)濾器阻塞和微生物滋生，維持過(guò)濾器的過(guò)濾功能。
檢查常規(guī)的維護(hù)保養(yǎng)記錄，系統(tǒng)出現(xiàn)異常時(shí)的維護(hù)保養(yǎng)記錄。檢查維護(hù)保養(yǎng)周期是否與文件規(guī)定一致。
檢查關(guān)鍵組件或耗材更換、維護(hù)后是否采取必要的措施與監(jiān)測(cè)以確保產(chǎn)出純化水符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。
檢查是否制定制備系統(tǒng)停機(jī)、啟動(dòng)時(shí)的相應(yīng)操作規(guī)程，并經(jīng)確認(rèn)。
檢查制水設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)、輸送管道的內(nèi)容物名稱和流向標(biāo)識(shí)是否正確。
檢查現(xiàn)場(chǎng)儀表及制水檢驗(yàn)用設(shè)備的校驗(yàn) / 檢定情況，校驗(yàn)、檢定標(biāo)識(shí)是否清晰。
檢查控制系統(tǒng)設(shè)備參數(shù)設(shè)置及運(yùn)行情況，報(bào)警及處理措施記錄是否與相應(yīng) SOP 一致。
檢查純化水系統(tǒng)的產(chǎn)水情況及質(zhì)量、檢驗(yàn)條件和操作、現(xiàn)場(chǎng)記錄、清洗記錄、消毒記錄等，是否與操作文件和企業(yè)內(nèi)控要求一致。
檢查現(xiàn)場(chǎng)維護(hù)計(jì)劃培訓(xùn)情況，操作人員熟悉程度。
(3) 數(shù)據(jù)可靠性
系統(tǒng)產(chǎn)生數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)滿足歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準(zhǔn)確真實(shí)的要求，重點(diǎn)檢查以下方面:
檢查相關(guān)控制設(shè)備是否納入計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行管理，數(shù)據(jù)管理是否滿足計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理要求。檢查計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證情況和電子設(shè)備校驗(yàn)的執(zhí)行情況。
檢查系統(tǒng)、輔助記錄的可靠性、準(zhǔn)確性、可追溯性以及紙質(zhì)記錄與電子記錄數(shù)據(jù)的一致性與數(shù)據(jù)可靠性的相關(guān)操作，如關(guān)鍵數(shù)據(jù)的復(fù)核、數(shù)據(jù)備份管理、電子設(shè)備和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的用戶權(quán)限管理、打印條的管理、電子系統(tǒng)的時(shí)間和時(shí)區(qū)修改權(quán)限控制及用于記錄的鐘表管理等。
由電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)顯示數(shù)據(jù)的留存過(guò)程，包括所有原始電子數(shù)據(jù)的信息、相關(guān)的審計(jì)追蹤等。
(4) 變更、偏差、OOS 及糾正和預(yù)防措施
應(yīng)當(dāng)按照 GMP 及相關(guān)檢查指南要求開(kāi)展變更管理，進(jìn)行偏差、OOS 調(diào)查，并制定相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施。
檢查企業(yè)是否能夠準(zhǔn)確識(shí)別純化水系統(tǒng)相關(guān)的變更，是否對(duì)可能定義為變更的內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)其對(duì)水質(zhì)量的影響決定是否按照變更程序管理。檢查對(duì)初始的設(shè)計(jì)改變是否按照變更控制程序管理，如增加 EDI 裝置、增加取樣點(diǎn)等，是否根據(jù)變更程度對(duì)制水系統(tǒng)開(kāi)展必要的再確認(rèn)。
應(yīng)當(dāng)檢查是否能夠準(zhǔn)確識(shí)別偏差 / 異常并及時(shí)開(kāi)啟偏差 / 異常調(diào)查，如個(gè)別點(diǎn)位指標(biāo)超限、流速過(guò)低等，偏差調(diào)查原因是否充分。是否對(duì)偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)不良趨勢(shì)等采取糾正和預(yù)防措施，并對(duì)其有效性進(jìn)行評(píng)估。
(5) 純化水系統(tǒng)的回顧分析
應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行一次純化水質(zhì)量回顧分析并形成書(shū)面報(bào)告，回顧分析內(nèi)容充分合理?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)對(duì)以下內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注:
質(zhì)量回顧分析至少包括以下內(nèi)容：涉及的變更、系統(tǒng)確認(rèn)狀態(tài)、系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)和故障檢修記錄、系統(tǒng)關(guān)鍵偏差、系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢(shì)等。
檢查質(zhì)量回顧分析報(bào)告中的數(shù)據(jù)是否與原始數(shù)據(jù)一致。是否對(duì)異常趨勢(shì)進(jìn)行有效分析，并明確預(yù)防行動(dòng)。
檢查水系統(tǒng)的確認(rèn)、年度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是否有異常，微生物污染是否有異常，是否得到有效控制等。
應(yīng)當(dāng)記錄和審查警戒限的偏離情況，確定是否由于單一事件影響還是指示不良趨勢(shì)或系統(tǒng)惡化。應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)糾偏限偏離情況進(jìn)行調(diào)查，并確定其根本原因及其影響程度。
3. 水質(zhì)監(jiān)測(cè)方面
完成系統(tǒng)第三階段確認(rèn)后，需綜合評(píng)估系統(tǒng)性能，并依據(jù)結(jié)果制定日常監(jiān)測(cè)計(jì)劃。水質(zhì)監(jiān)測(cè)方面應(yīng)當(dāng)對(duì)以下內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注:
(1) 檢查是否制定各工序的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)測(cè)計(jì)劃，并依照監(jiān)測(cè)項(xiàng)目在相關(guān)崗位配備必要的試劑、儀器、器具，并記錄各取樣位置的監(jiān)測(cè)結(jié)果。
(2) 取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)結(jié)合確認(rèn)數(shù)據(jù)和歷史趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)涵蓋關(guān)鍵控制點(diǎn)、所有使用點(diǎn)，并規(guī)定時(shí)間間隔，以確保定期獲取有代表性的水樣用于分析。取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)基于確認(rèn)數(shù)據(jù)制定，考慮潛在最差條件取樣點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)期間每天至少選取一個(gè)有代表性使用點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。檢查取樣方法、取樣點(diǎn) (對(duì)比制水和分配系統(tǒng)的示意圖)、頻次是否符合要求。取樣人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)培訓(xùn)并考核合格。
(3) 工藝中最后分離和純化步驟無(wú)法避免使用純化水時(shí)，是否監(jiān)測(cè)微生物、控制菌和內(nèi)毒素，或采取適宜的合規(guī)措施進(jìn)行控制。
(4) 企業(yè)可結(jié)合自身制藥用水系統(tǒng)特點(diǎn) (微生物數(shù)量、類群等) 及實(shí)際需求，選擇適合的快速微生物檢測(cè)方法。當(dāng)應(yīng)用快速微生物檢測(cè)方法時(shí)，其結(jié)果與傳統(tǒng)方法相比某些參數(shù)如準(zhǔn)確度等可能存在差異，應(yīng)當(dāng)明確二者的相關(guān)性，關(guān)注對(duì)微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析，確?？焖傥⑸餀z測(cè)方法對(duì)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)效果優(yōu)于或者等同于傳統(tǒng)方法。
七、注射用水檢查要點(diǎn)
注射用水用于藥物生產(chǎn)過(guò)程和藥物制劑的制備，對(duì)無(wú)菌藥品的質(zhì)量有著重要影響，考慮法規(guī)及行業(yè)發(fā)展情況，本指南以蒸餾法及非蒸餾法兩種制備工藝來(lái)進(jìn)行注射用水相關(guān)內(nèi)容的闡述。
(一) 注射用水制備系統(tǒng)概述
1.蒸餾法
蒸餾法是制備注射用水的傳統(tǒng)方法，目前常用的設(shè)備包括多效蒸餾水機(jī)、熱壓式蒸餾水機(jī)。
多效蒸餾水機(jī)基于多級(jí)蒸發(fā)原理，根據(jù)設(shè)計(jì)的不同又可分為沸騰式、降膜式、升膜式等。其主要制備流程是原水在冷凝器內(nèi)被含蒸汽及蒸餾水的汽 - 液混合體加熱，進(jìn)入各效預(yù)熱器被二次蒸汽及蒸餾水加熱，前效產(chǎn)生的純蒸汽進(jìn)入后續(xù)各效作為加熱源產(chǎn)生更多純蒸汽，純蒸汽在二效開(kāi)始冷凝成為注射用水，末效產(chǎn)生的純蒸汽進(jìn)入冷凝器殼程與冷凝的注射用水混合，經(jīng)冷卻后成為注射用水。
熱壓式蒸餾水機(jī)分為立式和臥式兩種工藝，利用電機(jī)作為動(dòng)力對(duì)蒸汽進(jìn)行二次壓縮、提高溫度和壓力后蒸發(fā)原水而制備注射用水，主要結(jié)構(gòu)分為蒸發(fā)器、壓縮機(jī)和預(yù)熱單元三部分，其中，壓縮機(jī)是核心零部件。其主要制備流程是進(jìn)水在蒸發(fā)器的作用下被蒸發(fā)，產(chǎn)生的蒸汽再利用壓縮機(jī)將一次蒸發(fā)后產(chǎn)生的二次蒸汽壓縮，提高其熱焓量及溫度，然后將壓縮后的二次蒸汽再送回蒸發(fā)器的殼程或管程，作為主要的加熱源來(lái)加熱未被蒸發(fā)的原水，經(jīng)熱能交換后，其本身冷凝下來(lái)成為注射用水。
2. 非蒸餾法
除蒸餾法外，企業(yè)可采用等同于蒸餾的純化工藝如膜分離法、電去離子法 (EDI) 及其相互的組合制備注射用水，也可采用經(jīng)確認(rèn)的其他先進(jìn)方法進(jìn)行制備。
膜分離技術(shù)是一種與膜孔徑大小相關(guān)的篩分過(guò)程，從分離精度上可劃分為微濾、超濾、納濾和反滲透四大類，其過(guò)濾精度為反滲透 > 納濾 > 超濾 > 微濾。該制水技術(shù)是以膜兩側(cè)的壓力差為驅(qū)動(dòng)力，以膜為過(guò)濾介質(zhì)，在一定的壓力下，當(dāng)水流過(guò)膜表面時(shí)，膜表面密布的微孔只允許水及小分子物質(zhì)通過(guò)而成為透過(guò)液，而水中體積大于膜表面微孔徑的物質(zhì)則被截留在進(jìn)液側(cè)，因而實(shí)現(xiàn)對(duì)水的分離和濃縮的目的。
電去離子法 (EDI) 是結(jié)合了電滲析與離子交換兩項(xiàng)技術(shù)各自的特點(diǎn)而發(fā)展起來(lái)的一種技術(shù)。利用電的活性介質(zhì)和電壓來(lái)達(dá)到離子的運(yùn)送，從水中去除電離的或可以離子化的物質(zhì)。EDI 模塊兩端的電極提供了橫向的直流電場(chǎng)，電流驅(qū)動(dòng)水中的陽(yáng)離子透過(guò)陽(yáng)離子膜，陰離子透過(guò)陰離子膜，并防止陰陽(yáng)離子由另一側(cè)濃水室進(jìn)入淡水室，進(jìn)水中的陰陽(yáng)離子在連續(xù)進(jìn)入濃水室后被去除，高純度的淡水連續(xù)從淡水室流出，其結(jié)果是降低了淡水室中水的離子濃度和增加了濃水室中水的離子濃度，從而使得淡水室中水的純度越來(lái)越高。
