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由于研發(fā)基礎(chǔ)的不同，創(chuàng)新性藥物和仿制藥的研發(fā)模式和研發(fā)路徑不同。創(chuàng)新性藥物的研發(fā)，根據(jù)美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)( PhRMA) 統(tǒng)計(jì)，平均每100 萬(wàn)個(gè)化合物經(jīng)過(guò)前期篩選、臨床前安全有效性評(píng)價(jià)以及臨床安全有效性評(píng)價(jià)，僅有1 ～ 2 個(gè)產(chǎn)品可以獲準(zhǔn)上市，期間耗時(shí)約11 ～ 15 年，研發(fā)投入8 ～ 10 億美元。創(chuàng)新性藥物的研發(fā)路徑是通過(guò)系統(tǒng)、規(guī)范、有針對(duì)性的臨床前研究以及探索性臨床研究，并進(jìn)一步通過(guò)確證性臨床研究確證藥物的臨床價(jià)值與安全性風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系即利益/風(fēng)險(xiǎn)比。不同研究階段創(chuàng)新性藥物的研究重心不同，藥學(xué)研究的深度和廣度是隨著研發(fā)進(jìn)展不斷延伸的。由于創(chuàng)新性藥物的研究是一個(gè)從未知、探索、確認(rèn)“成藥”可能性的過(guò)程，決定了其藥學(xué)研究存在研究的不確定性和漸進(jìn)性特點(diǎn)，主要體現(xiàn)在: ① 伴隨臨床研究進(jìn)程分階段推進(jìn)。在臨床前和早期臨床研究階段，藥學(xué)研究主要是為以上研究提供質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定的研究用樣品，隨著臨床研究的推進(jìn)，藥學(xué)研究則致力于穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝的確定以及完善質(zhì)量控制體系的構(gòu)建。② 結(jié)合臨床研究/治療需要以及放大生產(chǎn)需要進(jìn)行變更，其劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均可能在研究進(jìn)程中發(fā)生變更。

 

由于創(chuàng)新性藥物研究過(guò)程中藥學(xué)變更的多樣性以及藥物的個(gè)性化特點(diǎn)，各藥政管理當(dāng)局均未對(duì)創(chuàng)新性藥物研究過(guò)程中藥學(xué)變更出臺(tái)明晰的技術(shù)要求。本文旨在結(jié)合近些年創(chuàng)新性藥物審評(píng)經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上，提出一些關(guān)于創(chuàng)新性藥物研究進(jìn)程中藥學(xué)變更的技術(shù)考慮。

 

1、變更的一般規(guī)律及評(píng)價(jià)核心

 

變更是藥品開(kāi)發(fā)研究中一個(gè)永恒的主題，根據(jù)多家國(guó)際大型制藥企業(yè)創(chuàng)新性藥物的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)可知?jiǎng)?chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中藥學(xué)變更的常見(jiàn)原因?yàn)? ① 對(duì)于藥物理化性質(zhì)的進(jìn)一步了解。② 為滿足臨床研究的需要。③ 為滿足生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大的需要。創(chuàng)新性藥物藥學(xué)研究的變更主要發(fā)生在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段，其原因在于越是后期變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響越大，變更的驗(yàn)證要求越高。

 

盡管變更是藥品開(kāi)發(fā)研究中一個(gè)永恒的主題，但是由于變更基礎(chǔ)、變更原因和變更種類(lèi)的不同，上市后變更和研發(fā)過(guò)程中的變更評(píng)價(jià)核心不同。對(duì)于上市后變更，需要強(qiáng)調(diào)的是變更后樣品質(zhì)量不得劣于變更前樣品質(zhì)量; 而對(duì)研究進(jìn)程中的變更，需要關(guān)注的是變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性; 通過(guò)評(píng)估可銜接性，重點(diǎn)考慮是否會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥的安全性產(chǎn)生影響; 某些情況下，尚需考慮是否會(huì)對(duì)初步的有效性產(chǎn)生影響。例如，如果變更后原料藥的粒度或晶型發(fā)生了改變，需要評(píng)估這種改變是否會(huì)影響原料藥的溶解性，是否會(huì)影響制劑的溶出行為，是否會(huì)影響體內(nèi)暴露量; 如果影響體內(nèi)暴露量，則需進(jìn)一步評(píng)估采用變更前樣品在一定體內(nèi)暴露范圍內(nèi)獲得的安全有效性信息能否支持變更后樣品在一定劑量下開(kāi)展后續(xù)的臨床研究。

 

2、變更的主要類(lèi)型和技術(shù)考慮要點(diǎn)

 

2.1 原料藥工藝變更

 