(二) 注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)概述
注射用水的儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)又稱輸送系統(tǒng)，將注射用水進(jìn)行循環(huán)分配，滿足不同使用點(diǎn)的用水需求。常見(jiàn)的注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)由注射用水儲(chǔ)存系統(tǒng)、分配模塊單元和用水點(diǎn)管道系統(tǒng)等構(gòu)成。
注射用水儲(chǔ)存系統(tǒng)用于調(diào)節(jié)高峰流量需求與使用量之間的關(guān)系，使二者合理地匹配。分配系統(tǒng)的主要功能是將符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注射用水以連續(xù)循環(huán)的方式輸送到各個(gè)工藝用水點(diǎn)，并保證其壓力、流量和溫度等工藝參數(shù)符合工藝生產(chǎn)要求。
注射用水儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)基于污染控制策略，最大限度地降低微生物生長(zhǎng)、生物膜形成的風(fēng)險(xiǎn) (例如在 70℃以上保溫循環(huán))。
(三) 注射用水系統(tǒng)檢查要點(diǎn)
注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)的要求與上文純化水系統(tǒng)類似，但注射用水對(duì)微生物、內(nèi)毒素以及水的化學(xué)純度有著更高的要求，注射用水的制備方式、循環(huán)溫度的不同也決定了不同的風(fēng)險(xiǎn)控制策略。本指南在確認(rèn)、日常運(yùn)行與維護(hù)保養(yǎng)、水質(zhì)監(jiān)測(cè)方面的現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)主要基于當(dāng)前蒸餾法制備注射用水的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知。
檢查要點(diǎn)包括但不限于:
1. 注射用水系統(tǒng)的確認(rèn)
應(yīng)當(dāng)對(duì)注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能等進(jìn)行確認(rèn)，確保系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的注射用水，并保存注射用水系統(tǒng)確認(rèn)相關(guān)技術(shù)資料。
(1) 設(shè)計(jì)確認(rèn) (DQ)
注射用水系統(tǒng)的穩(wěn)健運(yùn)行離不開(kāi)良好的設(shè)計(jì)，在 URS 提出階段以及設(shè)計(jì)階段應(yīng)當(dāng)綜合考慮生產(chǎn)要求，結(jié)合法規(guī)要求合理、科學(xué)地設(shè)計(jì)注射用水的制備系統(tǒng)、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)。設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容:
檢查相關(guān)設(shè)計(jì)文件，包括設(shè)計(jì)圖紙、使用說(shuō)明書(shū)、工藝用水制備流程圖、技術(shù)文件等檔案資料，結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，關(guān)注設(shè)計(jì)是否按照 URS 的要求進(jìn)行了響應(yīng)。
檢查注射用水系統(tǒng)的 URS，是否在設(shè)計(jì)時(shí)考慮了以下方面：原水質(zhì)量、注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、用水量、制備系統(tǒng)的最佳產(chǎn)能、避免過(guò)于頻繁的啟動(dòng) (停止)、可排盡性、避免微生物污染的冷卻或加熱裝置。
檢查注射用水系統(tǒng)換熱器的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)考慮使用安全型的換熱器，如雙管板、套管式，換熱管設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)平整光滑、可排盡，以防止換熱器對(duì)注射用水產(chǎn)生污染。換熱器應(yīng)當(dāng)采用連續(xù)循環(huán)回路或子回路，以避免系統(tǒng)中存在死水。
針對(duì)高致敏性、某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品以及生物 (生化) 藥的生產(chǎn)線，檢查企業(yè)是否通過(guò)采取必要的措施，防止因水系統(tǒng)設(shè)計(jì)對(duì)其他藥品生產(chǎn)造成污染；對(duì)于生物 (生化) 藥等生產(chǎn)線涉及有菌 (毒) 區(qū)的，檢查企業(yè)是否采取必要的措施，防止有菌 (毒) 區(qū)的水系統(tǒng)對(duì)其他區(qū)域造成污染。如設(shè)置獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng)等。
(2) 安裝確認(rèn) (IQ)
檢查注射用水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)文件，制備系統(tǒng)的安裝確認(rèn)需對(duì)照竣工圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范，分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)確保直接接觸的儲(chǔ)罐、輸送管道的材質(zhì)不對(duì)注射用水造成污染和影響，安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容:
檢查關(guān)鍵儀表是否采用衛(wèi)生型連接，材質(zhì)、精度、誤差是否滿足相關(guān)要求，與產(chǎn)品接觸的材料是否有材質(zhì)證書(shū)，管道及配件、部件等粗糙度是否符合要求。
檢查系統(tǒng)管道是否經(jīng)過(guò)清洗、酸洗鈍化，清洗效果與鈍化效果是否符合要求，管路的連接方式是否為衛(wèi)生型連接。
檢查現(xiàn)場(chǎng)安裝的儀表及確認(rèn)測(cè)試儀表是否完成校準(zhǔn)，并在有效期內(nèi)。
結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)際，依風(fēng)險(xiǎn)可關(guān)注焊點(diǎn)圖、焊接記錄、焊工資質(zhì)、氬氣合格證書(shū)、焊接規(guī)程、焊機(jī)的校驗(yàn)、內(nèi)窺鏡記錄及照片等。
檢查水平管路坡度是否滿足要求；儲(chǔ)罐過(guò)濾器是否安裝正確并且有完整性測(cè)試證明。
檢查管路及系統(tǒng)的壓力試驗(yàn)是否符合要求，系統(tǒng)的布局及管路是否存在死角、盲管。應(yīng)當(dāng)關(guān)注循環(huán)管路的管徑與隔膜閥連接方式的匹配性。
對(duì)自控系統(tǒng)按照設(shè)計(jì)資料進(jìn)行確認(rèn)，一般包括硬件部件、電路圖、輸入輸出、HMI 操作畫面、報(bào)警信息、軟件版本的檢查等。
檢查分配系統(tǒng)取樣口、用水點(diǎn)的設(shè)計(jì)及安裝情況，是否考慮針對(duì)防倒吸情況進(jìn)行設(shè)計(jì)，以確保防止取樣口、用水點(diǎn)發(fā)生空氣或液體進(jìn)入水系統(tǒng)的情況，防止引起微生物、內(nèi)毒素 / 熱原、微粒等內(nèi)源性和外源性污染，如材質(zhì)符合 316L、保證系統(tǒng)正壓、合理規(guī)劃系統(tǒng)峰值流量、離心泵的流量 / 揚(yáng)程選型等。
現(xiàn)場(chǎng)對(duì)注射用水系統(tǒng)的布局設(shè)計(jì)以及管路進(jìn)行檢查，管道的設(shè)計(jì)和安裝是否存在死角、盲管，管道坡度、系統(tǒng)配件等是否符合要求，罐體是否設(shè)計(jì)了合理的 “最低排放點(diǎn)”。
檢查是否在制備系統(tǒng)出口、分配系統(tǒng)回路設(shè)置溫度、電導(dǎo)率傳感器，當(dāng)制備系統(tǒng)出口產(chǎn)水溫度及電導(dǎo)率達(dá)不到要求，不應(yīng)當(dāng)進(jìn)入注射用水儲(chǔ)罐進(jìn)行使用；檢查是否在分配系統(tǒng)回路設(shè)置 TOC 監(jiān)測(cè)裝置，當(dāng)分配系統(tǒng)回路在線監(jiān)測(cè)指標(biāo)達(dá)不到要求時(shí)，不應(yīng)當(dāng)返回注射用水儲(chǔ)罐進(jìn)行使用，需通過(guò)確認(rèn)或檢驗(yàn)、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)評(píng)估來(lái)明確處理方式。
檢查是否對(duì)低溫儲(chǔ)存 / 循環(huán)系統(tǒng)在安裝施工階段進(jìn)行了防結(jié)露處理，是否最大程度包含了裸露的不銹鋼表面，如注射用水罐體封頭處。
(3) 運(yùn)行確認(rèn) (OQ)
檢查注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)文件，運(yùn)行確認(rèn)是為了確定注射用水系統(tǒng)能夠按照設(shè)定的參數(shù)運(yùn)行，并產(chǎn)生符合標(biāo)準(zhǔn)要求的注射用水而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)，運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容:
檢查是否對(duì)保證系統(tǒng)的安全措施進(jìn)行確認(rèn)，如急停、斷電失電時(shí)，系統(tǒng)報(bào)警能夠正確觸發(fā)，聯(lián)鎖功能符合設(shè)計(jì)要求，急停后系統(tǒng)有報(bào)警信息，確認(rèn)報(bào)警后，系統(tǒng)是否可正常工作，且系統(tǒng)數(shù)據(jù)不丟失等。
檢查是否對(duì)生產(chǎn)參數(shù) / 生產(chǎn)能力進(jìn)行確認(rèn)，包括溫度、電導(dǎo)率、TOC、微生物、內(nèi)毒素、壓力、流速等是否滿足需求標(biāo)準(zhǔn) / 設(shè)計(jì)規(guī)格。正常啟動(dòng)設(shè)備后，在線監(jiān)測(cè)或取樣確認(rèn)各單元運(yùn)行及產(chǎn)水是否能達(dá)到設(shè)計(jì)要求，在線監(jiān)測(cè)裝置 (如在線電導(dǎo)率儀、在線 TOC 分析儀等) 是否正常運(yùn)行。
檢查是否對(duì)數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和傳輸進(jìn)行確認(rèn)，系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)是否按照 URS 要求進(jìn)行存儲(chǔ)和傳輸。
檢查是否對(duì)消毒進(jìn)行確認(rèn)。分配系統(tǒng)的消毒是否能夠成功完成，是否存在消毒死角或積聚殘留的死水段，溫度和時(shí)間是否能夠達(dá)到要求等。
檢查是否對(duì)峰值量進(jìn)行確認(rèn)。分配系統(tǒng)的用水量處于最大用量時(shí)，檢查制備系統(tǒng)供水是否足夠，泵的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)是否正常，回路壓力是否保持正壓，回水流速是否符合要求、管路是否泄漏等 (是否基于系統(tǒng)的最差條件確認(rèn)峰值用水與制備系統(tǒng)的匹配性，如低液位)。
檢查是否進(jìn)行儲(chǔ)罐噴淋裝置噴淋效果的確認(rèn)，如儲(chǔ)罐噴淋球是否能覆蓋儲(chǔ)罐內(nèi)全部位置。
檢查是否對(duì)液位控制功能進(jìn)行確認(rèn)，如低液位自動(dòng)進(jìn)水、高液位自動(dòng)停止制水等。
檢查是否對(duì)自動(dòng)排放能力進(jìn)行確認(rèn)，如制水、回水不合格后是否能自動(dòng)排放，排放閥設(shè)計(jì)是否合理。
(4) 性能確認(rèn) (PQ)
查閱設(shè)備的清洗消毒電子記錄及相關(guān)紙質(zhì)記錄。
檢查企業(yè)是否建立預(yù)防生物膜形成的控制措施，是否制定生物膜去除的方法，去除條件是否合理 (如是否控制去除過(guò)程溫度、清洗劑濃度、時(shí)間等)。同時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注系統(tǒng)在采用化學(xué)品進(jìn)行消毒 / 清洗后，恢復(fù)使用前應(yīng)當(dāng)至少得到化學(xué)檢測(cè)結(jié)果并批準(zhǔn)，使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)的批次在考慮放行前，微生物、內(nèi)毒素 (如涉及)、不可接受微生物 (如涉及) 結(jié)果應(yīng)當(dāng)?shù)玫酱_認(rèn)。
2. 注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行及維護(hù)
檢查注射用水系統(tǒng)定期維護(hù)的管理制度及記錄。根據(jù)日常監(jiān)測(cè)結(jié)果，關(guān)注系統(tǒng)運(yùn)行及維護(hù)情況。涉及需計(jì)量、校驗(yàn)的儀表、器具應(yīng)當(dāng)定期計(jì)量、校驗(yàn)，并查閱相關(guān)證書(shū)。
委托制水系統(tǒng)廠家技術(shù)團(tuán)隊(duì)或第三方公司進(jìn)行維護(hù)的，應(yīng)當(dāng)檢查雙方簽訂的協(xié)議，是否規(guī)定技術(shù)要求、質(zhì)量要求等內(nèi)容，明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任，查閱相關(guān)協(xié)議和記錄。
對(duì)于高溫儲(chǔ)存 / 分配系統(tǒng)，檢查在具備換熱器的用水點(diǎn)低溫用水時(shí)是否對(duì)主系統(tǒng)水溫產(chǎn)生影響 (例如，過(guò)多的子循環(huán)設(shè)計(jì))。
檢查儲(chǔ)罐安裝的呼吸過(guò)濾器濾芯的管理，完整性測(cè)試的周期要求及相關(guān)記錄，是否在安裝前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試并定期更換。是否采取措施防止冷凝水聚集在呼吸過(guò)濾器的濾芯表面，若為呼吸過(guò)濾器安裝加熱套，要避免過(guò)熱導(dǎo)致的濾芯損壞。
檢查計(jì)劃性停機(jī)或異常停機(jī)的管理規(guī)程，注射用水正常運(yùn)行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用，應(yīng)當(dāng)建立并采用特殊標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在正式生產(chǎn)前開(kāi)啟系統(tǒng)并進(jìn)行一定周期的水質(zhì)監(jiān)測(cè)，關(guān)注停機(jī)后的應(yīng)對(duì)措施是否科學(xué)、合理，并經(jīng)過(guò)確認(rèn)。
檢查企業(yè)是否定期對(duì)注射用水系統(tǒng)管路紅銹 / 鐵銹 / 元素雜質(zhì)等情況進(jìn)行檢查，如在管路上評(píng)估選擇不同的點(diǎn)位，參考相關(guān)指南對(duì)管道內(nèi)壁污染情況進(jìn)行分級(jí)或分類，是否依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)必要時(shí)開(kāi)展除紅銹 / 鐵銹 / 元素雜質(zhì)、鈍化等操作。
檢查是否采取了預(yù)防紅銹生成的相關(guān)措施，如采取合適的溫度運(yùn)行 (如 70-80℃)，制定合理的污染控制策略和預(yù)防性維護(hù)措施，或安裝在線監(jiān)測(cè)儀器等。
注射用水系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性、偏差、變更、OOS/OOT、糾正和預(yù)防措施、回顧分析等要求與純化水系統(tǒng)類似，可參考上文純化水系統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)部分內(nèi)容。
3. 水質(zhì)監(jiān)測(cè)方面
應(yīng)當(dāng)制定注射用水檢驗(yàn)規(guī)程，明確檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法和檢驗(yàn)周期，按照法規(guī)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求對(duì)注射用水進(jìn)行定期檢驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)對(duì)以下內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注:
檢查注射用水的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，是否定期進(jìn)行持續(xù)的化學(xué)、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)，以確保水質(zhì)持續(xù)符合藥典要求。關(guān)注日常監(jiān)測(cè)以及周期監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)周期、監(jiān)測(cè)點(diǎn)位，是否基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定合理的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。
取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)反映污染控制策略的要求，結(jié)合確認(rèn)數(shù)據(jù)和歷史趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)涵蓋關(guān)鍵控制點(diǎn)、所有使用點(diǎn)，并規(guī)定時(shí)間間隔，以確保定期獲取有代表性的水樣用于分析。取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)基于確認(rèn)數(shù)據(jù)制定，考慮潛在最差條件取樣點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)期間每天至少選取一個(gè)有代表性的使用點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。
檢查取樣的操作及樣品的處理程序。應(yīng)當(dāng)從使用點(diǎn)或?qū)Ｓ萌狱c(diǎn)采集離線樣品。所有水樣均應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)程序中規(guī)定的相同方法采集，例如有些生產(chǎn)程序中規(guī)定了淋洗和排水程序。同時(shí)，取樣操作也應(yīng)當(dāng)避免額外污染樣品。所取的樣品如果不能立即處理，應(yīng)當(dāng)存放在設(shè)定溫度下，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)檢測(cè)。樣品存放的時(shí)間和條件應(yīng)當(dāng)參考《中華人民共和國(guó)藥典》(2025 年版) 四部規(guī)定或通過(guò)評(píng)估確定，并在取樣流程中明確。
在制水崗位現(xiàn)場(chǎng)對(duì)日常監(jiān)測(cè)相關(guān)情況進(jìn)行查看，包括現(xiàn)場(chǎng)的儀器、試液的使用，人員的培訓(xùn)實(shí)操情況。
檢查企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)選擇注射用水系統(tǒng)的連續(xù)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，如流量 / 流速、壓力、溫度、電導(dǎo)率和 TOC，傳感器的安裝位置應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)注在線監(jiān)測(cè)趨勢(shì)情況，關(guān)注部分在線監(jiān)測(cè)項(xiàng)目與離線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)一致性。
檢查制定的警戒限、糾偏限，初始的限度是否基于初始確認(rèn)數(shù)據(jù)評(píng)估得來(lái)，后期是否根據(jù)系統(tǒng)的再確認(rèn)、日常監(jiān)測(cè)的趨勢(shì)分析評(píng)估得來(lái)。檢查企業(yè)是否基于風(fēng)險(xiǎn)制定微生物監(jiān)測(cè)計(jì)劃，持續(xù)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)中的微生物數(shù)量和種類。是否基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)分離的微生物進(jìn)行適當(dāng)鑒定，以識(shí)別可能對(duì)工藝或產(chǎn)品構(gòu)成威脅的微生物。當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果異?；虺鱿薅葧r(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行偏差或異常評(píng)估、調(diào)查并采取必要的糾正預(yù)防措施。鼓勵(lì)企業(yè)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證、可替代的快速微生物檢測(cè)技術(shù)。
4. 非蒸餾法制備注射用水檢查要點(diǎn)
對(duì)于非蒸餾法制備注射用水，企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估，除上文注射用水系統(tǒng)確認(rèn)、日常運(yùn)行與維護(hù)保養(yǎng)、水質(zhì)監(jiān)測(cè)方面的檢查要點(diǎn)可參考執(zhí)行外，還需對(duì)以下內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注:
(1) 檢查證明所用非蒸餾法等同于蒸餾法的評(píng)估及確認(rèn)相關(guān)文件，重點(diǎn)關(guān)注非蒸餾法制備注射用水的微生物、內(nèi)毒素水平，以及是否有定量數(shù)據(jù)的比較。
(2) 檢查是否對(duì)膜組件部分進(jìn)水質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控。
(3) 檢查膜組件的選擇及管理，膜材質(zhì)是否符合消毒工藝的確認(rèn)要求，是否設(shè)計(jì)了對(duì)膜組件進(jìn)行日常檢查的系統(tǒng)，以檢出可能導(dǎo)致嚴(yán)重污染事件的膜完整性問(wèn)題，例如，通過(guò)在線電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)和膜壓差監(jiān)測(cè)，是否進(jìn)行定期完整性測(cè)試，是否規(guī)定了膜組件的最長(zhǎng)使用時(shí)間。如選擇單級(jí)反滲透工藝，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
(4) 檢查在線監(jiān)測(cè)設(shè)備的配置，如在線 TOC 分析儀、在線電導(dǎo)率儀，是否通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定在線監(jiān)測(cè)點(diǎn)位，應(yīng)當(dāng)考慮的位置至少包括系統(tǒng)進(jìn)水、預(yù)處理下游、RO 膜出水以及最終出水等點(diǎn)位。
(5) 非蒸餾法設(shè)備的部件應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行清洗與消毒，清洗、消毒頻次應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則和在系統(tǒng)確認(rèn)期間收集的數(shù)據(jù)來(lái)確定。