創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中原料藥工藝變更的主要原因?yàn)? ① 由于收率低、反應(yīng)條件苛刻、成本高、起始物料可獲得性差等原因，原開(kāi)發(fā)的工藝不適合放大生產(chǎn)。② 由于新的工藝技術(shù)的應(yīng)用。③ 可獲得更適宜的起始物料; 如原工藝采用的起始物料無(wú)法商業(yè)化合法獲得。

 

對(duì)于此類(lèi)變更，研究中需重點(diǎn)關(guān)注: ① 變更后的工藝是否會(huì)引入新的有機(jī)溶劑、有毒試劑、催化劑等的使用。② 工藝變更是否會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)譜的變化，如是否會(huì)導(dǎo)致基因毒性雜性的產(chǎn)生。③ 工藝變更是否會(huì)導(dǎo)致晶型改變，如重結(jié)晶工藝發(fā)生改變可能導(dǎo)致晶型改變。④ 由于雜質(zhì)譜的變化是否需相應(yīng)進(jìn)行分析方法的修訂和暫定限度的修訂。⑤ 由于雜質(zhì)譜、晶型等的變化是否會(huì)引起穩(wěn)定性的改變。

 

2.2 鹽基、晶型的變更

 

創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中原料藥鹽基、晶型變更的主要原因?yàn)? ① 原采用的鹽基或晶型批量生產(chǎn)比較困難。② 隨著穩(wěn)定性研究的深入，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期放置條件下原采用的鹽基、晶型不穩(wěn)定。③ 采用原鹽基、晶型制備的制劑質(zhì)量不理想。

 

對(duì)于此類(lèi)變更，研究中需重點(diǎn)關(guān)注: ① 由于鹽基、晶型的改變，是否會(huì)導(dǎo)致原料藥相關(guān)理化性質(zhì)的改變，如溶解性、吸濕性是否會(huì)改變。② 由于相關(guān)理化性質(zhì)的改變，是否會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)暴露量的改變，如由于溶解性的改善，可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)暴露量的增加，進(jìn)而引起安全性的擔(dān)心。③ 鹽基、晶型的改變是否會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性的變化，是否依然能支持臨床研究期間的穩(wěn)定性。

 

2.3 劑型、處方工藝變更

 

劑型、處方工藝變更是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中常見(jiàn)的一類(lèi)變更。因在早期研究過(guò)程中，通常是結(jié)合藥物性質(zhì)，盡可能選擇最簡(jiǎn)單易行且容易調(diào)整劑量的劑型。如口服固體制劑，通常選擇膠囊劑，而且早期階段傾向于直接用原料藥填膠囊。隨著臨床研究的推進(jìn)，由于研究用樣品量的需求不斷增大，并且獲得了進(jìn)一步的藥物理化、生物學(xué)性質(zhì)，則會(huì)調(diào)整至適合臨床應(yīng)用且能放大生產(chǎn)的劑型、處方工藝。歸結(jié)起來(lái)，創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中劑型、處方工藝變更的常見(jiàn)原因?yàn)? ① 滿足臨床研究的需要。② 滿足放大生產(chǎn)的需要。

 

對(duì)于此類(lèi)變更，研究中需重點(diǎn)關(guān)注: ① 處方的變更是否會(huì)引入特殊輔料的使用，該輔料是否會(huì)引發(fā)安全性擔(dān)心。② 工藝的變更是否涉及無(wú)菌工藝改變，臨床樣品的無(wú)菌保證度是否會(huì)下降。③ 處方工藝的變更是否會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)譜的改變。④ 劑型、處方工藝的變更是否會(huì)導(dǎo)致制劑特性的改變，如是否會(huì)引起制劑的溶出行為、制劑的含量均勻度等發(fā)生改變。⑤ 由于處方組成改變，是否需對(duì)原分析方法進(jìn)行再驗(yàn)證或重建。⑥ 制劑特性的改變是否會(huì)引起生物利用度的改變。⑦ 劑型、處方工藝的變更是否會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性發(fā)生變化，能否支持臨床研究期間的穩(wěn)定性。

 

2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

 

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立是在信息積累的基礎(chǔ)上不斷完善的過(guò)程。早期研究中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立基于有限的研究數(shù)據(jù)，并且因?yàn)樵缙谘芯垦芯恐芷谳^短、受試者數(shù)量較少，故質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂也相對(duì)寬泛。隨著臨床研究的推進(jìn)，積累了更多批次的研究數(shù)據(jù)，同時(shí)對(duì)于樣品性質(zhì)、生產(chǎn)過(guò)程也更加了解，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂就更科學(xué)有據(jù)。歸結(jié)起來(lái)，創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的常見(jiàn)原因?yàn)? ① 研究信息的不斷積累為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)制訂提供了更充分的依據(jù)。② 由于關(guān)聯(lián)變更導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。

 