(6) 對(duì)于常溫或低溫儲(chǔ)存 / 分配系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)至少考慮采用組合消毒方法，如定期使用熱力學(xué)消毒和化學(xué)消毒，對(duì)于化學(xué)消毒，應(yīng)當(dāng)考慮化學(xué)物質(zhì)的殘留，如采用連續(xù)臭氧消毒系統(tǒng)，該情況下應(yīng)當(dāng)對(duì)系統(tǒng)內(nèi)臭氧濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并采取相應(yīng)的臭氧濃度控制措施。
(7) 非蒸餾法有著更高的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)使用在線或離線快速微生物檢測(cè)方法作為控制策略，以能夠針對(duì)系統(tǒng)污染迅速做出反應(yīng)。
(8) 檢查非蒸餾法制備系統(tǒng)的污染控制策略與預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃，一般包括前處理系統(tǒng)的再生、樹(shù)脂的補(bǔ)充、過(guò)濾器的更換、墊圈 / 密封的更換、膜組件的更換等。
以上非蒸餾法制備注射用水的檢查要點(diǎn)的撰寫基于當(dāng)前認(rèn)知，在非蒸餾法制備注射用水的實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)不限于以上條款，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵循質(zhì)量管理生命周期原則，依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定風(fēng)險(xiǎn)控制措施并不斷完善，確保注射用水質(zhì)量能夠滿足藥典等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)要求，符合藥品生產(chǎn)工藝需求。
八、純蒸汽檢查要點(diǎn)
純蒸汽 (又稱潔凈蒸汽) 屬于直接影響蒸汽，由蒸汽發(fā)生器生產(chǎn)而得。純蒸汽是指化學(xué)純度有特殊要求的飽和蒸汽，不含任何化學(xué)添加劑，主要應(yīng)用于制藥用水系統(tǒng)、生物 / 發(fā)酵反應(yīng)器、無(wú)菌制劑的配料與管路系統(tǒng)、除菌級(jí)過(guò)濾器、凍干機(jī)等重要設(shè)備與系統(tǒng)的微生物負(fù)荷控制。通常以純化水為原料水，通過(guò)純蒸汽發(fā)生器或多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的蒸汽轉(zhuǎn)化為純蒸汽。純蒸汽冷凝水應(yīng)當(dāng)滿足《中華人民共和國(guó)藥典》注射用水標(biāo)準(zhǔn) (微生物項(xiàng)目除外)，但應(yīng)當(dāng)根據(jù)純蒸汽的用途、影響質(zhì)量的嚴(yán)重程度及確認(rèn)要求等因素，增加不凝性氣體含量、過(guò)熱度和干度值 (干度分?jǐn)?shù)) 的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如用于濕熱滅菌的純蒸汽 (如濕熱滅菌柜) 應(yīng)當(dāng)滿足干度值 (干度分?jǐn)?shù))、過(guò)熱度與不凝性氣體含量的相關(guān)要求。
(一) 純蒸汽制備系統(tǒng)概述
純蒸汽發(fā)生器是制備純蒸汽的核心設(shè)備，通常由一個(gè)蒸發(fā)器、分離裝置、預(yù)熱器、取樣冷卻器、閥門、儀表和控制部分等組成，多采用工業(yè)蒸汽為熱源，通過(guò)熱交換器和蒸發(fā)柱進(jìn)行熱量交換并產(chǎn)生蒸汽，并通過(guò)有效的汽 - 液分離方式制得純蒸汽。原料水通過(guò)泵進(jìn)入蒸發(fā)器管程與進(jìn)入殼程的工業(yè)蒸汽進(jìn)行換熱，原料水蒸發(fā)后通過(guò)分離器進(jìn)行分離變成純蒸汽，由純蒸汽出口輸送到使用點(diǎn)。純蒸汽的在線質(zhì)量監(jiān)測(cè)參數(shù)通常包括純蒸汽輸出的壓力 / 溫度。
(二) 純蒸汽分配系統(tǒng)概述
純蒸汽分配系統(tǒng)主要包括分配管網(wǎng)和用汽點(diǎn)，其主要功能是以一定的壓力將純蒸汽輸送到所需的工藝崗位，滿足其流量、壓力和溫度等需求，并維持純蒸汽質(zhì)量符合法規(guī)的相關(guān)要求。
純蒸汽管道與閥門多采用 316L 不銹鋼部件進(jìn)行制造。分配系統(tǒng)中冷凝水的不良聚集是純蒸汽系統(tǒng)發(fā)生內(nèi)毒素污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)之一，且會(huì)給純蒸汽分配系統(tǒng)帶來(lái)嚴(yán)重的紅銹等顆粒物污染與腐蝕。純蒸汽分配系統(tǒng)中的所有管道和部件應(yīng)當(dāng)具有在設(shè)計(jì)和施工時(shí)，最大程度排盡管道內(nèi)空氣冷凝水的能力。純蒸汽發(fā)生器和分配管網(wǎng)系統(tǒng)通常采用對(duì) Ra (表面粗糙度) 有一定控制要求的材料進(jìn)行組裝，以延緩系統(tǒng)的高溫腐蝕。純蒸汽分配主管網(wǎng)和分配系統(tǒng)壓力應(yīng)當(dāng)穩(wěn)定，管道管件的連接應(yīng)當(dāng)采用自動(dòng)氬弧焊接、衛(wèi)生型卡箍或高壓無(wú)菌法蘭，位于排放管道上隔斷閥之后的儀表，應(yīng)當(dāng)首選衛(wèi)生型卡箍連接。
純蒸汽用汽點(diǎn)閥門的供應(yīng)管道通常被設(shè)計(jì)成從頂部主管道到冷凝水疏水閥的一個(gè)分支，以防主管網(wǎng)冷凝水進(jìn)入用汽點(diǎn)，同時(shí)分配管道需設(shè)置一定的坡度。蒸汽分配系統(tǒng)的用汽點(diǎn)可安裝排不凝性氣體的熱靜力疏水裝置，分配系統(tǒng)中其他任何最低點(diǎn)處均需安裝性能可靠的疏水裝置。
(三) 純蒸汽系統(tǒng)檢查要點(diǎn)
1. 純蒸汽系統(tǒng)的確認(rèn)
應(yīng)當(dāng)對(duì)純蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能等進(jìn)行確認(rèn)，并保存純蒸汽系統(tǒng)確認(rèn)相關(guān)技術(shù)資料。
檢查要點(diǎn)包括但不限于：
(1) 設(shè)計(jì)確認(rèn) (DQ)
純蒸汽系統(tǒng)的穩(wěn)健運(yùn)行離不開(kāi)良好的設(shè)計(jì)，在 URS 提出階段以及設(shè)計(jì)階段應(yīng)當(dāng)綜合考慮生產(chǎn)要求，結(jié)合法規(guī)要求合理、科學(xué)地設(shè)計(jì)純蒸汽的制備系統(tǒng)與分配系統(tǒng)。設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容：
純蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)文件的審核：檢查制備和分配系統(tǒng)所有設(shè)計(jì)文件是否滿足 URS 要求，內(nèi)容是否完整且經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。關(guān)鍵要素是否考慮，如純蒸汽制備出口是否設(shè)置電導(dǎo)率傳感器及壓力傳感器；純蒸汽分配系統(tǒng)管路末端及使用點(diǎn)是否設(shè)計(jì)了排水，排水管路是否設(shè)計(jì)為垂直安裝，用汽點(diǎn)是否設(shè)計(jì)為先高于主管后下降；純蒸汽水平管路是否設(shè)計(jì)了坡度等。
純蒸汽發(fā)生器的原水質(zhì)量及供應(yīng)能力。
純蒸汽使用點(diǎn)的用途、壓力、流速 (如有) 等要求，評(píng)估系統(tǒng)設(shè)計(jì)是否滿足各使用點(diǎn)以及峰值使用量。
純蒸汽系統(tǒng)材質(zhì)的要求：純蒸汽系統(tǒng)通常采用 316 或 316L 級(jí)別的不銹鋼，至少采用機(jī)械拋光，純蒸汽閥門需要衛(wèi)生型設(shè)計(jì)。
純蒸汽系統(tǒng)的在線監(jiān)測(cè)及日常取樣：通常對(duì)純蒸汽發(fā)生器的出口通過(guò)在線冷凝器的方法監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率、出口溫度和壓力，分配系統(tǒng)需根據(jù)實(shí)際使用要求及潛在的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)選擇取樣裝置的類型，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證能夠離線取樣，在關(guān)鍵取樣點(diǎn)鼓勵(lì)采用在線取樣裝置。
(2) 安裝確認(rèn) (IQ)
檢查純蒸汽系統(tǒng)的安裝確認(rèn)文件，安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容：
純蒸汽系統(tǒng)竣工版的工藝流程圖、管道儀表圖的確認(rèn)：應(yīng)當(dāng)確認(rèn)圖紙上的部件是否正確設(shè)置，如取樣閥、在線儀表、排水空氣隔斷等的安裝位置、安裝方向等。在線監(jiān)測(cè)儀器儀表的校準(zhǔn)及是否在校準(zhǔn)期內(nèi)。
純蒸汽系統(tǒng)關(guān)鍵部件的確認(rèn)：檢查系統(tǒng)中所有關(guān)鍵部件安裝是否正確，型號(hào)、技術(shù)參數(shù)是否與設(shè)計(jì)文件保持一致。
純蒸汽系統(tǒng)材質(zhì)和表面光滑度：檢查系統(tǒng)關(guān)鍵部件的材質(zhì)和表面光滑度是否符合設(shè)計(jì)要求，閥門和管道連接的墊片是否能夠耐受高溫腐蝕，檢查焊接記錄及內(nèi)窺鏡影像資料等。
純蒸汽系統(tǒng)管路壓力測(cè)試、清洗鈍化的確認(rèn)：需要確認(rèn)壓力測(cè)試、清洗鈍化是否按照操作規(guī)程完成并且有文件記錄。
純蒸汽系統(tǒng)坡度的確認(rèn)：需要確認(rèn)系統(tǒng)管網(wǎng)的水平管路是否按設(shè)計(jì)要求保持相應(yīng)坡度以保證冷凝水排空，并使用經(jīng)校準(zhǔn)的水平儀進(jìn)行確認(rèn)且保留記錄。
(3) 運(yùn)行確認(rèn) (OQ)
檢查純蒸汽系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)文件，運(yùn)行確認(rèn)是為了確定純蒸汽系統(tǒng)能夠按照設(shè)定的參數(shù)運(yùn)行，并產(chǎn)生符合標(biāo)準(zhǔn)要求的純蒸汽而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)，運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容：
純蒸汽系統(tǒng)檢測(cè)儀器的校準(zhǔn)：檢查確認(rèn)過(guò)程是否涵蓋 QC 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)儀器、在線監(jiān)測(cè)儀器儀表的校準(zhǔn)及其是否在有效期內(nèi)。
純蒸汽發(fā)生器自控系統(tǒng)的確認(rèn)：
系統(tǒng)訪問(wèn)權(quán)限：檢查不同等級(jí)用戶的操作權(quán)限是否符合設(shè)計(jì)要求；
緊急停機(jī)測(cè)試：檢查系統(tǒng)在各種運(yùn)行狀態(tài)中緊急停機(jī)是否有效，停機(jī)后系統(tǒng)是否處于安全狀態(tài)，存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)是否丟失；斷電再恢復(fù)、時(shí)間準(zhǔn)確性、程序備份與恢復(fù)、審計(jì)追蹤等確認(rèn)；
報(bào)警測(cè)試：系統(tǒng)的關(guān)鍵報(bào)警是否能夠正確觸發(fā)，其產(chǎn)生的行動(dòng)和結(jié)果與設(shè)計(jì)文件是否一致。尤其注意公用系統(tǒng)失效的報(bào)警和行動(dòng)；
數(shù)據(jù)記錄：數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和備份是否和設(shè)計(jì)文件一致。
純蒸汽系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)：將制備系統(tǒng)開(kāi)啟進(jìn)入正常生產(chǎn)狀態(tài)，檢查在線生產(chǎn)參數(shù)是否穩(wěn)定，是否滿足 URS 要求。
純蒸汽分配系統(tǒng)確認(rèn)：在正常生產(chǎn)狀態(tài)下，各使用點(diǎn)壓力是否滿足工藝要求，在峰值用量下供給壓力是否穩(wěn)定，疏水器的疏水功能是否正常。
(4) 性能確認(rèn) (PQ)
純蒸汽系統(tǒng)的性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)使用需求或以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確定性能確認(rèn)的持續(xù)時(shí)間，推薦采用三階段法。性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注以下內(nèi)容：
性能確認(rèn)是否涵蓋以下內(nèi)容：使用點(diǎn)和其他規(guī)定取樣點(diǎn)的取樣、檢測(cè)和監(jiān)測(cè)；演示操作和維護(hù)程序的性能；性能確認(rèn)第一階段、第二階段完成后設(shè)置臨時(shí)警戒限和糾偏限；測(cè)試失敗程序；證明當(dāng)系統(tǒng)按 SOP 運(yùn)行時(shí)可持續(xù)生產(chǎn)并送出所需質(zhì)量和所需數(shù)量的純蒸汽。
冷凝水是否符合《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)注射用水的質(zhì)量要求 (微生物項(xiàng)目除外)；部分應(yīng)用場(chǎng)所 (如濕熱滅菌柜) 是否附加對(duì)蒸汽質(zhì)量的其他特殊要求，如不凝性氣體、過(guò)熱度和干度值 (干度分?jǐn)?shù))。
(5) 生命周期內(nèi)確認(rèn)狀態(tài)的維持 / 再確認(rèn)
對(duì)純蒸汽系統(tǒng)進(jìn)行定期預(yù)防性維護(hù)后，企業(yè)可采用回顧分析等方式確保純蒸汽系統(tǒng)維持確認(rèn)狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的污染控制策略與預(yù)防性維護(hù)措施。檢查企業(yè)是否針對(duì)以下情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定是否開(kāi)展再確認(rèn)以及再確認(rèn)的程度：
純蒸汽系統(tǒng)初始設(shè)計(jì)發(fā)生了重大設(shè)計(jì)變更。
系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差。
系統(tǒng)重新制定了污染控制策略。
2. 純蒸汽系統(tǒng)日常運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)方面
是否明確純化水或原料水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否根據(jù)用途制定純蒸汽的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。是否制定純蒸汽系統(tǒng)管理規(guī)程，對(duì)純蒸汽的制備、分配及日常監(jiān)測(cè)等內(nèi)容進(jìn)行規(guī)定；是否有已批準(zhǔn)的書(shū)面維護(hù)計(jì)劃、是否進(jìn)行維護(hù)并記錄。
3. 回顧分析
是否每年 (或定期) 進(jìn)行一次純蒸汽系統(tǒng)質(zhì)量回顧分析 (可基于數(shù)據(jù)分析調(diào)整系統(tǒng)設(shè)定的警戒限和糾偏限，必要時(shí)可調(diào)整相關(guān) SOP)，綜合性回顧分析內(nèi)容全面，至少包括系統(tǒng)的變更、系統(tǒng)的確認(rèn)狀態(tài)、系統(tǒng)關(guān)鍵偏差和報(bào)警記錄、系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢(shì)分析等。
CFDI《制藥用水檢查指南》解讀
· 文件對(duì)制藥用水系統(tǒng)的檢查考慮的很詳細(xì)全面，建議認(rèn)真對(duì)標(biāo)。
· 文件要求基于歷史數(shù)據(jù)制定關(guān)鍵指標(biāo)的警戒限和糾偏限（電導(dǎo)率、TOC、微生物等）
· 當(dāng)不同車間/區(qū)域共用制水系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估污染及交叉污染風(fēng)險(xiǎn)
· 應(yīng)制定合理的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)、取樣點(diǎn)位、取樣頻次，并經(jīng)確認(rèn)
· 需注意：文件提及制藥用水系統(tǒng)確認(rèn)，包含URS、DQ/IQ/OQ/PQ，不是只有IQ、OQ、PQ
關(guān)注不可接受微生物：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及水系統(tǒng)運(yùn)行情況，額外關(guān)注不可接受微生物的檢出與控制手段。當(dāng)系統(tǒng)可能有生物膜產(chǎn)生時(shí)，需建立應(yīng)急以及后續(xù)的處置措施，避免對(duì)藥品質(zhì)量以及患者造成不利影響。
檢查過(guò)程會(huì)關(guān)注在線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與離線監(jiān)測(cè)的趨勢(shì)一致性
關(guān)注取樣，文件要求從使用點(diǎn)或?qū)Ｓ萌狱c(diǎn)采集離線樣品。所有水樣均應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)程序中規(guī)定的相同方法采集，例如有些生產(chǎn)程序中規(guī)定了淋洗和排水程序。樣品存放的時(shí)間和條件應(yīng)當(dāng)參考藥典四部規(guī)定或通過(guò)評(píng)估確定，并在取樣流程中明確。
關(guān)注變更、偏差、OOS及CAPA，關(guān)注停機(jī)，尤其提及檢查計(jì)劃性停機(jī)或異常停機(jī)的管理規(guī)程，注射用水正常運(yùn)行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用，應(yīng)當(dāng)建立并采用特殊標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在正式生產(chǎn)前開(kāi)啟系統(tǒng)并進(jìn)行一定周期的水質(zhì)監(jiān)測(cè)，關(guān)注停機(jī)后的應(yīng)對(duì)措施是否科學(xué)、合理，并經(jīng)過(guò)確認(rèn)。
飲用水檢查要點(diǎn)
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檢查項(xiàng)目 |
具體要求 |
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水質(zhì)監(jiān)測(cè) |
定期監(jiān)測(cè)水質(zhì)符合國(guó)家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)；首次使用后一年內(nèi)每季度按《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》常規(guī)指標(biāo)檢驗(yàn)一次，然后定期 |
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風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 |
結(jié)合水源（市政供水考慮管網(wǎng)因素）、用途、政府監(jiān)測(cè)結(jié)果及自行檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定監(jiān)測(cè)頻率 |
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記錄管理 |
保存定期監(jiān)測(cè)結(jié)果、趨勢(shì)分析和所采取措施的記錄；進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)和變化 |
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系統(tǒng)示意圖 |
需進(jìn)行水質(zhì)預(yù)處理的，應(yīng)有飲用水系統(tǒng)示意圖，與實(shí)際情況相符 |
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標(biāo)識(shí)管理 |
設(shè)備、管道等有標(biāo)識(shí)，標(biāo)明內(nèi)容物名稱、流向 |
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取樣點(diǎn)設(shè)置 |
具有代表性，一般位于儲(chǔ)罐入口、出口，或市政用水進(jìn)入純化水制備系統(tǒng)前最后用水點(diǎn) |
純化水檢查要點(diǎn)（一）系統(tǒng)確認(rèn)（DQ/IQ/OQ/PQ）1. 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）
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檢查要點(diǎn) |
具體內(nèi)容 |
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URS要求 |
新建或變更時(shí)起草系統(tǒng)URS，規(guī)定水系統(tǒng)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，考慮CQA、CPP，將GMP風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平 |
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設(shè)計(jì)文件 |
檢查URS、相關(guān)圖紙、功能設(shè)計(jì)說(shuō)明、參數(shù)計(jì)算書(shū)、設(shè)備清單、儀表清單等完整、可用且經(jīng)過(guò)批準(zhǔn) |
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設(shè)計(jì)能力 |
檢查分配系統(tǒng)泵的技術(shù)參數(shù)及管網(wǎng)計(jì)算書(shū)，確認(rèn)滿足使用點(diǎn)流速、壓力需求；管路設(shè)計(jì)滿足坡度要求 |
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設(shè)備材質(zhì) |
檢查設(shè)備、部件、系統(tǒng)儀表等規(guī)格、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、精度滿足URS和GMP要求 |
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清洗消毒 |
清洗和消毒方法能夠涵蓋制備和分配系統(tǒng)，消毒效果能保證，不影響水質(zhì) |
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特殊產(chǎn)品 |
高致敏性、激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品及生物（生化）藥生產(chǎn)線，檢查防止污染的措施；涉及有菌（毒）區(qū)的，檢查是否設(shè)置獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng) |
2. 安裝及安裝確認(rèn)（IQ）
· 與水直接接觸材料的證明性資料符合要求
· 水系統(tǒng)部件確認(rèn)（型號(hào)、安裝位置、安裝方法按設(shè)計(jì)圖紙和安裝說(shuō)明）
· 過(guò)濾裝置規(guī)格型號(hào)、安裝方法，取樣閥安裝位置正確
· 儲(chǔ)罐呼吸過(guò)濾器出廠、安裝前完整性測(cè)試合格
· 保存安裝時(shí)的焊接資料，對(duì)焊接質(zhì)量進(jìn)行確認(rèn)
· 水系統(tǒng)公用工程確認(rèn)或調(diào)試（電力、壓縮空氣、工業(yè)蒸汽、供水系統(tǒng)等）
· 防結(jié)露處理的管網(wǎng)進(jìn)行了保溫處理
· 循環(huán)系統(tǒng)儲(chǔ)罐頂部噴淋裝置安裝正確
· 制藥用水系統(tǒng)管路壓力測(cè)試、清洗和酸洗鈍化確認(rèn)
· 系統(tǒng)坡度和死角確認(rèn)，坡度標(biāo)準(zhǔn)合理，確保能在最低點(diǎn)排空
· 自控系統(tǒng)確認(rèn)（硬件部件、電路圖、輸入輸出、HMI操作畫面、軟件版本）