對(duì)于此類(lèi)變更，研究中需重點(diǎn)關(guān)注: ① 如分析方法發(fā)生變更，應(yīng)評(píng)估方法變更前后的檢出能力是否一致或更好。② 如質(zhì)控限度發(fā)生改變，如原料藥的粒度限度變更，需分析粒度改變是否會(huì)導(dǎo)致制劑體內(nèi)暴露量的改變、制劑含量均勻度的改變以及穩(wěn)定性的改變。

 

2.5 產(chǎn)地的變更

 

創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中產(chǎn)地變更的主要原因?yàn)? ① 早期系由合同工廠委托加工。如國(guó)內(nèi)部分創(chuàng)新性藥物是由科研單位開(kāi)發(fā)，在并未選擇好合作開(kāi)發(fā)伙伴時(shí)，通常都是委托合同工廠加工制備早期臨床樣品。② 由于原生產(chǎn)廠生產(chǎn)能力有限，不能滿足生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大的需要。

 

對(duì)于此類(lèi)變更，研究中需重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容:① 變更后產(chǎn)地的GMP 狀態(tài)。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，臨床樣品的制備須在符合GMP 要求的車(chē)間進(jìn)行。② 變更產(chǎn)地過(guò)程中技術(shù)轉(zhuǎn)移的有效性。具體表現(xiàn)在: 變更產(chǎn)地后處方、工藝的一致性，生產(chǎn)設(shè)備原理的一致性，分析方法的一致性，變更產(chǎn)地前后制備樣品相關(guān)質(zhì)量特性的比較( 包括體外、體內(nèi)比較) ，變更產(chǎn)地后樣品的穩(wěn)定性。

 

2.6 其他

 

在創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中可能發(fā)生的其他藥學(xué)變更包括: 規(guī)格變更，貯存條件和包裝系統(tǒng)的變更。通常規(guī)格變更是伴隨臨床研究的推進(jìn)，隨著臨床推薦劑量的確定進(jìn)行變更，以更方便臨床用藥。該類(lèi)變更通常伴隨著劑型/處方工藝的改變，故研究思路同“3.3”項(xiàng)下所述。

 

貯存條件和包裝容器/系統(tǒng)的變更通常是根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的積累進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在藥物的早期開(kāi)發(fā)階段，由于僅可獲得有限的藥物穩(wěn)定性信息，通常會(huì)選擇較為保守的貯存條件，比如對(duì)于相對(duì)不穩(wěn)定的原料藥采用－ 20 ℃保存條件。隨著研究推進(jìn)，在比較了－ 20 ℃、2 ～ 8 ℃、25 ℃下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性情況后，選擇適宜的貯存條件。

 

3、案例分析

 

下面分別以原料藥工藝變更和制劑劑型、處方工藝變更的具體實(shí)例對(duì)以上研究思路做進(jìn)一步闡述。

 

3.1 原料藥工藝變更

 

3.1.1 背景信息

 

某原料藥，含有一個(gè)手性中心，水溶性差，存在兩種晶型( 晶型A 和晶型B) ，臨床制備為膠囊劑，規(guī)格0． 5 mg。

 

3.1.2 變更歷史

 

本品在進(jìn)行Ⅰ期臨床時(shí)，采用拆分工藝( 下文表述為工藝A) ，生產(chǎn)批量可達(dá)到1.8 ～ 2.2 kg。進(jìn)入Ⅱ期臨床，由于臨床樣品需求量大，需擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，原拆分工藝無(wú)法進(jìn)一步擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，故研究開(kāi)發(fā)了不對(duì)稱(chēng)合成工藝( 下文表述為工藝B) ，生產(chǎn)批量可達(dá)到5.4 kg。

 

3.1.3 研究工作

 

3.1.3.1 雜質(zhì)譜的分析及雜質(zhì)控制從安全性角度考慮，研究中首先需要驗(yàn)證的是由于工藝路線的改變是否會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)譜的變化，具體雜質(zhì)譜對(duì)比分析見(jiàn)表1。

從表1 可以看出，相比于工藝A，工藝B 獲得樣品中增加了3 個(gè)新的工藝雜質(zhì)，引入了3 種新的有機(jī)溶劑，同時(shí)使用了金屬催化劑鈀。

 

針對(duì)雜質(zhì)譜的變化，研究者重新建立了有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑測(cè)定方法，進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證，并參照ICH 指導(dǎo)原則設(shè)定新增雜質(zhì)的限度; 因工藝B 中采用鈀做催化劑，考慮到鈀為毒性較強(qiáng)的Ⅰ類(lèi)重金屬，采用ICP-MS 法對(duì)其進(jìn)行殘留測(cè)定，并參照EMA 相關(guān)指導(dǎo)原則設(shè)定殘留限度。

 