· 儀器儀表校準(zhǔn)（關(guān)鍵儀表和安裝確認(rèn)用的儀表經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)）
· 循環(huán)泵為衛(wèi)生型設(shè)計(jì)，具有適當(dāng)密封；備用泵參數(shù)設(shè)置或管理方式避免循環(huán)死角
· 合理的取樣位置及取樣相關(guān)硬件設(shè)施（制備的純化水進(jìn)入儲(chǔ)罐前、各用水點(diǎn)、總送水點(diǎn)、總回水點(diǎn)），取樣閥滿足衛(wèi)生型要求
· 儲(chǔ)罐與使用點(diǎn)之間為封閉循環(huán)系統(tǒng)，對(duì)循環(huán)流速進(jìn)行控制
· 總送水管設(shè)置在儲(chǔ)罐底部最低點(diǎn)，排放口設(shè)置在儲(chǔ)罐最低處，罐體不出現(xiàn)水滯留部位
· 盡量避免在儲(chǔ)罐側(cè)壁或底部安裝取樣閥，如有需關(guān)注防止污染措施
· 主循環(huán)管路、使用點(diǎn)管路、儲(chǔ)罐、儀表配件等不存在死角、盲管；對(duì)死角、盲管進(jìn)行識(shí)別并采取措施避免微生物滋生
3. 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）
· 預(yù)處理、制備系統(tǒng)和循環(huán)分配系統(tǒng)確認(rèn)（原水裝置液位控制、機(jī)械過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器、軟化器、反滲透、EDI等）
· 沖洗流程與設(shè)計(jì)一致；清洗與消毒功能確認(rèn)
· 產(chǎn)水和儲(chǔ)罐液位聯(lián)鎖運(yùn)行可靠；消毒/運(yùn)行過(guò)程中原水泵、高壓泵頻率可接受
· 各級(jí)RO產(chǎn)水率、水質(zhì)，總產(chǎn)水率、EDI出水水質(zhì)可接受
· 循環(huán)泵和儲(chǔ)罐液位、回路流量或回流壓力聯(lián)鎖運(yùn)行功能確認(rèn)，保證回路流速滿足設(shè)計(jì)要求
· 儲(chǔ)罐噴淋裝置噴淋效果確認(rèn)（噴淋球覆蓋儲(chǔ)罐內(nèi)全部位置）
· 循環(huán)能力確認(rèn)（在線循環(huán)參數(shù)：流速、電導(dǎo)率等滿足URS要求，保持湍流）
· 峰值用水量確認(rèn)（最大用量時(shí)系統(tǒng)供水足夠，泵運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)正常，回路壓力保持正壓，回水流速符合要求，管路無(wú)泄漏）
· 消毒功能確認(rèn)（無(wú)消毒死角或積聚殘留死水段，溫度、時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)達(dá)到要求）
· 水質(zhì)監(jiān)測(cè)不合格時(shí)聯(lián)鎖控制功能確認(rèn)（在線監(jiān)測(cè)不合格時(shí)聯(lián)鎖排放功能）
4. 性能確認(rèn)（PQ）三階段：第一階段：持續(xù)至少2周，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性能，所有出水口、回水口及使用點(diǎn)每天進(jìn)行全項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)；起草相關(guān)SOP，連續(xù)運(yùn)行，失敗或偏差時(shí)嚴(yán)格調(diào)查分析
第二階段：持續(xù)至少2周進(jìn)一步監(jiān)測(cè)，每天全項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)；完成前生產(chǎn)的水可用于生產(chǎn)（前提是調(diào)試和第一階段數(shù)據(jù)證明水質(zhì)滿足要求且獲質(zhì)量部門批準(zhǔn)）
第三階段：在第二階段完成后，確保一、二、三階段時(shí)長(zhǎng)至少12個(gè)月，涵蓋不同季節(jié)運(yùn)轉(zhuǎn)；取樣和檢測(cè)頻率降至日常水平；進(jìn)行系統(tǒng)回顧審核（趨勢(shì)分析和性能評(píng)估）
重點(diǎn)關(guān)注：
· 基于第一、二階段匯總各取樣點(diǎn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，不定期核對(duì)在線與離線監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)一致性，統(tǒng)計(jì)分析確定糾偏限和警戒限
· 確認(rèn)過(guò)程中取樣計(jì)劃合理性（取樣點(diǎn)選擇依據(jù)、各取樣點(diǎn)取樣頻率）
· 取樣方式合理性，監(jiān)測(cè)結(jié)果符合要求
· 基于季節(jié)變化與時(shí)間因素對(duì)原水水質(zhì)穩(wěn)定性影響制定控制措施
5. 生命周期內(nèi)確認(rèn)狀態(tài)的維持/再確認(rèn)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否開(kāi)展再確認(rèn)的情況：
· 純化水系統(tǒng)初始設(shè)計(jì)發(fā)生重大設(shè)計(jì)變更
· 系統(tǒng)計(jì)劃性停機(jī)后重啟
· 系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差
· 系統(tǒng)重新制定了污染控制策略
6. 委托確認(rèn)（第三方驗(yàn)證）
· 檢查雙方簽訂的協(xié)議（技術(shù)、質(zhì)量要求等內(nèi)容，明確質(zhì)量責(zé)任）
· 查閱相關(guān)協(xié)議、記錄和培訓(xùn)等情況
· 確認(rèn)方案及報(bào)告由藥品生產(chǎn)企業(yè)審核批準(zhǔn)
（二）日常運(yùn)行與維護(hù)保養(yǎng)1. 水系統(tǒng)清洗、消毒
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檢查要點(diǎn) |
具體內(nèi)容 |
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規(guī)程制定 |
制定水系統(tǒng)清潔、消毒管理或操作規(guī)程，規(guī)定預(yù)處理、分配系統(tǒng)清洗消毒方式與周期 |
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記錄要求 |
每次清洗消毒及關(guān)鍵參數(shù)（溫度、時(shí)間、清洗劑濃度等）記錄，實(shí)際操作與規(guī)程一致 |
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有效性證明 |
規(guī)程規(guī)定內(nèi)容與確認(rèn)資料相符，能證明系統(tǒng)消毒有效性 |
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化學(xué)消毒 |
化學(xué)消毒劑濃度、清洗及消毒后化學(xué)殘留控制 |
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蒸汽消毒 |
設(shè)置冷凝水排放及不凝氣體排放設(shè)施 |
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紫外消毒 |
紫外燈獨(dú)立監(jiān)控，使用時(shí)間、強(qiáng)度規(guī)定、監(jiān)測(cè)與記錄，制定更換周期 |
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材料兼容性 |
水系統(tǒng)材料耐腐蝕，與清洗、消毒方法和化學(xué)品兼容（墊圈、密封件材質(zhì)及老化問(wèn)題），采取預(yù)防性維護(hù)措施 |
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生物膜控制 |
建立預(yù)防生物膜形成控制措施，制定生物膜去除方法（控制溫度、清洗劑濃度、時(shí)間等）；化學(xué)品消毒/清洗后恢復(fù)使用前取樣確認(rèn)（化學(xué)檢測(cè)結(jié)果合格并批準(zhǔn)），使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)批次放行前微生物、內(nèi)毒素、不可接受微生物結(jié)果得到確認(rèn) |
2. 純化水系統(tǒng)的運(yùn)行與維護(hù)
· 建立水系統(tǒng)維護(hù)操作規(guī)程，維護(hù)計(jì)劃合理、完整，涵蓋系統(tǒng)各環(huán)節(jié)設(shè)備
· 多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器等反洗周期/反洗條件（過(guò)濾器前后壓力）
· 軟化器再生周期或再生條件（硬度范圍）
· 反滲透膜更換或維護(hù)條件
· 呼吸過(guò)濾器濾芯更換及完整性測(cè)試周期
· 儲(chǔ)罐上安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器，有完整性測(cè)試報(bào)告，保留定期更換記錄；采取措施保持過(guò)濾器干燥，防止阻塞和微生物滋生
· 常規(guī)維護(hù)保養(yǎng)記錄，系統(tǒng)異常時(shí)維護(hù)保養(yǎng)記錄；維護(hù)保養(yǎng)周期與文件規(guī)定一致
· 關(guān)鍵組件或耗材更換、維護(hù)后采取措施與監(jiān)測(cè)確保產(chǎn)出純化水符合標(biāo)準(zhǔn)
· 制定制備系統(tǒng)停機(jī)、啟動(dòng)時(shí)的相應(yīng)操作規(guī)程并確認(rèn)
· 制水設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)、輸送管道內(nèi)容物名稱和流向標(biāo)識(shí)正確
· 現(xiàn)場(chǎng)儀表及制水檢驗(yàn)用設(shè)備校驗(yàn)/檢定情況，校驗(yàn)、檢定標(biāo)識(shí)清晰
· 控制系統(tǒng)設(shè)備參數(shù)設(shè)置及運(yùn)行情況，報(bào)警及處理措施記錄與相應(yīng)SOP一致
· 純化水系統(tǒng)產(chǎn)水情況及質(zhì)量、檢驗(yàn)條件和操作、現(xiàn)場(chǎng)記錄、清洗記錄、消毒記錄等與操作文件和企業(yè)內(nèi)控要求一致
· 現(xiàn)場(chǎng)維護(hù)計(jì)劃培訓(xùn)情況，操作人員熟悉程度
3. 數(shù)據(jù)可靠性
· 相關(guān)控制設(shè)備納入計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理，數(shù)據(jù)管理滿足要求；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證情況和電子設(shè)備校驗(yàn)執(zhí)行情況
· 系統(tǒng)、輔助記錄的可靠性、準(zhǔn)確性、可追溯性；紙質(zhì)記錄與電子記錄數(shù)據(jù)一致性；關(guān)鍵數(shù)據(jù)復(fù)核、數(shù)據(jù)備份管理、用戶權(quán)限管理、打印條管理、電子系統(tǒng)時(shí)間和時(shí)區(qū)修改權(quán)限控制及用于記錄的鐘表管理
· 電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)顯示數(shù)據(jù)留存過(guò)程（所有原始電子數(shù)據(jù)信息、相關(guān)審計(jì)追蹤）
4. 變更、偏差、OOS及糾正和預(yù)防措施
· 按照GMP及相關(guān)檢查指南開(kāi)展變更管理，進(jìn)行偏差、OOS調(diào)查，制定糾正和預(yù)防措施
· 準(zhǔn)確識(shí)別純化水系統(tǒng)相關(guān)變更，對(duì)可能定義為變更的內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)對(duì)水質(zhì)量影響決定是否按變更程序管理
· 初始設(shè)計(jì)改變按變更控制程序管理（增加EDI裝置、增加取樣點(diǎn)等），根據(jù)變更程度開(kāi)展必要再確認(rèn)
· 準(zhǔn)確識(shí)別偏差/異常并及時(shí)開(kāi)啟調(diào)查（個(gè)別點(diǎn)位指標(biāo)超限、流速過(guò)低等），偏差調(diào)查原因充分
· 對(duì)偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)不良趨勢(shì)等采取糾正和預(yù)防措施，評(píng)估有效性
5. 純化水系統(tǒng)的回顧分析
· 至少每年進(jìn)行一次純化水質(zhì)量回顧分析并形成書(shū)面報(bào)告
· 質(zhì)量回顧分析內(nèi)容：涉及的變更、系統(tǒng)確認(rèn)狀態(tài)、系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)和故障檢修記錄、系統(tǒng)關(guān)鍵偏差、系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢(shì)等
· 質(zhì)量回顧分析報(bào)告中的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致；對(duì)異常趨勢(shì)有效分析，明確預(yù)防行動(dòng)
· 水系統(tǒng)的確認(rèn)、年度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是否有異常，微生物污染是否有異常，是否得到有效控制
· 記錄和審查警戒限的偏離情況，確定是否由于單一事件影響還是指示不良趨勢(shì)或系統(tǒng)惡化；對(duì)每個(gè)糾偏限偏離情況進(jìn)行調(diào)查，確定根本原因及其影響程度
（三）水質(zhì)監(jiān)測(cè)
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檢查要點(diǎn) |
具體要求 |
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監(jiān)測(cè)計(jì)劃 |
制定各工序合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)測(cè)計(jì)劃，相關(guān)崗位配備必要試劑、儀器、器具，記錄各取樣位置監(jiān)測(cè)結(jié)果 |
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取樣計(jì)劃 |
結(jié)合確認(rèn)數(shù)據(jù)和歷史趨勢(shì)，涵蓋關(guān)鍵控制點(diǎn)、所有使用點(diǎn)，規(guī)定時(shí)間間隔；基于確認(rèn)數(shù)據(jù)制定，考慮潛在最差條件取樣點(diǎn)；生產(chǎn)期間每天至少選取一個(gè)有代表性使用點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)；取樣方法、取樣點(diǎn)（對(duì)比制水和分配系統(tǒng)示意圖）、頻次符合要求；取樣人員經(jīng)培訓(xùn)并考核合格 |
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在線監(jiān)測(cè) |
對(duì)系統(tǒng)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)；在線監(jiān)測(cè)儀器設(shè)置合理，經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)；必要時(shí)定期進(jìn)行離線檢測(cè)確認(rèn)結(jié)果；關(guān)注電導(dǎo)率測(cè)定過(guò)程溫度影響的相應(yīng)措施 |
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質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) |
遵循《中華人民共和國(guó)藥典》制定純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；制定關(guān)鍵參數(shù)的警戒限、糾偏限，設(shè)定合理 |
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偏離處理 |
對(duì)偏離警戒限的異常情況進(jìn)行記錄和審核，調(diào)查確定偏離是否為單個(gè)事件或表明不良趨勢(shì)/系統(tǒng)惡化；對(duì)偏離糾偏限的每個(gè)異常情況進(jìn)行調(diào)查，確定根本原因及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的潛在影響；對(duì)因系統(tǒng)原因超出相關(guān)限度后采取措施進(jìn)行規(guī)定（清洗、消毒或滅菌等） |
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微生物監(jiān)測(cè) |
基于風(fēng)險(xiǎn)制定微生物監(jiān)測(cè)計(jì)劃，持續(xù)監(jiān)測(cè)微生物數(shù)量；監(jiān)測(cè)結(jié)果異?；虺鱿薅葧r(shí)進(jìn)行偏差或異常評(píng)估；根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及水系統(tǒng)運(yùn)行情況，額外關(guān)注不可接受微生物的檢出與控制手段；系統(tǒng)可能有生物膜產(chǎn)生時(shí)，建立應(yīng)急及后續(xù)處置措施 |
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非無(wú)菌原料藥 |
非無(wú)菌原料藥用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)，工藝中最后分離和純化步驟無(wú)法避免使用純化水時(shí)，監(jiān)測(cè)微生物、控制菌和內(nèi)毒素，或采取適宜合規(guī)措施控制 |
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快速檢測(cè)方法 |
可結(jié)合自身系統(tǒng)特點(diǎn)（微生物數(shù)量、菌群等）及實(shí)際需求選擇；應(yīng)用時(shí)明確與傳統(tǒng)方法的相關(guān)性，關(guān)注對(duì)微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析，確保監(jiān)測(cè)效果優(yōu)于或等同于傳統(tǒng)方法 |
注射用水檢查要點(diǎn)
1. 注射用水系統(tǒng)的確認(rèn)（1）設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）
· 檢查相關(guān)設(shè)計(jì)文件（設(shè)計(jì)圖紙、使用說(shuō)明書(shū)、工藝用水制備流程圖、技術(shù)文件等），關(guān)注設(shè)計(jì)是否按URS要求響應(yīng)
· URS考慮方面：原水質(zhì)量、注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、用水量、制備系統(tǒng)最佳產(chǎn)能、避免過(guò)于頻繁的啟動(dòng)（停止）、可排盡性、避免微生物污染的冷卻或加熱裝置
· 換熱器設(shè)計(jì)：使用安全型換熱器（雙管板、套管式），換熱管設(shè)計(jì)平整光滑、可排盡；采用連續(xù)循環(huán)回路或子回路，避免系統(tǒng)中存在死水
· 特殊產(chǎn)品：高致敏性、激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品及生物（生化）藥生產(chǎn)線，檢查防止污染措施；涉及有菌（毒）區(qū)的，檢查是否設(shè)置獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)
（2）安裝確認(rèn)（IQ）
· 對(duì)照竣工圖紙及供應(yīng)商技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范
· 關(guān)鍵儀表采用衛(wèi)生型連接，材質(zhì)、精度、誤差滿足要求；與產(chǎn)品接觸材料有材質(zhì)證書(shū)；管道及配件、部件等粗糙度符合要求
· 系統(tǒng)管道經(jīng)過(guò)清洗、酸洗鈍化，清洗效果與鈍化效果符合要求；管路連接方式為衛(wèi)生型連接
· 現(xiàn)場(chǎng)安裝儀表及確認(rèn)測(cè)試儀表完成校準(zhǔn)，在有效期內(nèi)
· 結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)際，依風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注焊點(diǎn)圖、焊接記錄、焊工資質(zhì)、氬氣合格證書(shū)、焊接規(guī)程、焊機(jī)校驗(yàn)、內(nèi)窺鏡記錄及照片等
· 水平管路坡度滿足要求；儲(chǔ)罐過(guò)濾器安裝正確且有完整性測(cè)試證明
· 管路及系統(tǒng)壓力試驗(yàn)符合要求；系統(tǒng)布局及管路不存在死角、盲管；關(guān)注循環(huán)管路管徑與隔膜閥連接方式匹配性
· 自控系統(tǒng)按設(shè)計(jì)資料確認(rèn)（硬件部件、電路圖、輸入輸出、HMI操作畫面、報(bào)警信息、軟件版本）
· 分配系統(tǒng)取樣口、用水點(diǎn)設(shè)計(jì)及安裝情況，考慮防倒吸設(shè)計(jì)（防止空氣或液體進(jìn)入水系統(tǒng)，引起微生物、內(nèi)毒素/熱原、微粒等污染）；材質(zhì)符合316L、保證系統(tǒng)正壓、合理規(guī)劃系統(tǒng)峰值流量、離心泵流量/揚(yáng)程選型等
· 現(xiàn)場(chǎng)對(duì)注射用水系統(tǒng)布局設(shè)計(jì)及管路檢查，管道設(shè)計(jì)和安裝不存在死角、盲管，管道坡度、系統(tǒng)配件等符合要求，罐體設(shè)計(jì)合理"最低排放點(diǎn)"
· 制備系統(tǒng)出口、分配系統(tǒng)回路設(shè)置溫度、電導(dǎo)率傳感器；制備系統(tǒng)出口產(chǎn)水溫度及電導(dǎo)率達(dá)不到要求時(shí)不應(yīng)進(jìn)入注射用水儲(chǔ)罐；分配系統(tǒng)回路設(shè)置TOC監(jiān)測(cè)裝置，在線監(jiān)測(cè)指標(biāo)達(dá)不到要求時(shí)不應(yīng)返回注射用水儲(chǔ)罐，通過(guò)確認(rèn)或檢驗(yàn)、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)評(píng)估明確處理方式
· 低溫儲(chǔ)存/循環(huán)系統(tǒng)在安裝施工階段進(jìn)行防結(jié)露處理，最大程度包含裸露不銹鋼表面（如注射用水罐體封頭處）
（3）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）
· 保證系統(tǒng)安全措施確認(rèn)（急停、斷電失電時(shí)系統(tǒng)報(bào)警正確觸發(fā)，聯(lián)鎖功能符合設(shè)計(jì)要求，急停后系統(tǒng)有報(bào)警信息，確認(rèn)報(bào)警后系統(tǒng)可正常工作且數(shù)據(jù)不丟失）
· 生產(chǎn)參數(shù)/生產(chǎn)能力確認(rèn)（溫度、電導(dǎo)率、TOC、微生物、內(nèi)毒素、壓力、流速等滿足需求標(biāo)準(zhǔn)/設(shè)計(jì)規(guī)格）
· 正常啟動(dòng)設(shè)備后，在線監(jiān)測(cè)或取樣確認(rèn)各單元運(yùn)行及產(chǎn)水達(dá)到設(shè)計(jì)要求；在線監(jiān)測(cè)裝置（在線電導(dǎo)率儀、在線TOC分析儀等）正常運(yùn)行
· 數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和傳輸確認(rèn)，系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)按URS要求進(jìn)行存儲(chǔ)和傳輸
· 消毒確認(rèn)（分配系統(tǒng)消毒成功完成，不存在消毒死角或積聚殘留死水段，溫度和時(shí)間達(dá)到要求）
· 峰值量確認(rèn)（分配系統(tǒng)用水量處于最大用量時(shí)，制備系統(tǒng)供水足夠，泵運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)正常，回路壓力保持正壓，回水流速符合要求、管路無(wú)泄漏；基于系統(tǒng)最差條件確認(rèn)峰值用水與制備系統(tǒng)匹配性，如低液位）
· 儲(chǔ)罐噴淋裝置噴淋效果確認(rèn)（噴淋球覆蓋儲(chǔ)罐內(nèi)全部位置）
· 液位控制功能確認(rèn)（低液位自動(dòng)進(jìn)水、高液位自動(dòng)停止制水）
· 自動(dòng)排放能力確認(rèn)（制水、回水不合格后能自動(dòng)排放，排放閥設(shè)計(jì)合理）
（4）性能確認(rèn)（PQ）