3.1.3.2 關(guān)鍵理化性質(zhì)的比較因該原料藥存在多種晶型，故研究中重點(diǎn)考察了工藝B 獲得樣品晶型是否同工藝A 獲得樣品晶型一致。通過(guò)DSC、粉末-X 衍射等分析確認(rèn)晶型一致。

 

3.1.3.3 變更后穩(wěn)定性考察由于工藝路線改變導(dǎo)致了雜質(zhì)譜的變化，并且Ⅱ期臨床研究的樣本量大于Ⅰ期臨床、臨床研究周期長(zhǎng)于Ⅰ期臨床，為支持Ⅱ期臨床研究期間的穩(wěn)定性，采用兩批工藝B 生產(chǎn)原料藥( 批量為5.4 kg) 以及兩批工藝B 生產(chǎn)原料藥制備的制劑進(jìn)行了6 個(gè)月的加速和12 個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，結(jié)果提示樣品穩(wěn)定。

 

3.2 劑型、處方工藝變更

 

3.2.1 背景信息

 

某原料藥，屬于BCS 分類(lèi)Ⅲ的化合物，溶解性隨著pH 的增加下降，主要降解途徑為水解，臨床設(shè)定劑型為口服固體制劑。

 

3.2.2 變更歷史

 

本品在Ⅰ期臨床研究中制備為膠囊劑，采用原料藥粉末直接裝膠囊，規(guī)格為15，200 mg。Ⅱ期臨床研究中，為了改善粉體的流動(dòng)性并提高臨床使用規(guī)格，采用干法制粒( 20% 載藥量) 后裝膠囊，規(guī)格為100，200 mg。Ⅱ期臨床研究確定給藥劑量為800mg bid，Ⅲ期臨床研究中，為了提高規(guī)格、改善可壓性和外觀，采用濕法制粒( 40% 載藥量) 后裝膠囊，規(guī)格為200， 400 mg。Ⅱ、Ⅲ期臨床研究階段處方對(duì)比見(jiàn)表2。

3.2.3 研究驗(yàn)證工作

 

3.2.3.1 溶出度對(duì)比考察相比于Ⅱ期臨床研究樣品，Ⅲ期臨床研究樣品的處方工藝發(fā)生了較大變化，故首先需要考察如上處方工藝的變化是否會(huì)導(dǎo)致樣品溶出特性的改變。對(duì)于變更前后的樣品在pH 1.2，pH 4.5，pH 6.8( 其中加入1% 吐溫80) 3種介質(zhì)中進(jìn)行了溶出行為的比較，結(jié)果顯示溶出行為基本一致。

 

3.2.3.2 BE 研究考慮到處方工藝變更較大，且將進(jìn)入關(guān)鍵性的Ⅲ期臨床，在體外溶出對(duì)比一致的前提下，進(jìn)行了變更前后樣品的BE 研究，以保證體內(nèi)暴露量的可銜接性。

 

3.2.3.3 分析方法的驗(yàn)證因采用輔料種類(lèi)不同，故需驗(yàn)證原建立方法的適用性，主要考察了有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定以及溶出度方法，重點(diǎn)驗(yàn)證新增加輔料是否會(huì)干擾可能的降解產(chǎn)物以及主成分的測(cè)定。

 

3.2.3.4 雜質(zhì)分析由于處方組成和生產(chǎn)工藝不同，可能導(dǎo)致雜質(zhì)種類(lèi)和雜質(zhì)量的不同。對(duì)于變更前后樣品進(jìn)行了雜質(zhì)對(duì)比分析，重點(diǎn)考察了水解產(chǎn)物的變化，結(jié)果顯示濕法制粒工藝并未導(dǎo)致水解產(chǎn)物的增加。

 

3.2.3.5 穩(wěn)定性考察由于制劑的處方工藝均進(jìn)行了調(diào)整，故采用修訂后處方工藝生產(chǎn)的三批樣品重新進(jìn)行了6 個(gè)月的加速和6 個(gè)月的穩(wěn)定性考察，并承諾繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性研究。

 

5、結(jié)語(yǔ)

 

由于創(chuàng)新性藥物藥學(xué)研究具有不確定性和漸進(jìn)性的特點(diǎn)，決定了其研究過(guò)程中必然存在變更，但是變更要有因有據(jù)，應(yīng)明晰變更的目的、需變更的內(nèi)容并開(kāi)展相關(guān)研究驗(yàn)證變更是否達(dá)到預(yù)期的目的。對(duì)于創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中藥學(xué)變更的管理，研究者需關(guān)注以下內(nèi)容: ① 依據(jù)變更的種類(lèi)、變更的程度以及變更發(fā)生的階段開(kāi)展相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作，自我評(píng)估變更的影響，分析變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性。② 制訂變更控制程序，以保證研究的規(guī)范性和科學(xué)性。③ 系統(tǒng)記錄變更歷史，以保證研發(fā)信息的全面性。