與純化水系統(tǒng)相同，一般也分為三個(gè)階段，相關(guān)要求及檢查要點(diǎn)參考純化水系統(tǒng)
（5）生命周期內(nèi)確認(rèn)狀態(tài)的維持/再確認(rèn)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否開(kāi)展再確認(rèn)的情況：
· 注射用水系統(tǒng)初始設(shè)計(jì)發(fā)生重大設(shè)計(jì)變更
· 系統(tǒng)計(jì)劃性停機(jī)后重啟
· 系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差
· 系統(tǒng)重新制定了污染控制策略
2. 注射用水系統(tǒng)日常運(yùn)行與維護(hù)保養(yǎng)（1）注射用水系統(tǒng)清洗、消毒
· 制定清潔、消毒管理規(guī)程，采用適當(dāng)方法定期消毒（過(guò)熱水、純蒸汽等），確定適宜頻次并確認(rèn)
· 按操作規(guī)程清洗消毒，現(xiàn)場(chǎng)對(duì)操作人員提問(wèn)，查閱設(shè)備清洗消毒電子記錄及相關(guān)紙質(zhì)記錄
· 建立預(yù)防生物膜形成控制措施，制定生物膜去除方法（控制去除過(guò)程溫度、清洗劑濃度、時(shí)間等）
· 采用化學(xué)品消毒/清洗后，恢復(fù)使用前至少得到化學(xué)檢測(cè)結(jié)果并批準(zhǔn)；使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)批次在考慮放行前，微生物、內(nèi)毒素、不可接受微生物結(jié)果得到確認(rèn)
（2）注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行及維護(hù)
· 定期維護(hù)管理制度及記錄；根據(jù)日常監(jiān)測(cè)結(jié)果關(guān)注系統(tǒng)運(yùn)行及維護(hù)情況
· 需計(jì)量、校驗(yàn)的儀表、器具定期計(jì)量、校驗(yàn)，查閱相關(guān)證書(shū)
· 委托制水系統(tǒng)廠家技術(shù)團(tuán)隊(duì)或第三方公司維護(hù)的，檢查雙方協(xié)議（技術(shù)要求、質(zhì)量要求、質(zhì)量責(zé)任），查閱相關(guān)協(xié)議和記錄
· 高溫儲(chǔ)存/分配系統(tǒng)，檢查具備換熱器的用水點(diǎn)低溫用水時(shí)是否對(duì)主系統(tǒng)水溫產(chǎn)生影響（過(guò)多子循環(huán)設(shè)計(jì)）
· 儲(chǔ)罐安裝呼吸過(guò)濾器濾芯管理：完整性測(cè)試周期要求及相關(guān)記錄，安裝前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試并定期更換；采取措施防止冷凝水聚集在呼吸過(guò)濾器濾芯表面；呼吸過(guò)濾器安裝加熱套時(shí)避免過(guò)熱導(dǎo)致濾芯損壞
· 計(jì)劃性停機(jī)或異常停機(jī)管理規(guī)程：注射用水正常運(yùn)行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用建立并采用特殊SOP在正式生產(chǎn)前開(kāi)啟系統(tǒng)并進(jìn)行一定周期水質(zhì)監(jiān)測(cè)，關(guān)注停機(jī)后應(yīng)對(duì)措施科學(xué)合理并經(jīng)過(guò)確認(rèn)
· 定期對(duì)注射用水系統(tǒng)管路紅銹/鐵銹/元素雜質(zhì)等情況檢查，在管路上評(píng)估選擇不同點(diǎn)位，參考相關(guān)指南對(duì)管道內(nèi)壁污染情況進(jìn)行分級(jí)或分類，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)必要時(shí)開(kāi)展除紅銹/鐵銹/元素雜質(zhì)、鈍化等操作
· 采取預(yù)防紅銹生成措施（合適溫度運(yùn)行如70-80℃），制定合理污染控制策略和預(yù)防性維護(hù)措施，或安裝在線監(jiān)測(cè)儀器
數(shù)據(jù)可靠性、偏差、變更、OOS/OOT、糾正和預(yù)防措施、回顧分析等要求與純化水系統(tǒng)類似。3. 水質(zhì)監(jiān)測(cè)制定注射用水檢驗(yàn)規(guī)程，明確檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法和檢驗(yàn)周期，按法規(guī)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求定期檢驗(yàn)
監(jiān)測(cè)計(jì)劃：定期進(jìn)行持續(xù)的化學(xué)、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)，確保水質(zhì)持續(xù)符合藥典要求；關(guān)注日常監(jiān)測(cè)及周期監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)周期、監(jiān)測(cè)點(diǎn)位，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定合理監(jiān)測(cè)計(jì)劃
純蒸汽檢查要點(diǎn)
1. 純蒸汽系統(tǒng)的確認(rèn)（1）設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）
· 檢查相關(guān)設(shè)計(jì)文件（設(shè)計(jì)圖紙、使用說(shuō)明書(shū)、工藝用汽制備流程圖、技術(shù)文件等檔案資料），結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查，關(guān)注設(shè)計(jì)是否按URS要求響應(yīng)
· URS考慮方面：原水質(zhì)量、純蒸汽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、用汽量、制備系統(tǒng)最佳產(chǎn)能、避免過(guò)于頻繁啟動(dòng)（停止）、可排盡性、避免微生物污染的冷卻或加熱裝置
· 針對(duì)高致敏性、激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品及生物（生化）藥生產(chǎn)線，檢查防止污染措施；涉及有菌（毒）區(qū)的，檢查是否設(shè)置獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)
（2）安裝確認(rèn)（IQ）
· 對(duì)照竣工圖紙及供應(yīng)商技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范
· 分配系統(tǒng)安裝確認(rèn)確保直接接觸儲(chǔ)罐、輸送管道材質(zhì)不對(duì)純蒸汽造成污染和影響
· 關(guān)鍵儀表采用衛(wèi)生型連接，材質(zhì)、精度、誤差滿足要求；與產(chǎn)品接觸材料有材質(zhì)證書(shū)；管道及配件、部件等粗糙度符合要求
· 系統(tǒng)管道經(jīng)過(guò)清洗、酸洗鈍化，清洗效果與鈍化效果符合要求；管路連接方式為衛(wèi)生型連接
· 現(xiàn)場(chǎng)安裝儀表及確認(rèn)測(cè)試儀表完成校準(zhǔn)，在有效期內(nèi)
· 結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)際，依風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注焊點(diǎn)圖、焊接記錄、焊工資質(zhì)、氬氣合格證書(shū)、焊接規(guī)程、焊機(jī)校驗(yàn)、內(nèi)窺鏡記錄及照片等
· 水平管路坡度滿足要求
· 管路及系統(tǒng)壓力試驗(yàn)符合要求；系統(tǒng)布局及管路不存在死角、盲管；關(guān)注循環(huán)管路管徑與閥門連接方式匹配性
· 自控系統(tǒng)按設(shè)計(jì)資料確認(rèn)（硬件部件、電路圖、輸入輸出、HMI操作畫面、報(bào)警信息、軟件版本）
· 分配系統(tǒng)取汽口、用汽點(diǎn)設(shè)計(jì)及安裝情況，考慮防倒吸設(shè)計(jì)（防止空氣或液體進(jìn)入系統(tǒng)，引起微生物、內(nèi)毒素/熱原、微粒等污染）；材質(zhì)符合316L、保證系統(tǒng)正壓、合理規(guī)劃系統(tǒng)峰值流量等
· 現(xiàn)場(chǎng)對(duì)純蒸汽系統(tǒng)布局設(shè)計(jì)及管路檢查，管道設(shè)計(jì)和安裝不存在死角、盲管，管道坡度、系統(tǒng)配件等符合要求，罐體設(shè)計(jì)合理"最低排放點(diǎn)"
（3）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）
· 保證系統(tǒng)安全措施確認(rèn)（急停、斷電失電時(shí)系統(tǒng)報(bào)警正確觸發(fā)，聯(lián)鎖功能符合設(shè)計(jì)要求，急停后系統(tǒng)有報(bào)警信息，確認(rèn)報(bào)警后系統(tǒng)可正常工作且數(shù)據(jù)不丟失）
· 生產(chǎn)參數(shù)/生產(chǎn)能力確認(rèn)（溫度、壓力、流速等滿足需求標(biāo)準(zhǔn)/設(shè)計(jì)規(guī)格）
· 正常啟動(dòng)設(shè)備后，在線監(jiān)測(cè)或取樣確認(rèn)各單元運(yùn)行及產(chǎn)汽達(dá)到設(shè)計(jì)要求；在線監(jiān)測(cè)裝置（如在線電導(dǎo)率儀等）正常運(yùn)行
· 數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和傳輸確認(rèn)，系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)按URS要求進(jìn)行存儲(chǔ)和傳輸
（4）性能確認(rèn)（PQ）
與純化水系統(tǒng)相同，一般也分為三個(gè)階段，相關(guān)要求及檢查要點(diǎn)參考純化水系統(tǒng)
（5）生命周期內(nèi)確認(rèn)狀態(tài)的維持/再確認(rèn) 需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否開(kāi)展再確認(rèn)的情況：
· 純蒸汽系統(tǒng)初始設(shè)計(jì)發(fā)生重大設(shè)計(jì)變更
· 系統(tǒng)計(jì)劃性停機(jī)后重啟
· 系統(tǒng)性能不穩(wěn)定并出現(xiàn)重大偏差
· 系統(tǒng)重新制定了污染控制策略
2. 純蒸汽系統(tǒng)日常運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)方面
· 制定純蒸汽系統(tǒng)清潔、消毒管理規(guī)程，采用適當(dāng)方法定期消毒，確定適宜頻次并確認(rèn)
· 按操作規(guī)程清洗消毒，現(xiàn)場(chǎng)對(duì)操作人員提問(wèn)，查閱設(shè)備清洗消毒電子記錄及相關(guān)紙質(zhì)記錄
· 建立預(yù)防生物膜形成控制措施，制定生物膜去除方法（控制去除過(guò)程溫度、清洗劑濃度、時(shí)間等）
· 采用化學(xué)品消毒/清洗后，恢復(fù)使用前至少得到化學(xué)檢測(cè)結(jié)果并批準(zhǔn)
3. 回顧分析
· 至少每年進(jìn)行一次純蒸汽質(zhì)量回顧分析并形成書(shū)面報(bào)告
· 質(zhì)量回顧分析內(nèi)容：涉及的變更、系統(tǒng)確認(rèn)狀態(tài)、系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)和故障檢修記錄、系統(tǒng)關(guān)鍵偏差、系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢(shì)等
· 質(zhì)量回顧分析報(bào)告中的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致；對(duì)異常趨勢(shì)有效分析，明確預(yù)防行動(dòng)
· 純蒸汽系統(tǒng)的確認(rèn)、年度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是否有異常，微生物污染是否有異常，是否得到有效控制
· 記錄和審查警戒限的偏離情況，確定是否由于單一事件影響還是指示不良趨勢(shì)或系統(tǒng)惡化；對(duì)每個(gè)糾偏限偏離情況進(jìn)行調(diào)查，確定根本原因及其影響程度
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